Dr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo Raskin

Curitiba 29/07/2005

Curitiba 29/07/2005

O IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS

• Abortos de 1o. trimestre: 50%

• Natimortos: 5%

• Nativivos: 0,7%

• Fetos de mães > 35 anos: 2,0%

• Fetos de mães > 45 anos: 5,0%

Ácido Desoxirribonucleico

Todas as células nucleadas contém DNA em 23 pares de cromossomos.

CromossomosCromossomos

XX MãeMãe

X PaiPai

CélulaCélula

Masculino Normal – 46, XY

• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos. Exemplos: trissomias, monossomias, nulissomias, etc.

• Não-disjunção: mecanismo mais comum para originar uma aneuploidia.– Erro na meiose I => gameta com 24 cromos-

somos contém os membros paterno e materno do mesmo par.

– Erro na meiose II => gameta com 24 cromos-somos contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno.

Trissomia simples do 21

Translocação• É a troca de segmentos entre cromossomos

não homólogos.

• Rearranjos balanceados: não ocorre a perda ou ganho de material genético. A principal consequência é a produção de gametas não-balanceados e por conseguinte, progênie anormal com cariótipos não-balanceados

Translocação 14/21

Mosaicismo

• Presença de duas ou mais linhagens em um mesmo indivíduo, originados do mesmo zigoto. – Exemplo: 46,XX/47,XX,+21

• Origem do mosaicismo:– Não-disjunção pós-zigótica em um concepto

inicialmente normal.– Anáfase lag pós-zigótica em um concepto

inicialmente trissômico.

Os cromossomos na Síndrome de Down

• Trissomia simples do 21 …………...(95%)– 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na

meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na meiose I e 1/4 na meiose II.

• Translocação robertsoniana …………(4%)– 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.

• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)

DOWN: idade materna

DOWN: Rastreamento pré-natal

• Testes de triagem– Translucência nucal

– Triagem sérica

Síndrome de Down

• Trissomia do cromossomo 21.

• É a causa genética mais encontrada de retardamento mental.

• Incidência:

– 1 em 800 crianças nascidas vivas.

– Cerca de 75% dos conceptos são abortados

espontaneamente no primeiro trimestre.

– Hipotonia.

– Retardo mental, que torna-se evidente até o final do primeiro ano apresentando um QI de 25 a 50.

– Defeitos cardíacos estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos afetados.

– Defeitos gastrointestinais, como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica estão presentes em cerca de 5% dos indivíduos afetados.

– Várias malformações menores e características dismórficas que em conjunto constitui-se no fenótipo distinto da Síndrome de Down.

• Sinais da SD– Testa ampla– Fissuras palpebrais

inclinadas– Pregas epicanticas– Ponte nasal

achatada– Nariz pequeno– Lingua protusa– Queixo pequeno– Orelhas pequenas– Hipotelorismo

mamário

DOWN

• Braquicefalia

DOWN• Orelhas de baixa

implantação• Pregas epicânticas• Aumento da prega nucal• Clinodactilia do 5o. dedo• Aumento da distância

entre 1o. e 2o. pododáctilos

SD Mão

• Prega transversal única

• Clinodactilia

DOWN: clínica• Leucemia: 10 a 30 x o risco

da população em geral• Hipotireoidismo congênito:

28 x mais freqüente que a população

• Susceptibilidade a infecções• Alterações oftalmológicas:

blefarite, estrabismo e nistagmo

DOWN: clínica• Distúrbios

otorrinolaringológicos: otite média crônica, surdez de condução

• Malformações do aparelho digestivo: 12% das crianças com SD: atresia duodenal e outras

• Instabilidade atlanto-axial

DOWN: tratamento

• Estimulação precoce• Condutas

antecipatórias clínicas• Suporte psicológico• Psicopedagogia• Fisioterapia• Fonoaudiologia• Terapia ocupacional

Síndrome de EdwardsSSííndrome de ndrome de EdwardsEdwards

SÍNDROME DE EDWARDS

47,XX +18 ou 47, XY +18

-Características:

Deficiência mental e crescimento Hipertonicidade

Implantação baixa das orelhas Mandíbula Recuada

Rim duplo Ocorrência 1/6.000 nascimentos

5% a 10% sobrevive o 1º ano

Síndrome de Edwards• Trissomia do 18.• Incidência:

– 1 em 8000 nativivos.

