Para tumor invasivo de mamaPontuação baixa (<18) Pontuação alta (≥31)Indolente Agressivo

Sensível à hormonioterapia

Menos sensível à hormonioterapia

Pouco ou nenhum benefício da QT

Ampla possibilidade de benefício da QT

Para carcinoma ductal in situ de mamaPontuação baixa (<39) Pontuação alta (>54)Baixo risco de recidiva Alto risco de recidiva

Benefícios da radioterapia provavelmente não superam riscos de efeitos colaterais

Benefícios da radioterapia superam riscos de efeitos colaterais

O papel do Oncotype DX® no câncer de mamaO exame ajuda a definir a escolha terapêutica e a determinar o risco de recorrência da doença.

Novos exames

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Recentemente, a análise da expressão gênica no câncer de mama surgiu como uma ferramenta capaz de refinar o prognóstico e individualizar as recomendações do tratamento adjuvante sistêmico. O Oncotype DX®, exame realizado em parceria com a Genomic Health, por meio da técnica de PCR em tempo real, consiste em um ensaio multigênico que analisa grupos de genes selecionados com base em seu perfil preditivo e prognóstico.

Para a neoplasia mamária, o teste está indicado nos casos de tumor invasivo de mama em estágio inicial, com receptor de estrogênio positivo e receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2) negativo, podendo ser feito em pacientes com ou sem acometimento de linfonodos, com a finalidade de verificar o benefício da quimioterapia adjuvante. Outra aplicação inclui os casos de carcinoma ductal in situ, com o objetivo de avaliar o risco de recorrência e de surgimento de novo câncer invasivo na mesma mama, bem como a vantagem da radioterapia após a cirurgia.

Na prática, o exame estuda a expressão de genes associados à proliferação tumoral, à invasão e às vias de sinalização hormonal. Por meio de um algoritmo matemático, as informações quantitativas sobre o nível de expressão gênica são combinadas com as características clínico-patológicas individuais, o que resulta em um escore que se relaciona diretamente com o risco de recidiva do câncer no período de dez anos, a partir do diagnóstico, e com a magnitude do benefício da instituição do tratamento. A pontuação varia de 0 a 100 e o relatório é diferente para os casos de tumor invasivo ou in situ.

Convém ponderar que uma pontuação mais baixa não significa ausência de recidiva, da mesma forma que um escore mais alto não indica necessariamente recorrência da doença.

biópsia de nódulocâncer hereditárioexpressão gênica

Genes Câncer invasivo (21 genes) CDIS (12 genes)Proliferação Ki-67, STK15, survivina,

ciclina B1, MYBL2Ki-67, STK15, survivina,

ciclina B1, MYBL2

Invasão Estromelisina 3, catepsina L2 -

HER-2 GRB7, HER-2 -

Estrogênio ER2, PR, Bcl-2, SCUBE2 PR

Outros GSTM1, CD68, BAG1 GSTM1

Referência Beta-actina, GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC

Beta-actina, GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC

Painel de genes pesquisados pelo Oncotype DX®

Resultado do relatório do escore de recidiva

edição 17 – ano 7 – junho de 2016

saiba+

Como funciona a avaliação do risco de câncer pelo sequenciamento dos genes BRCA1 e 2

Genes HER-2/neu e TP53 contribuem para o manejo das neoplasias mamárias

Genética

A história familiar de câncer de mama e ovário representa, sem dúvida, um fator epidemiológico de risco bem estabelecido. Cerca de 20% a 30% do número total de casos são hereditários ou familiares. Do total das mutações conhecidas que aumentam o risco da síndrome de suscetibilidade hereditária aos cânceres de mama e de ovário (HBOC), as mais importantes se encontram nos genes BRCA1, localizado no cromossomo 17, e BRCA2, localizado no cromossomo 13.

Portadoras de mutação no gene BRCA1 têm 57% e 40% de chance de desenvolver neoplasia mamária e ovariana, respectivamente, até os 70 anos de idade, enquanto os riscos, para as mulheres com mutação no gene BRCA2, chegam a 49%, para a doença nas mamas, e a 18%, para a doença nos ovários, levando em conta a mesma faixa etária. Esses números são expressivos se comparados com os da população geral, na qual se considera um risco de 12%, para o tumor de mama, e de 1,5%, para o de ovário, ao longo da vida.

A pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 vem sendo estimulada para grupos de risco para neoplasias, sobretudo nos casos de HBOC, tendo em vista que auxilia o seguimento e a tomada de condutas profiláticas e terapêuticas. Nesse contexto, atualmente há diferentes opções para uma avaliação personalizada desses dois genes, de acordo com a história clínica e familiar de cada paciente, todas realizadas por sequenciamento de nova geração, seguido pela técnica de Sanger e/ou por análise de rearranjos pelo método Multiplex Ligation Probe Amplification.

