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Agência Nacional de Vigilância Sanitária AnvisaGerência Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos (GGMED)

WORKSHOP DE VALIDAÇÃOPRINCIPAIS DÚVIDAS RELACIONADAS À CP 129/2016

Grupo de Trabalho – Revisão da RE 899/2003Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA

Brasília – Abril de 2016

Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa

OBJETIVO

• Esclarecer as principais dúvidas do setor produtivo em relaçãoà CP 129/2016 previamente ao término do prazo paracontribuição da CP;

• Não se trata de uma audiência pública, assim:As sugestões, mesmo que consideradas pela Anvisa, deverão ser enviadas via formulário específico de contribuição da CP

129/2016.


ESTATÍSTICA


Art. 26. Para o estabelecimento da linearidade deve‐se utilizarno mínimo 5 (cinco) concentrações diferentes para as soluçõesem, no mínimo triplicata, conforme o caso em estudo.

Pergunta: Excluir a necessidade de três replicatas emconformidade com o descrito no guia ICHQ2.

Resposta: Informamos que , estatisticamente, há necessidadede maior número de replicatas (não sendo viável apenas aduplicata) para utilização do método do mínimos quadrados.


Pergunta: Sobre a avaliação da linearidade, qual o motivo da definição de umteste específico para a avaliação da igualdade de variâncias (Teste deCochran)? Existem várias ferramentas estatísticas que poderiam ser utilizadaspara avaliação da igualdade de variâncias e o ponto não deve ser restrito. Ocapítulo 40(5) InProcess Revision: <1210> STATISTICAL TOOLS FORPROCEDURE VALIDATION, Pharmacopeial Forum da USP, traz comopossibilidade outros testes (Ex. Kruskal‐Wallis, Levene’s ou Bartlett’s). Outroteste possível é o Brown‐Forsythe, entre outros.

Resposta: Foi escolhido o Teste de Cochran pelo fato de ser o teste maisapropriado e mais utilizado para testar a igualdade de variâncias doconjunto de dados no contexto da linearidade. Todavia, poderá ser utilizadaoutra abordagem, conforme art. 13. No entanto, outras abordagens tendema ser mais complexas.


Sugestão: Em conformidade com o guia ICHQ2 manter somentea avaliação do intercepto, desvio padrão residual, coeficiente deco‐relação (avaliação gráfica da linearidade).

Resposta: Em relação ao guia do ICH, entendemos que aminuta não está divergente, porém mais detalhada quanto àabordagem estatística. Além disso, está em consonância com oGuia de 2015 do FDA. Inclusive, foi utilizada referênciabibliográfica indicada no referido guia para proposta de minuta.Além disso, essa sugestão não é suficiente para avaliar ospressupostos de linearidade da curva. Apenas avalia aassociação entre as variáveis.


Pergunta: Qual a melhor opção de teste estatístico para análisede resíduos?

Resposta: Não foi contemplado teste estatístico para a análisede resíduos na norma, todavia, essa possibilidade está emdiscussão..


Pergunta: Art. 29 ‐ Caso seja feita a opção pela utilização deapenas uma concentração de calibração na rotina de análise,durante a validação, os resultados obtidos dessa maneira devemser comparados àqueles obtidos a partir da curva de calibraçãopara as mesmas soluções, utilizando teste hipótese.Proposta de inclusão de texto.

Resposta: A comparação deverá ser realizada conformepreconizado no parágrafo 2o, ou seja, com o mesmo critério deaceitação do parâmetro exatidão.


Pergunta: Art. 29 A comparação proposta neste artigo, é válidatanto para a curva ordinária (ou métodos mínimos quadradosordinários), quanto para a ponderada?

Resposta: O objetivo do teste é exatamente para decidir qualmétodo de mínimos quadrados deverá ser utilizado.


Pergunta: Art. 29 ‐ Outras abordagens matemáticas podem serutilizadas? A avaliação poderá ser justificada? Por exemplo, casoo intercepto em y não seja significativamente diferente de zero,não há porque realizar o teste já que o equipamento na rotina“força o zero”.

Resposta: Favor detalhar quais outras abordagens matemáticaspoderiam ser utilizadas. A sugestão de abordagem acimadeverá ser melhor detalhada e referenciada.


Art. 30. O efeito matriz deve ser determinado por meio dacomparação entre os coeficientes angulares das curvas decalibração construídas com a SQR do analito em solvente e coma amostra fortificada com a SQR do analito.

Pergunta: existe alguma alternativa ao teste estatístico?

Resposta: Solicitamos que sejam encaminhadas sugestões,devidamente referenciadas, nas contribuições da CP.


Art. 40. A determinação da precisão intermediária deveobedecer aos seguintes critérios:I ‐ expressar a proximidade entre os resultados obtidos daanálise de uma mesma amostra, no mesmo laboratório, empelo menos dois dias diferentes, realizada por operadoresdistintos;II ‐ essa avaliação deve contemplar as mesmas concentrações enúmero de determinações descritas na avaliação darepetitividade; eIII ‐ para demonstração da precisão intermediária deve serutilizado o teste t de student.


Pergunta: III ‐ para demonstração da precisão intermediária deveser utilizado o teste t de student de hipóteses.

Resposta: A sugestão é pertinente e será avaliada apossibilidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: Art. 40, item III: Porque não pode ser utilizado o DPR para ademonstração da precisão intermediária? A relevância prática dos testesestatísticos pode ser questionada devido a sensibilidade do teste. Porexemplo, mesmo nos casos em que a diferença absoluta entre as médias sejainferior a 2%, o teste t pode não ser satisfatório, o que não tem relevânciapara a avaliação da precisão intermediária. (tem um exemplo no documentoenviado)

Resposta: Consideramos que o DPR não é uma avaliação adequada paraesse tipo de dado. Tipicamente, para a comparação de dois conjuntos dedados é utilizado um teste de hipótese (paramétrico ou não‐paramétrico).Por isso, o direcionamento na minuta. Considerando o exemplo enviado,gostaríamos de saber se há possibilidade de serem encaminhados casosconcretos para avaliação na CP.


Comentário: A CP descreve o modelo mínimo para a realização deprecisão intermediária. Existem outros designs para o desenho desteparâmetro como por exemplo aumentar o número de testesindependentes aumentando o tempo de avaliação (mais de dois dias).O desenho deve ser considerado adequado se o requerimento de nomínimo 5 graus de liberdade é cumprido já que este é o parâmetro demaior relevância na avaliação da precisão intermediária.

Resposta: Não entendemos que o número de graus de liberdade sejauma medida adequada para comparação de resultados. O grau deliberdade é o parâmetro para o teste t. Dessa forma, solicitamos quesejam encaminhadas referências que suportem as afirmações.


Pergunta: Qual o racional para escolha do teste t de student aoinvés de outras abordagens estatísticas que poderiam seraplicados? (III)

Resposta: Entendemos que poderia ser aplicado outro teste dehipótese não paramétrico, no caso de a distribuição dos dadosnão ser normal.


Pergunta: Anexo III – LINEARIDADE. Necessário esclarecer ostermos e a forma de cálculo nos itens 1 a 13 (as fórmulas nãoestão bem demonstradas).

Resposta: Solicitamos que sejam especificadas as dúvidasrelacionadas a esses itens.


Pergunta: Método dos Mínimos Quadrados Ponderados. Qual areferência bibliográfica para essa proposta de ponderação, jáque outros modelos poderiam ser utilizados?

Resposta: Referência retirada do Guia do FDA: Miller & Miller,2010.


Pergunta: Excluir a forma de cálculo da RDC. SE necessário criarum guia a parte ou nota técnica.

Resposta: Solicitamos que essa sugestão seja melhoresclarecida e justificada.


CAPÍTULO IDAS DISPOSIÇÕES INICIAIS


• Objetivo:Art.1º Este Regulamento possui o objetivo de estabelecercritérios mínimos para a validação de métodos analíticos.

Pergunta: fomos questionados quanto a diferença em relação aotexto do ICH, que estabelece o guia como critérios utilizados emuma validação típica. “A ANVISA aceitará abordagens diferentesdas descritas quando a regulamentação for publicada, emconformidade com o que preconiza o guia do ICH?”


Resposta O termo "critérios mínimos" indica que as possibilidades paravalidação analítica não se esgotam nessa norma. A Anvisaentende que há exceções que precisam ser avaliadas caso a caso.Por isso a previsão disposta no art. 13 da minuta:

Art. 13. O não atendimento a qualquer requisito disposto nestaResolução deverá ser tecnicamente justificado e será objeto deanálise pela Anvisa.

De qualquer forma, caso o pleito permaneça, solicitamos que,nas contribuições da CP, seja encaminhada sugestão paraaperfeiçoamento do texto.Esse entendimento não reflete, necessariamente, o posicionamento final da Anvisa.


• Abrangência:

Art.2º. Este Regulamento se aplica a ensaios analíticos:biológicos, microbiológicos, imunológicos, de identificação,quantitativos para a determinação de impurezas, ensaios limitepara o controle de impurezas, ensaios quantitativos para adeterminação de insumos farmacêuticos em amostras dematérias‐primas ou de medicamentos em todas as suas fases deprodução.