– Cerca de 95% dos conceptos são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa. Associada a idade materna avançada.

• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se originar:– Trissomia simples do 18.– Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o

cromossomo 18.

• A trissomia do 18 pode estar em forma de mosaico, apresentando uma expressão variável.

• Atraso no crescimento, hipertonia, malformações cardíacas, e vários sinais que em conjunto constitui-se o fenótipo distinto da Síndrome de Edwards.

TRISSOMIA 18

• Microcefhalia• Hipertelorismo• Microftalmia• Micro/retrognathia• Esterno Curto• Mal formações cardíacas,

renais e de SNC• Mão de metaleiro

Trissomia 18

• “MÃO DE METALEIRO”

Trissomia 18

• SINAL DO CALCANEO EM BALANÇO

SÍNDROME DE PATAU

Síndrome de Patau• Trissomia do 13.• Incidência:

– 1 em 25000 nascimentos. – Grave e letal em quase todos os casos até os 6

meses de idade. Associada à idade materna avançada.

• O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar:– Trissomia simples do 13.– 20% dos casos se originam de uma translocação

“de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 13.

Trissomia do 13 (Patau)

– Malformações intensas no SNC, como arrinencefalia e holoprosencefalia.

– Defeitos cardíacos.

– Defeitos urogenitais, como criptorquidia nos meninos e útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas e rins policísticos.

– Microcefalia, lesões de couro cabeludo, anoftalmia/microfthalmia, fenda labial e palatina, micro/retrognathia

40

Trissomia 13

• Microcefalia

• Microftalmia

• Fenda Labial e Palatina

• Holoprosencefalia

• Polidactilia

Trissomia 13

ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS

Anomalias de cromossomos sexuais: Turner

Turner: algumas questões

• Freqüência ao nascimento e freqüência de abortos• Freqüência de cariótipos:

– 50% 45,X– 25% alterações estruturais– 25% mosaicos

• Necessidade de dois X no desenvolvimento embrionário?

SÍNDROME DE KLINEFELTER

47, XXY   - Características:

Homens subférteis Desenvolvimento de seios Timbre Feminino Membros alongados Desenvolvimento mental entre 85-90 em média Problemas comportamentais Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino

48, XXXY - 49, XXXXY - Características:

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.

Hipogenitalismo Maturação óssea tardia Desenvolvimento de seios Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade. Membros alongados 48, XXXY = 1 / 25.000

SÍNDROME XXX e XXXX

47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características: Mulheres com genitália normal e leve retardamento

mental Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal,

baixa estatura (XXXXX) Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino

XXXXX

SÍNDROME XYY

47, XYY - Características:

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infância Homens com estatura muito elevada antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem.   Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.

Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal

Geralmente é mosaicismo (se for completa é letal)

47, XX(ou XY) +8/ Normal

  - Características:

Estrabismo, hipertelorismo Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau

de mosaicismo Crescimento variável

Orelhas com lobos alterados Tronco alongado e magro,

escápula e esterno anormais Pescoço curto ou alado

Mamilos muito afastados Defeitos cardíacos 

Ocorrência de mais de 100 casos relatados

Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

47, XX(ou XY) +9/ Normal  

-Características:

Crescimento pré-natal deficiente Deficiência mental severa

Anomalias nas juntas Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos Maior parte morre na fase pós-natal, os

que sobrevivem apresentam severa deficiência mental e motora

QUANDO SUSPEITAR DE UMA CROMOSSOMOPATIA?