Pesquisa de mutação familiar específica no gene BRCA1 ou no gene BRCA2De herança autossômica dominante, uma mutação tanto no BRCA1 quanto no BRCA2 tem 50% de chance de ser transmitida aos filhos de um indivíduo acometido. Para as situações em que existe um caso-índice na família com uma alteração genética já conhecida, é possível pesquisar uma única mutação específica em qualquer um dos dois genes, o que traz a vantagem de permitir um estudo genético individualizado, por um custo bem mais baixo.

Teste genético serve especificamente para casos hereditários de tumor de mama e de ovário, que podem ser investigados de diferentes formas. Fora dos casos familiares, a

expressão desses marcadores tem aplicação sobretudo prognóstica.

• Familiar com mutação deletéria conhecida em BRCA1 e 2 (considerar pesquisa apenas da mutação específica)• Presença de câncer de mama:

• Antes dos 45 anos• Em qualquer idade, se houver, pelo menos, um parente de primeiro ou segundo grau com câncer de mama antes dos 50 anos ou de ovário em qualquer faixa etária ou, ainda, dois parentes de primeiro ou segundo grau com neoplasia de mama, de pâncreas ou de próstata agressiva em qualquer idade• Do subgrupo triplo negativo, antes dos 60 anos• Em homens• Em judeus asquenaze ou etnias prevalentes (considerar pesquisa de mutações fundadoras)• Em duas ocasiões, a primeira antes dos 50 anos, na mesma mama ou na contralateral

• Presença de câncer de ovário, incluindo peritônio primário e tuba uterina, em qualquer idade• Presença de neoplasia de próstata agressiva ou de pâncreas em qualquer faixa etária, desde que haja, pelo menos, dois parentes de primeiro ou segundo grau com câncer de mama, de ovário, de pâncreas ou de próstata agressivo em qualquer idade• História de parentes de primeiro ou segundo grau que preencham qualquer um dos critérios mencionados ou de parentes de terceiro grau com câncer de mama e/ou ovário se, pelo menos, estes últimos tiverem dois parentes de primeiro ou segundo grau com câncer de mama (um deles antes dos 50 anos) ou de ovário em qualquer faixa etária

Ligações perigosas

Os critérios para a realização desses testes genéticos levam em conta o fato de que mutações presentes nos genes BRCA também são responsáveis por outros cânceres, sobretudo em mulheres. Portadoras de mutações no BRCA1 têm maior probabilidade de apresentar carcinoma de pâncreas, cólon, fígado e útero, com risco cumulativo de desenvolvimento de câncer em outro órgão, além da mama ou do ovário, cerca de duas vezes maior que o da população geral, aos 70 anos. Já portadores da mutação em BRCA2 são mais suscetíveis a carcinoma de pâncreas, vesícula e ductos biliares, estômago, melanoma maligno e também de próstata, em homens. Nas mulheres com BRCA mutado que já tenham tido neoplasia mamária, verifica-se ainda risco adicional de ocorrência de tumor na mama contralateral ou no ovário.

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FISH mostra cópias extras do gene HER-2/neu em tecido de câncer de mama obtido por biópsia.

Painel de três mutações para pesquisa de HBOC em judeus asquenazeNa população judaica asquenaze, um em cada 40 indivíduos apresenta uma dentre três mutações específicas – 187delAG ou 53insC, no gene BRCA1, ou 6174delT, no gene BRCA2 –, o que configura uma frequência dez vezes maior que a da população geral. Uma vez que tais alterações genéticas respondem por 96% das que estão presentes nas pessoas de origem asquenaze, recomenda-se que a pesquisa de anormalidades em BRCA1 e BRCA2, quando indicada para mulheres com essa ascendência, comece pelo painel que contempla as três mutações em questão.

Sequenciamento completo do gene BRCA1 ou do gene BRCA2 ou de ambosFora das circunstâncias supracitadas ou quando as pesquisas anteriores são negativas e a suspeita de alteração genética se impõe, pode-se contar com as opções de sequenciamento completo do BRCA1 ou do BRCA2 ou, ainda, dos dois genes simultaneamente. Neste último caso, o exame possibilita a detecção de mutações nos 22 éxons e em cerca de 750 pares de bases das regiões intrônicas adjacentes do gene BRCA1 e nos 26 éxons e em cerca de 950 pares de bases das regiões intrônicas adjacentes do gene BRCA2, num total de 17.600 pares de bases avaliados. Essa análise completa e detalhada ainda tem capacidade de identificar rearranjos nesses genes, que podem esclarecer o erro genético responsável pela HBOC.

Vale ponderar que o resultado da pesquisa de mutações específicas não exclui a possibilidade de haver outras alterações nesses genes associadas ao risco de câncer. Mesmo quando efetuado o sequenciamento completo, deve-se considerar a probabilidade de existirem mutações em outros genes que podem estar relacionadas com história familiar de neoplasia.