Sugestão: Criar uma norma especifica para ensaiosmicrobiológicos ou detalhar melhor nesta norma os parâmetrose critérios de aceitação para estes ensaios.Justificativa: Considerando as características particularmentedistintas de uma análise microbiológica em relação a análisefísico‐química, os itens descritos atualmente na proposta de RDCnão se aplicam adequadamente a essas análises, isso fica bemclaro lendo o capítulo 1226 da USP.

Resposta: Considerando as contribuições encaminhadas paraensaios microbiológicos, informamos que o GT irá rever apossibilidade de alteração do escopo da norma.


Pergunta: como a Agência pretende trabalhar asparticularidades de fitoterápicos?

Resposta: o GT entende que a norma já contempla abordagensespecíficas para fitoterápicos. Se houver alguma discussãopontual, solicitamos que sejam encaminhadas nascontribuições da CP com maior detalhamento pra que possamser avaliadas.


Pergunta: A norma se aplica apenas a IFA e produto terminado?

Resposta: A minuta não se restringe apenas a IFA e a produtoterminado, mas às matérias‐primas em geral.


Pergunta: Os métodos analíticos compendiais (USP, BP, FB, etc)de IFA e excipientes, poderão ser tratados como validaçãoparcial? Para o teste de especificidade, poderá realizar umaespecificidade parcial, ou terá que realizar estudo de estresseteste?

Resposta: Para realização da especificidade na validação parcialdeverá ser realizado degradação forçada, no entanto, não noescopo da RDC 53/2015. Será revisto o parágrafo 2o do art. 23.


Pergunta: Métodos bioanalíticos são escopo da RDC 27/2012 edeverão ser excluídos desta consulta pública.

Resposta: Os métodos bioanalíticos não estão contempladosno escopo da minuta.


Pergunta: Restringir o escopo das validações às etapascomerciais, não a todas as fases do produto. Guia ICH e FDA(2014) sobre validação analítica não endereçam validações nafase de desenvolvimento do produto acabado, em conformidadecom o que descreve também a RDC 09/2015 na qual a validaçãocompleta não é necessária para produtos em etapa dedesenvolvimento.

Resposta: Em consulta às diversas áreas da GGMED, inclusiveCOPEC, entendemos que o guia é aplicável a todas as fases deprodução do medicamento. Caso haja algum impedimento,solicitamos que seja encaminhado um melhor detalhamentonas contribuições da CP.


Pergunta: Os ensaios definidos como físico‐químicos poderãofazer parte do escopo?

Resposta: A pergunta não está clara. Todavia, se for referente amétodos gerais compendiais básicos como pH, perda porsecagem, cinzas sulfatadas, umidade, desintegração, etc., nãoserá necessária a verificação do método por meio de validaçãoparcial. Será melhor detalhado no texto da minuta.


Seção IIIDefinições


Art. 3 Para efeitos desta Resolução, são adotadas as seguintes definições:

I ‐ adequabilidade de sistema (system suitability): ensaios aplicados com afinalidade de demonstrar que equipamentos, instalações, operaçõesanalíticas e amostras a serem analisadas constituem um sistema integrado epodem ser avaliados como tal, cujos parâmetros devem ser definidos durantea validação do método analítico;

(...)

XXVIII ‐ verificação de sistema: procedimento que, quando aplicável, deve serrealizado previamente a uma corrida analítica para demonstrar que o sistemaestá apto para o uso pretendido, sendo que os parâmetros desseprocedimento devem ser definidos durante o desenvolvimento e validação dométodo.


I ‐ adequabilidade de sistema (system suitability): ensaiosaplicados com a finalidade de demonstrar que equipamentos,instalações, operações analíticas e amostras a serem analisadasconstituem um sistema integrado e podem ser avaliados comotal, cujos parâmetros devem ser definidos durante odesenvolvimento e a validação do método analítico;(Proposta de inclusão de texto)

Resposta: Verificaremos a necessidade de aprimoramento dotexto.


Sugestão:‐ Excluir a definição XVIII de verificação de sistema e mantersomente esta definição de adequabilidade do sistema‐ Incluir que a adequabilidade do sistema pode ser definidadurante a validação ou desenvolvimento do método analítico

Resposta: A proposta será avaliada pelo GT. Entendemos queos termos adequabilidade de sistema e verificação de sistemasão correspondentes e que optaremos por manter apenas umtermo.


Pergunta: Qual o motivo de restringir o uso de amostras fora do prazo devalidade na validação analítica? Uma vez que o objetivo da validação é testaro método, não o produto, não há impedimento para utilização de amostrasfora do prazo de validade. De fato, em algumas validações é até maisinteressante utilizar amostra fora do prazo de validade (como por exemploem precisão de método de produtos de degradação onde se usa amostraoriginal).

Resposta: O GT entende que as amostras a serem utilizadas na validaçãodevem ser representativas daquilo que vai ocorrer na prática, uma vez que ométodo será aplicado para a validação de produtos dentro do prazo devalidade, as amostras vencidas podem não ser representativas. Todavia,solicitamos que a proposta seja melhor detalhada e exemplificada paraavaliação.

II ‐ amostra: quantidade de produto terminado ou de insumo farmacêuticoativo, devidamente identificada, dentro do prazo de validade estabelecido


IV ‐ caracterização de substância química: é o conjunto deensaios que garante inequivocamente a autenticidade equalidade da substância química caracterizada, no que serefere a sua identidade, qualidade, pureza, teor epotência, devendo incluir dados obtidos a partir detécnicas aplicáveis à caracterização de cada substânciaquímica como termogravimetria, ponto de fusão,calorimetria exploratória diferencial, espectrometria noinfravermelho, espectrometria de massas, ressonânciamagnética nuclear, análise elementar(carbono/hidrogênio/nitrogênio), difração de raio X,rotação óptica, métodos cromatográficos, entre outras


Pergunta: É claro para todos os técnicos/especialistas da ANVISAque nem todos os testes listados serão apresentados nacaracterização de um padrão primário? Os testes descritosdevem ser lidos como exemplos e não tratados como regra.

Resposta: Está claro para o GT que o entendimento da minutaé esse. Dessa forma, o entendimento será estendido para osservidores que farão uso da norma.


Pergunta: É claro para todos os técnicos/especialistas da ANVISAque o grau de pureza, em conformidade com o que preconiza oguia ICH Q2, depende do uso pretendido para o padrãocaracterizado.

Resposta: Está claro para o GT que o entendimento da minuta éesse. Dessa forma, o entendimento será estendido para osservidores que farão uso da norma. (Ex.: há padrõesfarmacopeicos, como antibióticos que possuem baixo grau depureza) .


Pergunta: Existe um mínimo de testes requeridos para acaracterização?

Resposta: Não existe um número mínimo de ensaios. Vaidepender da substância e do objetivo do ensaio em que elaserá utilizada.


V ‐ comparação de métodos: consiste na comparação entre os resultadosobtidos a partir de um método de desenvolvimento interno e um métodode referência

Pergunta: A definição de comparação de métodos (Artigo 3º, item V) cita acomparação com o método referência, esse método seria compendial ou umanteriormente utilizado? Mediante justificativa, tal comparação pode serrealizada para uma transição de método dentro do estudo de estabilidade emque a empresa esteja otimizando o método? A definição está ampla mas ocapítulo IV leva a entender que essa comparação se aplica apenas afitoterápicos?.

Resposta: Essa definição se refere ao capítulo IV "DA COMPARAÇÃO DEMÉTODOS" e é aplicável apenas a fitoterápicos. Iremos verificar anecessidade de aprimoramento da definição.


XIII ‐matriz complexa: IFA ou produto terminado constituído deanalito e de substâncias não monitoradas inerentes à matriz,provenientes da síntese ou extração do IFA, de excipientes oude impurezas.

Pergunta: Esclarecer o significado de “substancia não‐monitorada”.

Resposta: São substâncias diferentes do analito, ou seja, quenão são objeto de análise naquele momento. Iremos verificar anecessidade de aprimoramento do texto para melhorentendimento.


XVI ‐ protocolo de validação: documento que descreve asatividades a serem realizadas na validação, incluindo ocronograma, as responsabilidades e os critérios de aceitaçãopara a aprovação de um método analítico

Resposta: Houve vários questionamentos sobre essa definição,mas, possivelmente, será excluída da norma, uma vez que"protocolo de validação" não é contemplado no escopo daminuta.


XVII ‐ pureza cromatográfica do pico do insumo farmacêuticoativo: comprovação de que não há interferência de excipientes,impurezas e produtos de degradação no pico cromatográfico doinsumo farmacêutico ativo (Resolução‐RDC nº 58, de 20 dedezembro de 2013)

Comentário: A pureza de pico não é prova de que não háinterferência, é uma evidência de que não há co‐eluição. Não hámedida absoluta para a seletividade do método.

Resposta: O GT considerou pertinente a contribuição e seráverificada a possibilidade de alteração da definição.