• Características clínicas – Baixo peso e estatura de início pré-natal

– Retardo neuropsicomotor e mental

– Padrão dismórfico característico

– Malformações: cardiopatias

• Principais indicações para o estudo citogenético:– Crianças com as alterações acima descritas

– Natimortos ou morte neonatal

– Casais inférteis ou com abortamentos de repetição

– História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

ESTRUTURAIS

Cariótipo

Anormalidades Cromossômicas Estruturais

– Deleção

– Duplicação

– Cromossomo em anel

– Isocromossomo

– Cromossomo dicêntrico

– Cromossomo marcador

Terminal deletion Interstitial deletion Ring chromosome

Insertion

Robertsonian translocation

Reciprocal translocation

Duplication

Paracentric inversion

Isochromosome

pericentric inversion

Síndrome de Cri du chat

• Deleção do 5p.

• A maioria dos casos é esporádico, mas 10 a

15% são filhos de portadores de

translocações.

• Região crítica em 5p15.

SÍNDROME DO "MIADO DE GATO"

46, XX ou XY, 5p- (deleção no braço curto do cromossomo 5)

Peso Baixo ao nascer, crescimento lento Deficiência mental

Hipotonia Microcefalia

Face Arredondada Hipertelorismo

Choro como o miado do gato. 85% resultam de uma nova

deleção. freqüência 1:50.000

nascimentos

• Sinais e sintomas:

– Choro que se assemelha

ao miado de gato,

hipertelorismo, epicanto,

microcefalia, retardo

mental grave e hipotonia.

 Deleção no cromossomo 4p (S. Wolf-Hirschhorn)

                                                              

•46, XX ou XY, 4p- (deleção no braço curto do cromos. 4) (FISH 4p16.3) •Características: Microcefalia; Hipotonia; Hipertelorismo •Defeitos congênitos no coração •Retardamento Físico e Mental severo

Deleções

• Síndrome de Wolff-Hirschorn (4p-)

Williams del(7q11)

 Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22

                                       

Duplicação - 22pter a q11 • Crescimento normal

• Deficiência Mental Leve (ou Normal com retardo

emocional) • Coloboma inferior da Íris

•Defeitos Cardíacos (mais de 1/3)

• Retorno venoso pulmonar anômalo 

• Atresia Anal • Hipertelorismo leve

   

Figura  digitalizada a partir da figura 1 e 2  da página 69 do Livro "Smith - Padrões

Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela

Editora Manole 1998

INVERSÕES:Inversão pericêntrica do Y, do 21

Inversão no 21 ou 22 - síndrome de down e coloboma da íris e atresia anal Vários casos relatados de anomalias envolvendo inversões nos cromossomos do grupo B

  Hibridização in situ - FISHEste método refere-se aos procedimentos que demonstram a

localização de determinadas seqüências de DNA diretamente sobre as preparações cromossômicas (in situ), permitindo a exata

localização regional de uma seqüência de DNA

FISH

Prenatal FISH: Trisomy 21

Each probe is specific to one region of a chromosome (pair), and is labeled with fluorescent molecules throughout it's

length.

Each microscope slide contains many metaphases. Each metaphase consists of the complete set of chromosomes, one small segment of which each probe will seek out and bind

itself to

. . .. ... .

Embryo

2 chromosome 13s2 chromosome 16s2 chromosome18s2 chromosome 21s

Interphase cell

Example of chromosome enumeration:

Here, an interphase cell shows three pink signals and two green signals. This is the case in the

detection of trisomy 21, where the chromosome 21 probe would be labeled pink and a control probe

(13) is labeled green.

Example of detection of deletion using control probe:

In this case, the probe for the region of interest is labeled green, and another probe (control) which binds to the same chromosome is labeled pink. The left-hand

chromosome is intact, but the other is deleted in the region where the probe was supposed to bind. If the

control probe was not used, the deleted chromosome would not have been easily singled out from all of the

others in the metaphase because it would not have contained a fluorescent signal.