A relação entre o proto-oncogene HER-2/neu, ou c-erbB2, e o prognóstico do câncer de mama vem sendo extensivamente examinada, com considerável atenção à recidiva tumoral e à sobrevida. Vários autores apontam que a expressão elevada desse marcador, que é encontrado em 20% a 40% dos carcinomas primários de mama, indica má evolução da doença. Pacientes cujos tumores exibem expressão aumentada de HER-2/neu apresentam menor sobrevida livre de doença e menor sobrevida geral. Contudo, o estudo do gene também possui importância no tratamento dessa neoplasia, visto que pacientes com tumores que exibem expressão aumentada do HER-2/neu podem ser beneficiadas com altas doses de quimioterapia.

Já o gene supressor de tumor TP53, ou p53, que está presente em 15% a 40% dos cânceres esporádicos de mama, codifica uma fosfoproteína que desempenha papel relevante no controle do ciclo celular e previne o aparecimento da neoplasia. A proteína p53 bloqueia a divisão de células que sofreram injúrias no seu DNA, dando-lhes tempo para sua reparação. Se esta falha, a expressão mantida do p53 dispara a cascata da apoptose. Assim, a perda da função desse gene pode estar relacionada tanto à iniciação quanto à progressão tumoral. Na prática, a expressão aumentada do p53 está associada, segundo alguns autores, a tumores mais agressivos e a um pior prognóstico.

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Critérios para a realização do teste genético na HBOC

Roteiro diagnóstico

Biópsia de nódulo de mama: quando fazer?Para não pecar nem por falta nem por excesso, a conduta precisa ser ajustada a cada paciente.

Na maioria das vezes, os nódulos mamários palpados ao exame clínico ou encontrados durante o rastreamento mamográfico são alterações benignas, sem risco de malignidade. Entretanto, apresentam uma variedade bastante heterogênea de diagnósticos, razão pela qual sua investigação deve seguir uma sistematização para evitar excesso de procedimentos invasivos ou falha na identificação de lesão maligna. O fato é que, diante de um achado de nódulo ou cisto por método de imagem, a conduta deve ser individualizada.

Como proceder diante de:

Nódulo sem alterações ou sugestivo de tecido fibroglandular • Com ultrassonografia (US) normal, a mamografia para mulheres que se aproximam dos 40 anos pode ser considerada. • Com exames de imagem normais e um nódulo pouco suspeito, convém controlar por 3-6 meses ou por 1-2 ciclos menstruais. Se houver melhora ou estabilidade, indica-se seguir com rastreamento adequado para idade e risco familiar; em caso de aumento à palpação, recomenda-se realizar biópsia cirúrgica ou percutânea guiada.

Nódulo sólido • Na presença de um nódulo sólido suspeito, a correlação histológica é imperativa, seja por via percutânea, seja por via cirúrgica.

Cisto simples • Não é necessário ampliar a investigação, em qualquer idade.

Cisto complicado (conteúdo espesso, nível ou septos finos) • Uma vez que tem baixa associação com malignidade, pode ser acompanhado ou, conforme o caso, encaminhado para punção aspirativa por agulha fina e estudo citológico.

Cisto complexo (paredes ou septos grosseiros, vegetações sólidas ou áreas vascularizadas) • A biópsia deve ser feita com agulha grossa ou a vácuo.

Paciente <30 anos

Nódulo clinicamentesuspeito

Investigação com método de

imagem+biópsia

Avaliar concordância dos achados clínicos

de imagem e anatomopatológicos

Nódulo persiste à palpação

Nódulo poucosuspeito clinicamente

Paciente >30 anos

30-40 anos

Ultrassonografia

>40 anos

Mamografia e ultrassonografia de forma combinada

Repetir o exame físico na 2ª fase do ciclo menstrual e/ou em intervalo <3 meses

Ultrassonografia

Redução do nódulo ouexame físico normal

Retornar ao padrão de rastreamento indicado

para a faixa etária

Nódulo provavelmente relacionado a

alterações hormonais

saiba+ é uma publicação do Diagnoson a+ medicina diagnóstica• Responsável técnico: Dr. George Moura Coutinho (CRM 12785) • Editora científica: Dra. Barbara Gonçalves da Silva • Editora executiva: Solange Arruda • Produção gráfica: Oficina de conteúdo • Impressão: Promopress • Contribuíram com esta edição: Dr. Vladimir Monteiro Fernandes, assessor médico em Imagem do Diagnoson a+, Dra. Márcia M. Aracava, assessora médica em Imagem Mamária, Dra. Mônica Stiepcich, assessora médica em Anatomia Patológica, e Dr. Wagner A. R. Baratela, assessor médico em Genética, todos do Grupo Fleury

BA: assessoriatecnica.ba@amaissaude.com.brAssessoria técnica