XVIII ‐ relatório de validação: documento no qual os registros, resultados eavaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados

Pergunta: Sobre relatórios de validação, é necessário definir melhor o que aAnvisa espera como “registros” no relatório de validação (que poderiam serdados das amostras utilizadas e padrões utilizados, por exemplo) a fim de nãogerar dupla interpretação levando especialistas a solicitar, por exemplo, fichasde cálculo ou mesmo dados brutos/cromatogramas de todos os testes queonerariam o processo sem trazer maiores informações (exceto nos casos decromatogramas de seletividade e/ou degradação forçada).

Resposta: Entendemos que cada empresa tem o seu padrão. Assim, osrelatórios deverão ser protocolados conforme padrão da empresa e esseserá avaliado pelos especialistas, podendo ser requeridas outras provas adepender do caso, conforme art. 67 da minuta.


XIX ‐ reprodutibilidade: expressa a precisão entre laboratórios(estudos colaborativos usualmente utilizados parapadronização de metodologia)

Comentário: O uso da reprodutibilidade em estudoscolaborativos é um exemplo de sua utilização. O estudo dereprodutibilidade também pode ser utilizado na verificação datransferência adequada da metodologia analítica entre doislaboratórios.

Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição e seráavaliada pelo GT. Solicitamos que sejam encaminhadas maisdados e referências sobre o assunto nas contribuições da CP.


XXIII ‐ substância química de referência caracterizada (SQC): substância oumistura de substâncias químicas não estabelecidas por compêndios oficiais,em que a identidade, a qualidade, a pureza, o teor e a potência tenham sidoassegurados por um processo de caracterização

Sugestão: Excluir a informação sobre a substância química de referênciacaracterizada não estar estabelecida em compêndios oficiais. Estudos decaracterização podem ser realizados em componentes que tem padrõescompendiais disponíveis e até mesmo em padrões de compendiais para outrafinalidade (exemplo: caracterizar um padrão farmacopeico de uso qualitativopara uso quantitativo).

Resposta: o entendimento do GT é que qualquer substância pode sercaracterizada, independente de ser compendial ou não. Iremos verificar apossibilidade de aprimoramento do texto sem contradizer a definição da FB5. O exemplo apresentado é um caso que pode ser aceito.


XXIV ‐ substância química de referência farmacopeica (SQF): substância oumistura de substâncias químicas estabelecidas e distribuídas porcompêndios oficiais, em que a identidade, a qualidade, a pureza, o teor e apotência tenham sido assegurados por um processo de caracterização

Comentário: A responsabilidade sobre os dados de caracterização de padrõescompendiais é da farmacopeia que o vende. Usualmente as farmacopeias nãofornecem dados de caracterização dos padrões além dos certificadosanalíticos.

Resposta: A Anvisa está ciente da informação. Dessa forma, aapresentação do certificado de SQF fornecido pelasfarmacopeias é suficiente para atender ao disposto na norma.


XXVII ‐ validação parcial: demonstração, por meio de alguns parâmetros devalidação, que o método analítico, nas condições em que é praticado, temas características necessárias para obtenção de resultados com a qualidadeexigida

Pergunta: Existe alguma diferença entre a definição aqui proposta e adefinição da RDC 31/2010?

Resposta: Há diferença entre as duas definições. Na RDC 31/2010, avalidação parcial implicava em avaliação de mais parâmetros, considerandoo contexto da época em que foi redigida. A proposta da CP restringe umpouco o escopo, estabelecendo, no mínimo, a demonstração da precisão,seletividade e linearidade. Após publicação da norma, o anexo I da RDC31/2010 será revogado, conforme art. 70 da minuta.


Sugestão: Há alguns momentos em que a definição de “placebo”significa “formulação sem o analito de interesse” e não“formulação sem o ingrediente ativo” como está nesta lista dedefinições. Desta forma é necessário incluir uma definiçãodiferente (de matriz por exemplo) ou alterar a definição deplacebo para que faça sentido com o restante daregulamentação.

Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição e seráavaliada pelo GT.


Incluir: Verificação de método compendial: Avaliação daadequabilidade do método pela condução de experimentos devalidação em parâmetros selecionados. Os parâmetros a seremavaliados dependerão da metodologia analítica, do componenteem avaliação. É de responsabilidade de a companhia proverracional da definição dos parâmetros para esta avaliação.

Resposta: Será verificada pelo GT a necessidade de inclusão deuma definição para "verificação de método compendial", umavez que utilizamos a validação parcial para a verificação dométodo compendial.


Solicitação: Solicitar à Anvisa definição sobre os que sãocompostos estruturalmente semelhantes. Termo encontra‐sedescrito no Art. 22.

Resposta: Não será possível estabelecer uma definição paracompostos estruturalmente semelhantes uma vez que há umagama de possibilidades a serem definidas e avaliadas pelaempresa.


Incluir: Transferência de método analítico: É o processodocumentado de qualificação de um laboratório (laboratórioreceptor) para utilização de um procedimento analítico que foioriginado em outro laboratório (laboratório transferente) quedemonstra e garante que o laboratório receptor tem oconhecimento necessário para realização rotineira do métodotransferido conforme descrito.

Resposta: A necessidade de inclusão de uma definição para“transferência de método” será verificada pelo GT.


CAPÍTULO IIDAS DISPOSIÇÕES GERAIS


Art.5º A utilização de metodologia analítica não descrita emcompêndio oficial requer a realização de uma validação analíticacompleta, conforme parâmetros estabelecidos neste regulamento,levando‐se em consideração as condições técnico‐operacionais.

Pergunta: No caso do medicamento apresentar mais de umaconcentração, sendo as formulações proporcionais, pode ser realizadaa validação apenas com a concentração do medicamento consideradao caso mais crítico?

Resposta: Esse procedimento é aceitável desde que sejamrespeitados os intervalos validados de acordo com o uso pretendidoe as formulações sejam proporcionais quantitativamente equalitativamente iguais, podendo ser solicitados testes adicionaisdependo do caso.


Art.6º Os parâmetros a serem considerados para a validaçãodependem do ensaio a ser realizado e estão definidos noQuadro 1 do anexo I.

Pergunta: Outras abordagens podem ser aceitas se justificadas?

Resposta: Sim, o entendimento está correto. Outrasabordagens podem ser aceitas, conforme disposto no art. 13 daminuta.


Art.7º As metodologias analíticas compendiais devem ter suaadequabilidade demonstrada por meio de um estudo devalidação parcial, devendo existir evidências documentadas daadequabilidade nas condições técnico‐operacionais dolaboratório.Parágrafo único. A validação parcial deve avaliar, pelo menos osparâmetros de precisão, seletividade e linearidade.


Comentário: consideramos mais importante a realização daexatidão que linearidade. A linearidade pode ser garantida umavez que se trata de uma característica do analito no produto, oque já é confirmado na validação completa feita para inclusãoem uma farmacopeia. A exatidão, por sua vez, é dependente daexecução da análise e de erros inerentes aos equipamentos dodesenvolvimento que podem ser diferentes daquele utilizadonos laboratórios de controle de qualidade.

Resposta: Essa questão será avaliada internamente pelo GT.Solicitamos maior detalhamento e exemplificação paraverificação de métodos compendiais.


Pergunta: São considerados métodos compendiais aqueles comalterações dentro dos ranges permitidos nos capítulos geraisreferentes a monografia utilizada?

Resposta: Esse assunto é preconizado pela USP, compêndioreconhecido pela Anvisa, devendo ser atendidos todos osrequisitos estabelecidos naquela Farmacopeia. Todavia, sempreserá necessária a verificação do método, de acordo com estaminuta.


Pergunta: No caso de métodos compendiais empregadostradicionalmente na rotina do laboratório, seria possível realizaruma verificação compendial retrospectiva, com base no maiornúmero de dados históricos disponíveis? Esses dados podem ser:curvas de calibração, avaliação de adequações do sistemarealizadas em cada análise, ensaios de amplitude, cartas decontrole, e etc.

Resposta: Em princípio, esse procedimento não será aceito,devendo ser atendidos os requisitos da minuta. Todavia, aempresa deverá justificar e exemplificar melhor sua sugestãonas contribuições da CP.


Sugestão: Como o artigo 7 fala somente de verificação demétodo compendial, a fim de ficar em concordância com odescrito na RDC 17 e nos capítulos da USP sobre verificação demétodo compendial, alterar “validação parcial” por “verificaçãode método compendial”.

Resposta: Em princípio, será mantida a definição de validaçãoparcial. Os parâmetros a serem avaliados para a validaçãoparcial serão rediscutidos pelo GT de acordo com ascontribuições da CP.


Pergunta: O conceito de validação parcial contendo linearidade,precisão e especificidade não está descrito em nenhum outroguia internacional como aplicável ao método compendial.Dependendo do método pode ser necessária a realização deoutros parâmetros?

Resposta: Esse item será avaliado internamente. Todavia,solicitamos que sejam enviadas as referências utilizadas nosexemplos citados.


