anticonvulsivantes

Anticonvulsivantes

Distúrbios Convulsivos

• Uma convulsão é a resposta a uma descarga elétrica anormal no cérebro.

• Qualquer coisa que irrite o cérebro pode produzir uma crise convulsiva.uma crise convulsiva.

• 2/3 dos indivíduos que apresentam uma crise convulsiva jamais a apresentam novamente.

• 1/3 dos indivíduos continuarão a apresentar crises convulsivas recorrentes (Condição Denominada Epilepsia).

• A atividade elétrica anormal durante uma crise convulsiva pode ser detectada pelo registro eletroencefalográfico (EEG).

Causas das ConvulsõesFEBRE ALTA • Insolação • Infecção

EXPOSIÇÃO A DROGAS OU SUBSTÂNCIAS TÓXICAS • Álcool (grandes quantidades) • Anfetaminas • Cânfora • Cloroquina • Overdose de cocaína • Chumbo • Pentilenotetrazol• Estricnina

ABSTINÊNCIA APÓS UTILIZAÇÃO EXCESSIVA• Álcool • Medicamentos para dormir • Tranqüilizantes

INFECÇÕES DO CÉREBRO • AIDS • Malária • Meningite • Raiva • Sífilis • Tétano • Toxoplasmose

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DE RECEITA OBRIGATÓRIA• Ceftazidima • Clorpromazina OXIGENAÇÃO INSUFICIENTE DO • Toxoplasmose

• Encefalite viral • Clorpromazina • Imipenemo • Indometacina • Meperidina • Fenitoína • Teofilina

OXIGENAÇÃO INSUFICIENTE DO CÉREBRO • Intoxicação por monóxido de carbono • Fluxo sangüíneo inadequado para o cérebro • Afogamento parcial • Sufocação parcial • Acidente vascular cerebral Destruição do tecido cerebral • Tumor cerebral • Traumatismo crânio-encefálico • Hemorragia intracraniana • Acidente vascular cerebral

DISTÚRBIOS METABÓLICOS • Hipoparatireoidismo • Níveis altos de açúcar ou de sódio no sangue • Níveis baixos de açúcar, cálcio, magnésio ou sódio no sangue • Insuficiência renal ou hepática • Fenilcetonúria

OUTRAS DOENÇAS• Eclâmpsia• Encefalopatia hipertensiva • Lúpus eritematoso

Epilepsia

• “Condição neurológica caracterizada por crises epilépticas repetidas”

• Afeta cerca de 0,5% a 1% da população.• Afeta cerca de 0,5% a 1% da população.

• Cerca de 56% dos epilépticos apresentam crises tônico-clônicas durante a vida.

Tipos de Convulsões

TIPOS DE CONVULSÃO

DROGAS ANTICONVULSIVANTESCONVENCIONAIS

DROGAS ANTICONVULSIVANTESRECENTEMENTE DESENVOLVIDAS

CONVULSÕES PARCIAIS

Parcial SimplesCarbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, valproato

Gabapentina, lamotrigina

Parcial ComplexaCarbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, valproato

Gabapentina, lamotrigina

Parcial com Carbamazepina, fenitoína, Gabapentina,

Parcial com Generalização Secundária

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, valproato

Gabapentina, lamotrigina

CONVULSÕES GENERALIZADAS

Crise de AusênciaClonazepam, etossuximida, valproato

Lamotrigina

Convulsão Tônico-clônica

Valproato

ConvulsãoMioclônica

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, valproato

Fisiopatologia da Epilepsia

• Redução na atividade de neurônios inibitórios que modulam a condutância de Cl-� Atividade GABAérgica inibidaCl � Atividade GABAérgica inibida

• Falhas nas correntes de Na+, dependentes de Ca++ - prolongando a despolarização

• Canais de sódio estão ativados

• Canais de cálcio ativados

• �[Glutamato] nas áreas que circundam um foco epiléptico

Drogas Antiepilépticas

• Bloqueio dos canais de sódio voltagem dependentes;

• Aumento da neurotransmissão gabaérgica;• Aumento da neurotransmissão gabaérgica;

• Inibição da neurotransmissão glutamatérgica.

• Inibição dos canais de cálcio volt. depend. tipo T.