Centromere for X chromosome 48,XXXX

FISH with Y probe showing

YY male - metaphase and interphase

FISH on interphase nuclei with

X and Y probes - show mosaicism

cells with XY and XXY

green = X / red = Y

Algumas alterações detectadas pelo método FISH

Síndrome de Williams del(7)(q11.23)

Síndrome de Prader-Willi del(15)(q12)

Síndrome de Angelman del(15)(q12)

Síndrome Miller-Dieker (Isolated lissencephaly)

del(17)(p13.3)

Doença de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A)

dup(17)(p12)

Neuropatia Hereditária del(17)(p12)

Síndrome de Smith-Magenis  del(17)(p11.2)

Síndrome de DiGeorge/Síndrome Velocardiofacial

del(22)(q11.2)

Adrenal hipoplasia congênita (Glycerol kinase deficiency)

del(X)(p21)

Síndrome de Kallman (Steroid sulfatase deficiency) 

del(X)(p22.3)

Síndromes de Prader-Willi/Angelmann

                                                                           

                                                                 Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura A, B e C da página 341 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em

1995.

Prader-Willi

•Retardamento mental leve a moderado

•Hipotonia

•Obesidade

•Pés e mãos pequenas

•del 15q11q13 (pai)

•1/15.000

Angelman

•Retardamento mental severo

•Riso inapropriado

•del 15q11q13 (mãe)

 

Deleção no cromossomo 11

Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção 11p13)

Deleção - 11q23 a qter

Deficiência de crescimento pré-natal Deficiência de crescimento pré-natal

Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Moderada a Severa

Microcefalia  Microcefalia 

Lábios proeminentes Defeitos Cardíacos

Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira Hipertelorismo, Estrabismo

50% desenvolve Tumor de Wilms 25% morre devido a problemas cardíacos

  30 casos relatados

                                               

                                      

Deleção e duplicação do cromossomo 3

Deleção 3p25 pterDuplicação 3q21 qter

15 casos relatados ± 40 casos relatados

Retardamento mental grave a profundo

crescimento pós-natal deficiente 

Hipotonia Retardamento Mental Severo

MicrocefaliaAnormalidades Cerebrais/Convulsões

                                      

                       Figura  digitalizada a partir da figura 1 da página 35 do Livro "Smith - Padrões

Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998

                                      

         Figura  digitalizada a partir da figura 1 da página 37 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998

Duplicação no cromossomo 4

                                     

Duplicação -  4p15.2  a 16.1 •+ 85 casos relatados

•Crescimento pré-natal anormal •Tendência a obesidade

•Altura entre 145 e 150cm •Retardamento mental severo

•Convulsões / Alterações eletroencefalográficas

•Microcefalia •Microoftallmia

•Choro com boca assimétrica  

Figura (ao lado)  digitalizada a partir da figura 1 da página 41 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L.

Jones publicado pela Editora Manole 1998

 Deleção no cromossomo 4q-

                                                                        

Figura  digitalizada a partir da figura 1 da página 43 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998

•Deleção 4q31 a qter •Crescimento Pós-Natal deficiente •Retardamento Mental de moderado a severo; •Hipotonia; Fenda Palatina •Defeitos congênitos no coração •50% morre nos primeiros 15 meses devido a complicações respiratórias

 Duplicação no cromossomo 5q

                                                       

•46, XX ou XY, 5q (duplicação de cerca de 10% do braço longo do cromossomo 5). •Características: Retardamento Físico e Mental, Boca pequena, Testa protusa.

Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura C da página 347 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em 1995.