Pergunta: O artigo 7 trata de métodos compendiais. É esperadoque a indústria farmacêutica valide parcialmente um métodocompendial que será de sua rotina. Já os Centros de EquivalênciaFarmacêutica por analisarem ampla variedade de ativos e formasfarmacêuticas teriam também que validar parcialmente cadamétodo compendial? Para os centros de EquivalênciaFarmacêutica não há possibilidade de isenção desta validaçãoparcial?Resposta: entendemos que os Centros de EquivalênciaFarmacêutica deverão seguir os parâmetros descritos nanorma, uma vez que o objetivo desse procedimento é verificara adequabilidade do método compendial para o objetivoproposto.


Pergunta: É permitido que a execução dos parâmetros a seremavaliados sejam discutidos e avaliados tecnicamente, sem anecessidade de restrição dos parâmetros propostos pela CP 129(Precisão, Seletividade e Linearidade)?

Resposta: abordagens alternativas poderão ser usadas,conforma art. 13. Todavia, esse tema será avaliado pelo GT.Favor detalhar e referenciar as sugestões nas contribuições daCP.


Pergunta: Fica claro por este artigo que a transferência demetodologia independe da relação comercial entre oslaboratórios (mesmo grupo/diferentes grupos).

Resposta: Sim, o objetivo era tornar independente da relaçãocomercial, tendo em vista a possibilidade de demonstração daadequabilidade do método para o uso pretendido em qualquerlaboratório, desde que obedecidos os critérios dispostos nanormativa.


Pergunta: Em caso de transferência de metodologia analítica,quando a validação completa realizada pelo fabricante nãoatender às normas da Anvisa, poderão ser realizados os testescomplementares localmente?

Resposta: Entendemos que o presente exemplo não representauma transferência de método, uma vez que será necessáriacomplementação de dados. Em princípio, nesse caso, deveráser apresentada uma validação completa. Caso haja algum casoconcreto em que a empresa entenda não ser necessária umavalidação completa, solicitamos que seja encaminhado nascontribuições da CP.


Art.9º É necessária uma revalidação de método analítico nasseguintes circunstâncias:I ‐ alterações na síntese ou obtenção do insumo farmacêutico ativo;II ‐ alterações na composição do produto acabado; eIII ‐ alterações no método analítico.§1º Os parâmetros de validação a serem avaliados dependem danatureza das alterações.§2º Outras alterações que possam impactar significativamente nométodo validado, além das dispostas nos incisos deste artigo, podemrequerer parâmetros de uma revalidação de método analítico.


Comentário: Ficar mais claro no caso de fitoterápico quais asalterações do extrato como composição do extrato, relaçãodroga:derivado, solvente extrator ou mesmo excipientes quenecessitam de revalidação do método analítico.

Resposta: Entendemos que quando contemplamos a alteraçãona obtenção do IFA, já estávamos contemplando possíveisalterações no processo de extração como solventes, proporçãode solventes, relação droga/derivado, etc., ou seja, estãocontempladas todas as possíveis alterações na obtenção do IFAvegetal.


Comentário: Nem todas as vezes em que houver as alterações descritastambém serão necessárias novas validações analíticas. Por exemplo, emconformidade com o guia 04/2015 (estudos de degradação forçada) podehaver uma alteração de rota de síntese que não motive um estudo dedegradação forçada (por exemplo, exclusão ou controle de menosimpurezas/produtos de degradação), nestes casos também deveria serpermitida a apresentação de justificativa/racional técnico para a nãorealização do estudo. Esta sugestão está alinhada com o descrito no guiaICHQ2.

Resposta: Entendemos que casos específicos podem ser justificados emconformidade com o Guia 4/2015 e com o art. 13 da presente minuta.Ressaltamos que “§1º Os parâmetros de validação a serem avaliadosdependem da natureza das alterações” já está em conformidade com o GuiaICHQ2.


Pergunta: O que está sendo feito para garantir que as condiçõesem que se torna necessária a revalidação da metodologiaanalítica estejam alinhadas ao texto da RDC de pós‐registrorecentemente aprovada?

Resposta: Entendemos que casos específicos podem serjustificados em conformidade com a RDC 73/2016 e com o art.13 da presente minuta.


Comentário: A gestão de riscos pode ser utilizada como umaferramenta de avaliação de impacto e/ou decisória quando sãofeitas mudanças no procedimento analítico, matéria‐prima ativaou excipientes de modo a orientar a necessidade de realizaçãode revalidação completa ou parcial.

Resposta: Concordamos com o ponto de vista, todavia,qualquer análise crítica deverá levar em consideração asnormas vigentes. Cabe à empresa apresentar as justificativastécnicas necessárias para subsidiar a análise da Anvisa.


Art. 10. Todos os equipamentos utilizados na validaçãoanalítica devem estar calibrados e os analistas devem serqualificados e adequadamente treinados.Parágrafo único. É recomendada a realização da verificação desistema anteriormente a cada corrida analítica.

Sugestão: incluir calibrados/qualificados.

Resposta: Consideramos pertinente essa contribuição.


Art. 12. O relatório de validação deve ser protocolado em viaimpressa, conforme Resoluções de registro e pós‐registro demedicamentos e produtos biológicos, e em mídia eletrônicacontendo planilhas em MS‐Excel com os resultados dosparâmetros de validação analítica, dispostos individualmente,preferencialmente, conforme modelo disposto nos Quadros 1 a6b do anexo II.


Pergunta: Sobre o artigo 12, em que são solicitadas planilhas emMS‐Excel, qual é a intenção de se apresentar dados já presentesnos relatórios? Há empresas que trabalham com softwares emque não é possível transpor para o Excel. Os dados já estãopresentes no relatório em formato de tabela. Por esse motivoentendemos como não relevante o envio no formato Excel. ?

Resposta: O objetivo desse requisito é tornar a análise maiscélere dentro da Anvisa. Todavia, solicitamos exemplos desistemas em que não é possível a transposição dos dados paraExcel e sugestão de outro formato eletrônico editável quepoderia ser disponibilizado para a Anvisa.


Pergunta: O artigo 12 trata de relatório a ser protocolado. Esteprotocolo não se aplica aos centros de equivalênciafarmacêutica, certo?

Resposta: Esse artigo se aplica aos relatórios que serãoprotocolados na Anvisa e, rotineiramente, os relatórios devalidação/validação parcial executada pelos EQFARs sãonecessários para a avaliação dos Estudos de EquivalênciaFarmacêutica.


Pergunta: Considerando que o relatório de validação deverá serprotocolado em via impressa, como ficará a situação dospeticionamentos de registro eletrônicos?

Resposta: Quando se tratar de uma petição exclusivamenteeletrônica, não será necessário o peticionamento em viaimpressa. Verificaremos a possibilidade de aprimoramento dotexto.


Pergunta: Quando os relatórios contiverem mais informaçõesdo que os apresentados nos quadros e tabelas dos anexos destaCP, os citados os relatórios serão aceitos na íntegra ou haveránecessidade de transcreve‐los?

Resposta: Os relatórios deverão ser apresentados na íntegra,contudo, no formato preconizado na norma.


Pergunta: É possível considerar os resultados de validação queestão incluídos no relatório de validação, considerando que estesdados são gerados através de softwares de validação e não emExcel, já que este formato não garante a integridade dos dados?

Resposta: Os resultados podem ser gerados por softwaresespecíficos, a escolha da empresa, conforme BPF. Aapresentação dos resultados deverá ser em Excel apenas paratornar a avaliação da Anvisa mais célere. Os dadosapresentados devem ser revisados e validados pela empresa,sendo de sua responsabilidade as informações protocoladas naAnvisa.


Pergunta: É permitido enviar planilhas validadas nas quais oscálculos são protegidos?

Resposta: Não é necessário enviar planilha de cálculo, apenasos resultados , conforme disposto nos anexos.


Pergunta: Como deve ser enviada a mídia eletrônica dasplanilhas: Em CD?

Resposta: As planilhas deverão ser apresentadas em mídiaeletrônica a escolha da empresa.


CAPÍTULO IIIDAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE

REFERÊNCIA


Art. 14. Deve‐se utilizar Substância Química de ReferênciaFarmacopeica (SQF) oficializada pela Farmacopeia Brasileira,preferencialmente, ou por outros compêndios oficialmentereconhecidos pela Anvisa.Parágrafo único. No caso da indisponibilidade, devidamentecomprovada da SQF no mercado, será admitido o uso deSubstância Química de Referência Caracterizada (SQC), mediantea apresentação dos dados de caracterização de substânciaquímica.


Pergunta: Sugeridos retirar o texto “No caso da indisponibilidade” porconsiderar que a utilização de uma substância de referênciacaracterizada e com pureza determinada fornece a mesma confiançapara os resultados encontrados quando da utilização de padrões dereferência farmacopeicos. Além disso, há padrões farmacopeicos queapresentam baixa pureza (próximas a 60% em alguns casos) eentendemos que não há justificativa para considerá‐los em detrimentoa um padrão não farmacopeico caracterizado e com maior pureza.