INIBIÇÃO NEURONAL

Bloqueio dos canais de sódio voltagem dependentes

Aumento da neurotransmissão GABAérgica

Inibição da neurotransmissão glutamatérgica

Inibição dos canais de cálcio tipo T

Inativação do canal de Na+

� Diminuir os disparos elétricos

Potencia-lização da transmissão transmissão sinápitica mediada por GABA

Redução do fluxo de Ca2+ �

Diminuindo a corrente

Ácido valpróico

Ácido valpróico

Gabapentina+

-

-

Estado Epiléptico

• Caracterizado por convulsões contínuas podendo levar a morte neuronal

• Tratamento inicial• Benzodiazepínico (Diazepam), IV

• Acompanhamento• Fenitoína e/ou Fenobarbital IV

Fenitoína

• Eficaz contra todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas, mas não nas crises de ausência.

• Não é sedativa e não causa depressão generalizada do SNC.

• Altera o padrão das convulsões causadas por eletrochoque.

• Surgiu em 1938• Revolucionou o tratamento da epilepsia.

Fenitoína

Farmacocinética• Tem pouca solubilidade em água.• Elevada ligação protéica• A absorção via oral é lenta e redistribui-se

rapidamente depois de absorvida.Efeitos adversos• Hirsutismo, hiperplasia gengival, anemia

megaloblástica (⇓ ác fólico), leucopenia, síndrome de Stevens-Johnson, teratogenicidade, ataxia e nistagmo etc.

Fenitoína – Efeitos AdversosSíndrome de Stevens-Johnson Hiperplasia gengival

Hirsutismo

Fenitoína – Interações Medicamentosas

• Valproato – reduz o metab. da fenitoína e sua ligação às prot. plasm. (competem)

• Carbamazepina – potencializa seu metab.• Carbamazepina – potencializa seu metab.• Fenitoína - � conc. da Carbamazepina e �

conc. do Fenobarbital.• Fenobarbital - � biotransf. da Fenitoína

por indução do sist. enz. Mas pode � sua inativação por inibição competitiva, além de � a absorção oral da fenitoína.

Carbamazepina

• Utilizada no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônica, mas não nas crises de ausência.

• Tem respostas terapêuticas em pacientes maníaco-depressivos e tem efeitos antidiuréticos.

• É absorvida lentamente por via oral.

(carbamil)

• É absorvida lentamente por via oral.• Usada também p/ o tratamento da neuvralgia do trigêmeo • É quimicamente relacionada c/ os ADTs• Diminui a ativação repetida dos potenciais de ação

evocados por uma despolarização mantida dos neurônios � Canais de Na+

• O seu metabólito (10,11-epoxicarbamazepina) tb contribui p/ a eficácia anticonvulsivante da droga

Carbamazepina

Farmacocinética• Absorção errática e variável• Possui metabólitos ativos• Seus níveis sanguíneos não se relacionam com a • Seus níveis sanguíneos não se relacionam com a

dose.• É potente indutor do metabolismo inclusive do seuEfeitos Adversos• auto-indução de metabolismo;• náuseas e distúrbios visuais;• supressão granulocítica;• anemia aplástica.

Carbamazepina - Interações medicamentosas

• Fenobarbital, fenitoína e valproato - ⇑ seu metabolismo.

• Pode reduzir as conc. de valproato.• Pode haver interação com diversas substâncias por • Pode haver interação com diversas substâncias por

ela ser um potente indutor enzimático. Acelera o metab. da fenitoína, de anticoncepcionais orais, de corticosteróides, etc.

• Podem ocorrer más formações associadas ao uso da carbamazepina durante a gravidez.

• Devem-se monitorar a função renal e hepáticas quando do seu uso.

Ácido ValpróicoValproato

• Suas propriedades anticonvulsivantes foram descobertas por acaso

• Amplo mecanismo de ação: • Inibe a deflagração repetida e mantida induzida • Inibe a deflagração repetida e mantida induzida

pelos neurônios >>> Canais de Na+ >>> Convulsões parciais

• ↑quantidade de GABA por estimular a descarboxilase do ácido glutâmico e por inibir as enzimas de degradação do GABA >>> Convulsões tônico-clônicas

• Produz reduções da corrente de Ca++ de baixo limiar (corrente T) >>> Crises de ausência

Ácido Valpróico - Farmacocinética

• Bem absorvido por via oral

• Elevada ligação protéica

• Elevada penetração cerebral• Elevada penetração cerebral

• Inibe o metabolismo da fenitoína e fenobarbital.