Deleção no cromossomo 9p

                                             

Deleção -  9p22 • + 40 casos relatados • Crescimento normal

• Retardamento Mental moderado a leve

• Boa adaptação social • Defeitos Cardíacos

   

Figura (ao lado)  digitalizada a partir da figura 2 e 3 da página 49 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis

de Malformações Congênitas“ 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole

1998

 Duplicação no cromossomo 9p

                                                 

Duplicação 9pter a 11-13 •Aproximadamente 100 casos descritos •Deficiência de crescimento inicialmente pós natal e puberdade retardada de modo que podem crescer até a metade da terceira década de vida •Deficiência Mental severa •Microcefalia •Hipertelorismo •Cantos da boca direcionados para baixo •Falanges terminais pequenas •5 a 10% morre na primeira infância Figura  digitalizada a partir da figura 2 da página 52 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998

Duplicação no cromossomo 10q

                                     

Duplicação -  10q24  a qter •Deficiência de crescimento pré-natal

•Peso médio ao nascimento 2,7 kg •Deficiência Mental Severa

•Microcefalia  •Face achatada com região

frontal alta •Fissuras palpebrais pequenas

•Sindactilia •Malformações Cardíacas

e Renais em 50% •50% morre no 1º ano de vida

  Figura (ao lado)  digitalizada a partir da figura 1

da página 55 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora

Manole 1998

Deleção no cromossomo 11

Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção 11p13)

Deleção - 11q23 a qter

Deficiência de crescimento pré-natal Deficiência de crescimento pré-natal

Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Moderada a Severa

Microcefalia  Microcefalia 

Lábios proeminentes Defeitos Cardíacos

Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira Hipertelorismo, Estrabismo

50% desenvolve Tumor de Wilms 25% morre devido a problemas cardíacos

  30 casos relatados

Outras aberrações estruturais

Deleção 13q Duplicação - 15q distal

Deficiência de crescimento pré-natalDeficiência de crescimento pré-natal ou pós-natal

Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Severa a Profunda (92%)

Microcefalia  Fissuras Palpebrais Pequenas (71 %)

Defeitos Cardíacos Defeitos Cardíacos (69%)

Hipertelorismo, Microftalmia Região Frontal em declive

Polegares curtos ou ausentesMorte primariamente associada aos problemas cardíacos ou complicações respiratórias

Mais de 100 casos relatados 30 casos relatados

Deleção 18p  Deleção 18q

Deficiência de crescimento leve a moderado

Baixa Estatura

Deficiência Mental leve a severa (25-75)

Deficiência Mental com hipotonia e má coordenação/ Convulsões

Microcefalia (29%) Microcefalia 

Epicanto Defeitos Cardíacos

Boca larga, com cantos voltados para baixo

Anomalias nas características sexuais

Mais de 100 casos relatados com ampla varidade de fenótipos.

Problemas auditivos e visuais

  Mais de 29 casos relatados

Síndrome de Down - translocação D/G - 46,XY,-14,+t(14q21q)Cariótipo de um menino portador de S. de Down com uma translocação envolvendo os cromossomos 14 e 21. Este indivíduo tem três cromossomos 21, um deles ligado permanentemente ao cromossomo 14

 Indivíduo Normal com translocação equilibrada- 45,XY,-14, -21,+t(14q21q)

Síndrome de Down - translocação G/G                            

 Síndrome do X Frágil

Mais freqüente forma de retardamento mental hereditário em homens, com uma freqüência em torno de 1/1000-1500

 A mutação responsável geralmente consiste no aumento do número de repetições de nucleotídeo instáveis (CGG).

O indivíduo normal tem de 6 a 54 repetições

Tanto os homens quanto mulheres portadoras da pré-mutação possuem 54 a 200 repetições

Microdeletion Syndromes Syndrome Chromosome

Williams 7Langer-Giedion 8WAGR 11Angelman 15Prader-Willi 15Rubenstien Taybi 15Miller-Dieker 17Smith-Magennis 17DiGeorge 22Shprintzen 22

Comparação entre testes genéticos

 Amostra do Vilocorial

Amniocentese

Tempo de coleta:

10-11 semanas 16-18 semanas

Risco:4/400-8/400 (1-

2%)< 1/400 (0,25%)

Resultado: 2 semanas 2 semanas

Teste:Cromossomos

Problemas Bioquímicos

CromossomosProblemas

BioquímicosDefeitos no tubo

Neural

2º Teste: 5% <1%