Resposta: O GT acha pertinente a consideração, porém, serádiscutido internamente, considerando as demais contribuições da CP.


Pergunta: Artigo 14. Parágrafo único. O que seriaindisponibilidade devidamente comprovada da SQF? Seria umacarta da Farmacopeia comprovando a indisponibilidade? Ainda éimportante reforçar que a RDC 27/12 aceita o uso de SQC,mesmo quando SQF é comercializada, desde atendidos umasérie de requisitos, conforme transcrito abaixo:

Resposta: a comprovação da indisponibilidade seria umacomprovação de que a empresa, por algum motivo, nãoconseguiu adquirir a SQR mesmo essa sendo comercializada.Todavia, esse requisito será discutido internamente pelo GT.


Pergunta: A lista de outros compêndios oficialmentereconhecidos pela ANVISA será atualizada e sob qualperiodicidade?

Resposta: Esse questionamento não está no âmbito dadiscussão e não traz impactos ao preconizado na presenteminuta.


CAPÍTULO IVDA COMPARAÇÃO DE MÉTODOS


Art. 16. A comparação de métodos é requerida para a análise defitoterápicos quando há necessidade de substituição de um métodoanalítico por outro com diferente resposta analítica para a finalidadepretendida.

Pergunta: O que querem dizer neste artigo?

Resposta: O GT entende que este assunto deve ter sua aplicabilidadediscutida internamente. Porém, o artigo se refere especificamenteaos casos em que há a substituição de um método que forneceresposta para uma classe de marcadores, por exemplo, flavonoidestotais por espectrofotometria, por outro método que fornecerespostas individuais de cada marcador como por exemplo HPLC.


Pergunta: Quando a comparação de métodos for aplicável e seuresultado satisfatório, o método proposto será consideradovalidado?

Resposta: O GT entende que este assunto deve ter suaaplicabilidade discutida internamente. Ressaltamos que acomparação de métodos não exime a realização de nenhumparâmetro da norma, portanto, o método não será consideradovalidado.


CAPÍTULO VDOS PARÂMETROS DA VALIDAÇÃO

ANALÍTICA

Seção IDa Seletividade


Pergunta: Art. 20. A seletividade do método analítico deve serdemonstrada por meio da capacidade de identificar oumensurar o analito de interesse, inequivocamente, na presençade componentes que podem estar presentes na amostra, comoimpurezas e componentes da matriz.Parágrafo único. No caso de métodos cromatográficos, devemser tomadas as precauções necessárias para garantir a purezade cada pico, demonstrando que esse é atribuído a um sócomponente.


Pergunta: Parágrafo único. No caso de métodos cromatográficos,devem ser tomadas as precauções necessárias para garantir apureza de cada pico, demonstrando que esse é atribuído a um sócomponente, quando aplicável.Proposta de inclusão de texto.Justificativa: ELSD ou índice de refração não permitem gerarpureza de pico.

Resposta: Consideramos pertinente a sugestão. O item serádiscutido internamente para aprimoramento do texto.


Pergunta: Artigo 20, parágrafo único. Sobre garantir a pureza decada pico, a RDC 53/2015 e o Guia número 04/2015, trazemcomo indicado analisar pureza de pico apenas para o IFA. Oparágrafo entra em conflito com RDC 53 por não restringir apureza somente ao IFA. Há também casos em que, dependendodo detector, não é aplicável a avaliação da pureza de pico.

Resposta: A norma se aplica a excipientes, IFA e produtoterminado. Lembramos que o objetivo da RDC 53/2015 édiferente do da norma de validação.


Art. 21 Nos ensaios qualitativos, deve ser demonstrada acapacidade do método em obter resultado positivo para aamostra contendo o analito e resultado negativo para o placebo.§1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a respostaobtida para o analito nos termos do Capítulo III.§2º Para demonstrar a capacidade de seleção do método, podeser necessária a aplicação do teste a compostos estruturalmentesemelhantes ao analito, passíveis de estarem presentes naamostra, sendo o critério de aceitação a obtenção de resultadonegativo.§3º No caso de ensaios de identificação, pode ser necessária acombinação de dois ou mais procedimentos analíticos para atingiro nível necessário de discriminação.


Pergunta: A definição deste parágrafo também é aplicada emvalidações parciais?

Resposta: Todo o raciocínio de seletividade deve ser aplicadono caso de validação parcial.


Pergunta: Artigo 21. Parágrafo 2º. Esclarecer qual seria oentendimento do que seriam os compostos estruturalmentesemelhantes ao analito. As empresas entendem que essescompostos podem ser considerados como impureza.

Resposta: O entendimento está correto, mas não se podelimitar a impurezas, podem se enantiômeros, compostos comestruturas semelhantes, etc. Vai depender do objetivopretendido, tanto que a sua utilização pode ser necessária.Portanto, não é obrigatória.


Pergunta: Não ficou claro o que a ANVISA quis dizer com esteparágrafo. Favor esclarecer.§1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a respostaobtida para o analito nos termos do Capítulo III.

Resposta: O capítulo III se refere aos critérios para definição deSQR. Iremos verificar a necessidade de aprimoramento dotexto.


Pergunta: Qual o critério para definir o uso de um segundo procedimentoanalítico? Quais as técnicas sugeridas para esta combinação deprocedimentos? Entendemos que há uma complexidade na busca eimplantação de um segundo procedimento analítico, em função daconcentração do fármaco no produto e da disponibilidade de técnicasespecificas de altíssimo custo para as empresas.

Resposta: Não é incomum que as próprias farmacopeias preconizem autilização de mais de um método de identificação para uma substância.Dessa forma, as empresas já estão habituadas a fazer esse tipo decombinação de ensaios. Exemplo: o método de UV não é específico e poderequerer a utilização de outro método analítico para complementar aidentificação do analito como, por exemplo, CCD ou HPLC ou IR.


Art. 22 As determinações do analito de interesse no produtoterminado devem discriminar o sinal do analito, ao compararas seguintes respostas analíticas:I ‐ do diluente;II ‐ do placebo;III ‐ da SQR do analito;IV ‐ do produto terminado;V ‐ do placebo + SQR do analito; eVI ‐ do placebo + SQR do analito + impurezas + produtos dedegradação + compostos estruturalmente semelhantes.


Sugestão: retirada do termo “produtos de degradação” e substituiçãopara “impurezas conhecidas”. Entendemos que a menção ao uso de"produtos de degradação" induzem a realização prévia de um estudode impurezas de degradação, conforme RDC 53/2015. Sugestão pararetirada do termo “compostos estruturalmente semelhantes”, visto seruma possibilidade de avaliação e não obrigatoriedade (conforme art.21, parágrafo 2º)

Resposta: Considerando a contribuição e a definição de impurezas jádescrita na minuta, que engloba produtos de degradação, o GT irádiscutir internamente o aprimoramento do texto, bem como para ocaso dos compostos estruturalmente semelhantes.


Pergunta: Não há em nenhum outro guia internacional a descrição dequais soluções devem ser avaliadas no parâmetro especificidade. Aempresa deverá demonstrar que o método é especifico pela avaliaçãodas soluções utilizadas, dos padrões, de mistura de padrões, doplacebo, de placebo contaminado, etc. Existem várias outras soluçõesque podem ser utilizadas e que não estão descritas . Sugestão: Excluirtodas as soluções descritas e manter somente que a empresa devedemonstrar a discriminação do sinal do analito, em conformidade como que descreve o guia ICHQ2.

Resposta: Considerando a contribuição, o GT irá verificar anecessidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: Qual a necessidade do placebo + SQR, considerandoque já está sendo avaliado o produto terminado?

Resposta: Consideramos a sugestão pertinente. Iremos verificarinternamente a possibilidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: O inciso VI é aplicado a todos os testes quadro 1 doanexo 1?VI ‐ do placebo + SQR do analito + impurezas + produtos dedegradação + compostos estruturalmente semelhantes.

Resposta: Entendemos que pode não ser aplicável a todos ostestes. A empresa deverá justificar a não aplicabilidade,conforme art. 13.


Pergunta: Será permitida Alteração da diluição da preparação,mantendo a proporção massa/ volume originais? Ex: 10 mg/ 10mL ao invés de 100 mg/ 100 mL.

Resposta: Entendemos que as diluições podem ser admitidasdesde que as concentrações de trabalho sejam mantidas.


Pergunta: O inciso VI ‐ do placebo + SQR do analito + impurezas+ produtos de degradação + compostos estruturalmentesemelhantes, não se aplica a fitoterápicos, uma vez que a normavigente não requer a análise de impurezas tendo em vista aausência de estudos e informações a este respeito.

Resposta: o objetivo da avaliação da interferência de impurezasna avaliação da resposta analítica está relacionado àdemonstração da seletividade do método e independe dostestes preconizados para o controle da qualidade de produtosfitoterápicos. A depender do caso, pode haver justificativa paraa não apresentação.