• Desloca essas drogas da albumina

Ácido Valpróico – Efeitos Adversos

• Tremor;• Náuseas e vômitos;• Enzimas hepáticas elevadas;• Enzimas hepáticas elevadas;• Aumento de peso;• Mal form. do tubo neural qdo usado na

gravidez • Alopecia • Distúrbio da coagulação • Efeitos depressores � sedação, ataxia e tremor

Fenobarbital (Barbitúrico)

• Utilizado em convulsões parciais e tônico-clônicas.

• Liga-se diretamente no canal iônico e • Liga-se diretamente no canal iônico e independe da presença do GABA em doses mais altas – apresenta um risco maior.

• Prolonga o tempo de abertura dos canais cloreto.

Fenobarbital

Efeitos adversos• Sedação, irritabilidade e hiperatividade em

crianças e agitação e confusão no idoso, anemia megaloblástica.megaloblástica.

Interações medicamentosas• Fenitoína - � conc. fenobarbital.• Ácido Valpróico - � conc. plasm. fenobarbital.• Fenobarbital - � metabolismo da carbamazepina

Etossuximida

• Útil para crises de ausência• Diminui a atividade de canais lentos de cálcio no

tálamo.• Bem tolerada –distúrbios gastrintestinais e • Bem tolerada –distúrbios gastrintestinais e

sonolência• Reduz as correntes de Ca2+ de baixo limiar (corrente

T) nos neurônios do tálamo • É bem absorvida.

Efeitos adversos• Náusea, anorexia, letargia e tonturas; muito

raramente reações de hipersensibilidade

Benzodiazepínicos

• Clonazepam – útil na terapia das crises de ausência bem como nas convulsões mioclônicas de crianças.

• Diazepam – tratamento do estado epiléptico. Desenvolve rapidamente tolerância ao efeito anticonvulsivante, mas não ao efeito ansiolítico.

• Facilitam a ligação do GABA pelo receptor GABA A – apresenta um menor risco.

• Aumenta a freqüência de abertura do canal cloreto.

Novas Drogas Antiepilépticas

• Vigabatrina

• Lamotrigina

• Felbamato• Felbamato

• Gabapentina

• Tiagabina

• Topiramato

INIBIÇÃO NEURONAL

Bloqueio dos canais de sódio voltagem dependentes–fenitoína, carbamazepina, valproato, lamotrigina.

Aumento da neurotransmissão GABAérgica – barbitúricos, benzodiazepínicos, valproato, vigabatrina, gabapentina, tiagabina.

Inibição da neurotransmissão glutamatérgica–topiramato, fenobarbital, lamotrigina, felbamato.

Inibição dos canais de cálcio tipo T –trimetadiona, dimetadiona, valproato, etossuximida.

Anticonvulsivantes e Gravidez

• A maioria da drogas são teratogênicas.• As crises epiléticas materna podem afetar o

feto (Hipóxia fetal).• Preferir a monoterapia – risco/benefício.• Modificações farmacocinéticas• Aumenta o risco de malformações• Todos são categoria C• Diminuem os efeitos dos anticoncepcionais.• Uso de folato no primeiro trimestre.

Anticonvulsivantes e Gravidez

• Anormalidades cardíacas• Fenda palatina• Defeitos crânio-faciais• Defeitos crânio-faciais• Hipoplasia ungueal• Retardo do desenvolvimento• Espinha bífida (1-2%)• Deficiência de Folato (anemias)• Sangramento fetal (diminuição da % de

vitamina K)

Bibliografia

•http://www.epilepsia.org.br/ �Liga Brasileira de Epilepsia

•http://www.msd-brazil.com/msd43/m_manual/mm_sec6_73.htm �

Manual Merck

•http://www.netdrugs.info/index.shtml•http://www.netdrugs.info/index.shtml

•H.P. Rang & M.M. Dale. Farmacologia. 4ª Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

•KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clinica. 8ª Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

•GOODMAN, Louis Sanford;Gilman, Alfred;Hardman, Joel G;Limbird, Lee E;Gilman, Alfred Goodman. Goodman e Gilman as bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, c1996. xxi, 1436 p., il.

•Pesquisas na internet