Pergunta: De acordo com o §3º Para as amostras constituídas por matrizescomplexas, caso se pretenda trabalhar com uma curva de calibração doanalito em solvente (não matrizada), as possíveis interferências dassubstâncias que compõem a matriz na resposta instrumental devem serinvestigadas, conforme descrito na Seção III deste capítulo, fica claro que oefeito matriz definido na seção III é aplicável somente à validação analítica deprodutos ou substâncias com matrizes complexas nas quais se tem a intençãode trabalhar com uma curva de calibração em solvente ao invés de na matriz.Este entendimento é suportado também pela ausência do parâmetro deefeito matriz na tabela de parâmetros da validação analítica. O entendimentoestá correto?

Resposta: Todas as vezes em que se tratar de matriz complexa, deverá seravaliado o efeito matriz. Considerando a contribuição, verificaremos apossibilidade de aprimoramento do texto que define o que é uma matrizcomplexa.


Pergunta: Mesmo para matrizes complexas entendemos que seo método demonstrou exatidão e y‐intercepto nãosignificativamente diferente de zero, a não realização do teste deefeito matriz poderia ser justificada. Este é um racional aceitávelpara ANVISA?

Resposta: Entendemos que as avaliações propostas não sãosuficientes para demonstrar que não há interferência dosoutros constituintes da matriz na resposta analítica. Quando acurva é construída com o padrão e o solvente, espera‐se que ovalor do intercepto seja próximo de zero, todavia, isso nãoreflete os possíveis interferentes da matriz.


Art. 22§4º Quando o padrão do produto de degradação não estiverdisponível ou for desconhecido, deve‐se utilizar, em substituição,amostras submetidas a condições de estresse conforme preconizadoem legislação específica vigente.

Comentário: Este parágrafo não se aplica a fitoterápicos.

Resposta: o objetivo da avaliação da interferência de impurezas naavaliação da resposta analítica está relacionado à demonstração daseletividade do método e independe dos testes preconizados para ocontrole da qualidade de produtos fitoterápicos. A depender do caso,pode haver justificativa para a não apresentação.


Comentário: É importante que esteja claro para a ANVISA que o propósito dodesenvolvimento de um método analítico descrito na RDC 53/2015 édiferente do propósito da validação analítica descrita nesta CP. Se umdesenvolvimento em conformidade com a RDC 53/2015 já existe, a validaçãoanalítica não incluirá informações sobre estudos de degradação forçada.(...)Somente a validação original conterá estudos de estresse desde que oproduto seja novo ou esteja em conformidade cronograma de adequação eque o estudo de degradação forçada não tenha sido conduzido anteriormente

Resposta: No caso de já ter sido realizado o estudo de degradação forçada,conforme RDC 53/2015, a empresa pode optar por utilizar os resultadosobtidos para a comprovação da seletividade do método, fazendo essareferência no relatório de validação, incluindo esses resultados no relatório.Para fins desta minuta, a degradação forçada é para fins de demonstraçãoda seletividade, não de atender a RDC 53/2015.


Art. 23 As determinações do analito de interesse na matéria‐primadevem considerar as seguintes respostas:(...)§1º Nos casos em que o IFA é uma matriz complexa e não hádisponibilidade da matriz isenta de analito, a determinação deve incluira adição de quantidades conhecidas da SQR ao IFA em solução a 50%(cinquenta por cento), para obter a concentração teórica de 100% (cempor cento).§2º Quando o padrão do produto de degradação não estiver disponívelou for desconhecido, deve‐se utilizar, em substituição, amostrassubmetidas a condições de estresse, conforme preconizado emresolução específica.


Pergunta: Referente ao Capítulo V, Seção 1 por completo, quetrata o ensaio de “Especificidade”: a seção 1 não mencionaclaramente que as amostras devem, necessariamente, seremsubmetidas ao estudo de stress. Tal constatação é feita apenasquando comparada com a tabela do anexo II, quadro 1.

Resposta: A contribuição é pertinente. Portanto, verificaremosa necessidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: A regulamentação específica citada neste artigo paraIFA é a RDC 45/2012. Se um desenvolvimento em conformidadecom a RDC 45/2012 já existe, a validação analítica não incluiráinformações sobre estudos de degradação forçada.?

Resposta: Nesse caso, aplica‐se o mesmo raciocínio utilizadopara a RDC 53, ou seja, os resultados devem ser reportados norelatório de validação.


Pergunta: As soluções de 50% e 100% indicadas no parágrafo sãoreferentes ao limite da especificação? Este parágrafo é aplicável,caso a empresa já tenha realizado o estudo de degradaçãoforçada previamente? Este parágrafo é aplicável, nos casos detransferência de metodologia?

Resposta: Após verificação de todas as contribuições,verificaremos as alterações necessárias no texto da norma. Asconcentrações do parágrafo 1o são referentes ao procedimentoque deve ser adotado no caso de matrizes complexas. Talprocedimento é bem estabelecido para fitoterápicos, porexemplo.


Seção IIDa Linearidade


Art. 26. Para o estabelecimento da linearidade deve‐se utilizarno mínimo 5 (cinco) concentrações diferentes para as soluçõesem, no mínimo triplicata, conforme o caso em estudo.

Pergunta: O que a Anvisa entende como ‘triplicata’ neste caso: opreparo de 3 soluções independentes, 3 diluições da mesmasolução mãe, ou 3 injeções da mesma solução?

Resposta: Entendemos que devem ser utilizadas 3 soluçõesmães independentes, das quais devem ser obtidas 5 diluiçõespor vez.


Seção IIIDo Efeito Matriz


Art. 30. O efeito matriz deve ser determinado por meio dacomparação entre os coeficientes angulares das curvas decalibração construídas com a SQR do analito em solvente e coma amostra fortificada com a SQR do analito.Parágrafo único. As curvas devem ser estabelecidas para osmesmos níveis de concentração, utilizando no mínimo, 5 (cinco)concentrações diferentes em, no mínimo, triplicata.


Pergunta: As informações solicitadas nessa seção já são obtidasna exatidão, uma vez que um possível efeito matriz já estácontemplado no resultado de recuperação. Se for aplicávelapenas a Fitoterápicos, deixar claro em Guia específico.

Resposta: No entendimento do GT, a exatidão não avaliaadequadamente o efeito dos componentes da matriz, uma vezque fornece um resultado de recuperação calculado a partir daconcentração teórica do analito nas soluções preparadas. Essecritério não é aplicável apenas para fitoterápicos, mas paraprodutos com matrizes complexas, o que não é o caso de ummedicamento sintético em formas farmacêuticasconvencionais.


Pergunta: O parâmetro “efeito matriz” é estudado em detalhesdurante a seletividade, linearidade (avaliação do intercepto) eexatidão, desta forma não há necessidade de realizar testescomparando curvas analíticas com padrão e aquelas contaminadas naamostra.

Resposta: Para linearidade: Entendemos que as avaliações propostasnão são suficientes para demonstrar que não há interferência dosoutros constituintes da matriz na resposta analítica. Quando a curvaé construída com o padrão e o solvente, espera‐se que o valor dointercepto seja próximo de zero, todavia, isso não reflete os possíveisinterferentes da matriz. Para seletividade: o efeito matriz é umacomplementação dos dados de seletividade, uma vez que os demaistestes previstos não são suficientes para esse objetivo nos casos dematrizes complexas.


Pergunta: Este parâmetro não consta em nenhum outro guia(FDA ou ICH) para validação de métodos do escopo da CP. Sóconstaria para métodos bionalíticos, escopo da RDC 27/2012.

Resposta: Informamos que a avaliação do efeito matriz constano Guia de Validação do Ministério da Agricultura (MAPA).Ressaltamos que o FDA não regula fitoterápicos.


Seção IVDo Intervalo


Art. 34 Devem ser considerados, no mínimo, os seguintes intervalos:I ‐ para teor da substância ativa na matéria‐prima ou no produto terminado: normalmente de 80% (oitenta por cento) a 120% (cento e vinte por cento);II ‐ para uniformidade de conteúdo: normalmente, de 70% (setenta por cento) a 130% (centro e trinta por cento) da concentração testada;III ‐ para teste de dissolução: o intervalo deve ser estabelecido de ‐20% (menos vinte por cento) da menor concentração esperada a +20% (mais vinte por cento) da maior concentração esperada a partir do perfil de dissolução; eIV ‐ para determinação de impurezas: o intervalo deve ser estabelecido do limite de quantificação até 120% (cento e vinte por cento) da concentração no limite da especificação de cada impureza individual.


Pergunta: Art. 34, item IV: Intervalos maiores podem serutilizados quando tecnicamente justificados. Precisamosclarificar se intervalos maiores precisam ter os 5 pontos dentroda faixa estabelecida pela CP e pontos adicionais paraatingimento destes intervalos maiores ou não. Esta dúvida é amesma para os demais itens.

Resposta: Esclarecemos que o método deve ser validado para ouso pretendido. Assim, se a empresa pretende validar ométodo em intervalos maiores que 120%, isso pode ser feitocom, no mínimo 5 pontos, desde que os critérios estatísticosdispostos nessa minuta sejam atendidos. O GT irá verificar apossibilidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: Em conformidade com os guias de impurezas (Q3A,Q3B e Q3C), o método deve ser validado do limite de reporte até120% da concentração esperada. O LOQ pode sersignificativamente mais baixo e não ser apropriado para averificação da linearidade além de não trazer dados adicionaispara a curva de calibração.

Resposta: Consideramos a sugestão pertinente e verificaremosa necessidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: Nos casos em que a metodologia analítica for aplicávelpara teor e uniformidade de conteúdo, será possível utilizar 5pontos no intervalo de 70% a 130% da concentração teórica doteste?

Resposta: Entendemos que o texto da minuta não limita aointervalo de 80 a 120, apenas informamos que esse é ointervalo, normalmente, utilizado para avaliação do teor. Assim,a abordagem exemplificada poderá ser utilizada com, nomínimo, 5 pontos, desde que os critérios estatísticosestabelecidos nesta norma sejam atendidos.


Seção VDa Precisão


Art. 36. A precisão deve ser expressa por meio darepetitividade, da precisão intermediária e dareprodutibilidade.

Pergunta: Reprodutibilidade é obtida por estudos inter‐laboratoriais e usualmente não são incluídos no dossiê, a não serque sejam parte de transferências de métodos analíticos. Nesteúltimo caso constarão no relatório de validação enviado nasubmissão à ANVISA.

Resposta: Consideramos pertinente a consideração. O GT iráverificar a possibilidade de inclusão do teste dereprodutibilidade nos casos de transferência de método.


Art. 37. Nos ensaios quantitativos, a precisão deve serdemonstrada por meio da dispersão dos resultados,calculando‐se o desvio padrão relativo (DPR) da série demedições, também conhecido como coeficiente de variação,conforme a fórmula “DPR=(DP/CMD)x100”, em que DP é odesvio padrão e CMD, a concentração média determinada.


Pergunta: Com relação aos critérios de aceitação de desviopadrão relativo, para ensaios de dissolução, será aceito o DPRconforme descrito na RDC 31/2010, levando‐se em consideraçãoque o teste é realizado com o produto terminado no dissolutor ecom isso existe uma maior variabilidade dos resultados?

Resposta: Entendemos que é plausível considerar os desviospreconizados na RDC 31/2010 para fins de validação do ensaiode dissolução, quando realizado no dissolutor. Verificaremos anecessidade de aprimoramento do texto.


Pergunta: Com relação ao Capítulo <1092> de dissolução daUSP: texto foi revisado recentemente, permitindo que teste dedissolução seja realizado em balão. Qual o entendimento daAnvisa?

Resposta: Atualmente, os dois casos já são considerados pelaAnvisa. Todavia, a USP preconiza que para alguns parâmetrosda validação pode ser requerida a sua avaliação no dissolutor.Dessa maneira, recomendamos que os parâmetros de precisãoe precisão intermediária sejam realizado no dissolutor.


Pergunta: Para outras aplicações, como validação de limpeza,solventes residuais, ou outras técnicas, outros valores de DPR poderãoser utilizados como critérios de aceitação, que não os descritos pelaAOAC? O critério de aceitação baseia‐se não somente na concentraçãodo analito na solução, mas também no tipo de teste e de técnicaanalítica.Resposta: Para validação de limpeza, deverão ser utilizados osconceitos da norma. No entanto, os critérios não sãonecessariamente os mesmos e deverão ser analisados criticamente ejustificados conforme art. 13. Os métodos para solventes residuaisestão incluídos no escopo da norma. Outras fontes de variação nométodo analítico que interfiram no valor de DPR deverão serinvestigadas e justificadas.


Art. 38. As amostras para avaliação da precisão devem ser preparadas demaneira independente desde o início do procedimento descrito no método.§1º A utilização de soluções diluídas de uma mesma solução mãe não éaceita.§2º Quando a avaliação da precisão envolver contaminação de IFA,medicamento ou placebo com substância em quantidade muito baixa, queimpossibilite a pesagem direta, poderá ser utilizada uma soluçãoconcentrada dessa substância, seguindo‐se então o procedimento descritono método analítico da empresa para extração e diluição da amostra.§3º No caso de impurezas conhecidas, a amostra deverá ser fortificada comconcentrações conhecidas do padrão de impurezas.§4º No caso de impurezas desconhecidas, a amostra poderá ser avaliadacomparando‐se a resposta do ativo no limite máximo da especificaçãoestabelecida para a impureza, desde que se considere o mesmo fatorresposta para impureza e para o ativo


Pergunta: Art. 38, § 1º. Sobre a não aceitação de soluçõesdiluídas de uma mesma solução mãe, quando se trata de soluçãopadrão de impureza, muitas vezes, é necessário fazer soluçãoestoque. Nestes casos, por exemplo, a variabilidade dapesagem, não é o fator limitante para a análise da precisão.Esclarecer se nesses casos a diluição poderá ser aceita. (Omesmo se aplica a exatidão, Art. 46, § 1º).

Resposta: Concordamos com o ponto de vista, será discutidainternamente a possibilidade de aprimoramento do texto doparágrafo primeiro a fim de contemplar casos específicos querequeiram a preparação das amostras a partir de uma solução‐mãe.


Pergunta: A justificativa para a escolha das impurezas deverá serfornecida como parte do relatório de validação analítica?

Resposta: Sim. Concordamos com o ponto de vistaapresentado.


Pergunta: Seria possível preparar 3 soluções de formaindependente e, em seguida, diluir estas soluções para obter assoluções ajustadas, especialmente nos casos de soluções deimpurezas?

Resposta: Consideramos que essa abordagem pode serutilizada.


Comentário: A amostra deverá ser fortificada com as impurezasconhecidas e relevantes (avaliadas por exemplo comoconhecidas individuais). Nem todas as impurezas conhecidas(seja por meios práticos ou teóricos) são relevantes para avalidação dos métodos analíticos. A justificativa para a escolhadas impurezas deverá ser fornecida como parte do relatório devalidação analítica.

Resposta: A seleção das impurezas para validação do métodoanalítico deve refletir o que ser quer quantificar no insumo ouproduto.


A determinação da repetitividade deve obedecer aos seguintescritérios:I ‐ as amostras devem ser avaliadas sob as mesmas condições deoperação, mesmo analista e mesma instrumentação dentro deum curto intervalo de tempo, em uma única corrida analítica;eII ‐ utilizar, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando ointervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações,baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas individualmentepreparadas.


Pergunta: Há algum critério de concentração para definição debaixa, média e alta, em relação a concentração teórica (%)?Entendemos que para ensaio de teor é prática a utilização dasconcentrações indicadas no intervalo, porém para impurezas,qual seria o critério?

Resposta: Não há como especificar esse critério na norma, umavez que depende do objetivo do método. Todavia, o que maisrecebemos na Anvisa e recomendamos é que sejamcontempladas as concentrações críticas para o ensaio. Nessacaso, é ideal que as concentrações baixa e alta sejam definidascomo sendo os extremos do intervalo estabelecido para alinearidade.


Pergunta: Qual o racional utilizado para determinação destecritério de aceitação, inclusive a utilização de “de dois terços”(§2º)?

Resposta: Essa especificação foi retirada do Guia de Validaçãodo MAPA.


Pergunta: Alinhar a solicitação ao ICHQ2 que permite a utilizaçãode 9 determinações em 3 faixas dentro do intervalo, nãonecessariamente no mínimo, médio e máximo do intervalo.

Resposta: Ressaltamos que esse requisito já era preconizado naRE 899/2003. Todavia, entendemos que os extremos dointervalo são considerados críticos para a avaliação da precisão.Contudo, caso haja justificativa para não conduzir dessamaneira, solicitamos que seja esclarecido nas contribuições daCP.


§1º Alternativamente, a avaliação pode ser realizadautilizando, no mínimo, 6 (seis) determinações a 100% (cem porcento) da concentração do teste individualmente preparadas.

Pergunta: Quais casos em que o uso de soluções diluídas não éaceito?

Resposta: Entendemos, até o momento, que apenas serãoaceitas soluções diluídas no caso de impurezas e formasfarmacêuticas líquidas.


Pergunta: É permitido usar uma solução de estoque de umaimpureza para contaminar o medicamento no caso de que omaterial contendo a impureza a ser avaliada em concentraçõesrelevantes não estiver disponível, conforme § 2o?

Resposta: Em princípio, entendemos que esse procedimentopode ser aceito.


Pergunta: Esclarecer a possibilidade de utilização de 6determinações para o teste de uniformidade de conteúdo.

Resposta: A validação do método deve contemplar o dispostona norma. Não se deve confundir com a execução do ensaio,normalmente, descrito nas farmacopeias.


Pergunta: Qual o entendimento deste procedimento seralternativo? Há algum momento específico a ser aplicado estecritério de avaliação?

Resposta: Com relação à palavra "alternativo" indica que é maisuma possibilidade para a execução do parâmetro.


Sugestão: Excluir a tabela que descreve as variabilidades deacordo com a concentração da amostra na faixa de trabalho.O critério de aceitação para precisão e exatidão corresponde àmedida da incerteza e deve ser definido levando emconsideração o uso pretendido para o método. (...)

Resposta: Informamos que a referência utilizada para a tabelafoi a AOAC. Dessa forma, para aceitação de abordagensalternativas, solicitamos que a empresa encaminhe asreferências utilizadas para a validação nas contribuições da CP.Nesse caso, outras fontes de variação devem ser avaliadas ejustificadas.


§4º No caso de impurezas desconhecidas, a amostra poderá seravaliada comparando‐se a resposta do ativo no limite máximo daespecificação estabelecida para a impureza, desde que seconsidere o mesmo fator resposta para impureza e para o ativo.

Pergunta: Pode ser utilizado apenas SQR no limite deconcentração das impurezas desconhecidas ou se precisa realizaravaliação de placebo + IFA no limite das impurezasdesconhecidas?

Resposta: Como na determinação da precisão, utiliza‐seamostra preparada conforme descrito no método, entendemosque deve ser utilizado placebo + IFA na concentração daimpureza.


Art. 42. O valor máximo aceitável para a precisão deve serdefinido de acordo com a concentração do analito na amostraconforme Quadro 1 do anexo V.Parágrafo único. Os critérios contemplados no Quadro 1 doanexo V devem ser atendidos em cada nível de concentração.

Pergunta: Em qual situação usamos o valor da tabela?

Resposta: Em todas as situações deverá ser utilizada a tabela.


Art. 43. Considerando‐se a especificação adotada para o produtoobjeto de avaliação bem como a concentração do analito na amostra,pode ser necessária a utilização de número de replicatas superioràqueles descritos no inciso II do Art. 39.Parágrafo único. Caso necessário, a avaliação do número de replicatasdeve ser realizada por meio da fórmula:N = (DPR máximo aceitável (%) x Z)2

(|100‐LA|)2Em que “N” é o número mínimo de replicatas, “LA” é o limite superiorou inferior da especificação adotada para o produto em análise e, “Z”é o valor tabelado da distribuição normal padrão com valor igual a2,58.


Pergunta: Art. 43, fórmula. Esclarecer quais os casos onde énecessário utilizar a fórmula? A mesma dúvida aplica‐se ao Art.51.

Resposta: A fórmula pode ser utilizada em qualquer situação.Na grande maioria dos casos, quando os dados forem incluídosna fórmula se chegará a um número menor ou igual a 6. Noentanto, a norma prevê a utilização de, no mínimo, 6 amostras.Casos muito específicos, cujas concentrações esperadas sãomuito baixas, ocorrerá um número maior de amostras.


Pergunta: O cálculo não pode ser aplicado para todos osmétodos (exemplo umidade por KF). ANVISA poderia esclarecerem quais momentos e situações esta fórmula seria aplicável?

Resposta: métodos gerais compendiais básicos como pH, perdapor secagem, cinzas sulfatadas, umidade, desintegração, etc.,não requerem validação e nem verificação do método por meiode validação parcial.


Pergunta: Gostaríamos de saber se há alguma base cientificapara a fórmula expressa acima, bem como o valor pré‐estabelecido do Z?

Resposta: A referência utilizada foi da Associação Espanhola deFarmacêuticos (apud Camacho, et al., 1993)


Seção VIDa Exatidão


Art. 47 Para a determinação da exatidão, deve ser utilizada a abordagemmais adequada, de acordo com o método analítico em estudo: (...)

Pergunta: Art. 47, item II, b). Na forma proposta não teremos a concentraçãodo placebo correspondente ao preparo das amostras, pois estaria em umaconcentração menor. Esclarecer se esta prática será aceita tendo em vista ainterferência da matriz.

Resposta: Esclarecemos que a prática será aceita nos casos em que não épossível se obter o placebo como, por exemplo, nos casos de análise fiscal eprodutos em que não é possível obter a matriz sem o analito, como é o casode fitoterápicos. Caberá à empresa definir em qual categoria o seu produtose enquadra melhor e escolher o método adequado para a condução daexatidão.


Pergunta: Esclarecer o uso de segunda metodologia validada,como definir esta segunda metodologia e qual critério deescolha, visto a complexidade das moléculas na aplicabilidade deuma outra técnica analítica?

Resposta: Entendemos que outra metodologia valida é umametodologia já bem estabelecida como metodologiafarmacopeia ou outra metodologia validada anteriormente.


Pergunta: Esclarecer sobre o entendimento da forma corretapara a preparação da diluição 50% (o mesmo para os itens II, b eI, c).

Resposta: Quanto ao procedimento para obter a solução a50%, entendemos que o preparo da amostra deve ser feito apartir de diluições de uma solução mãe evitando, dessamaneiro, embutir o erro da pesagem.


Sugestão: utilizar o ativo na concentração da impureza. Entendemosisso como possível para o caso de material que já possua um métodovalidado anteriormente e com fatores de resposta relativoestabelecidos, assim uma mesma amostra pode ser analisada por doismétodos diferentes a fim de comparar se a resposta se mantém.Porém quando pensamos em novas moléculas, muitas vezes a primeirasituação é viável através do conteúdo dos DMFs (RRFs estudadosanteriormente), e a dificuldade encontra‐se em extrapolar isso para avalidação do medicamento. Poderia este IFA analisado pelo método doDMF ser considerado como uma espécie de padrão interno paracontaminação e inferência dos RRFs no medicamento porcontaminação de amostra de produto com IFA de matriz impura?


Resposta: essa questão deverá ser avaliada caso a caso, mediantejustificativa técnica da empresa. Todavia, a metodologia do DMF nãoserá aceita a menos que haja uma transferência de método para aempresa que irá receber o IFA. No entanto, só seria aceitável emalguns casos para a determinação da exatidão, mas não dos outrosparâmetros. Caso reste alguma dúvida, esclarecer e referenciarmelhor nas contribuições da CP.


Sugestão: Alinhamento ao guia ICHQ2 no qual se descreve apossibilidade de utilização de um método “bem caracterizado”,não um método “validado” (item b). Um método bemcaracterizado pode ser, por exemplo, um método farmacopeico oqual foi verificado mas não completamente validado pelolaboratório que o vai utilizar.

Resposta: Consideramos que um método farmacopeico é ummétodo anteriormente validado e, por isso, pode ser usadocomo referência. Todavia, isso não o exime de passar por umaverificação de método.


Pergunta: Excluir a informação sobre matrizes complexas já quenão consta no ICH. Cada empresa tem um desenho deexperimento para trabalho com matrizes complexas.

Resposta: O conceito de matriz complexa, conforme abordadoanteriormente, provavelmente, passará por um aprimoramentopara melhor entendimento do tema. Todavia, é necessáriomantê‐lo na norma para casos como fitoterápicos, porexemplo, em que essa abordagem já vem sendo utilizada paraesse tipo de produto.


Pergunta: Incluir que a exatidão pode ser inferida peloestabelecimento da precisão, linearidade e especificidade, emconformidade com o guia ICHQ2.

Resposta: Esse assunto será discutido internamente, tendo emvista as particularidades de produtos com matrizes complexas.


Pergunta: Considerando que o parâmetro exatidão requer uma quantidadeconsiderável de SQR para a realização da preparação das amostrascontaminadas, seria aceitável pela ANVISA o uso de insumo farmacêuticodevidamente analisado, padrão secundário ou padrão caracterizadointernamente ainda que houvesse disponibilidade do padrão farmacopeico? Aaquisição de quantidade de padrão farmacopeico para este teste chega a serabsurda em alguns casos, considerando que não é permitido ainda o uso desoluções mãe.

Resposta: Entendemos que, em alguns casos específicos, pode serrequerida uma quantidade maior de SQR para a determinação da exatidão,mas na maiorias das vezes esse procedimento não ocorre. Ressaltamos quepara fins de VALIDAÇÃO não será admitido o uso de padrão secundário, nãohavendo referência nos guias pesquisados para a sua utilização. Todavia, hápossibilidade de aceitação de padrões caracterizados conforme previsão deaprimoramento do texto


Pergunta: Haverá casos em que se desejará trabalhar com umintervalo maior (Ex: 60% a 140%), assim, será necessário avaliar aexatidão nas concentrações extremas (inferior e superior) e noponto médio (“100%”) desse intervalo ?

Resposta: Esse entendimento está correto. Entendemos que orecomendável é avaliar a exatidão nos extremos do intervalo aser utilizado.


Pergunta: Para o teste “exatidão de dissolução na cuba”, podeser realizado uma robustez de adequação do sistema,comparando os resultados da SRQ com padrão de trabalho ouIFA, e caso o método seja robusto, pode‐se realizar este testeutilizando o padrão de trabalho ou IFA + placebo?

Resposta: Pelo modo de condução e objetivo do parâmetro deexatidão, recomendamos que a exatidão do ensaio dedissolução seja conduzida no balão, conforme referênciasbibliográficas disponíveis. Dessa forma, a recomendação é paraque a validação seja realizada no dissolutor apenas nos casosem que é necessário utilizar o produto terminado, como naprecisão. Não será adimitdo o uso de IFA para fins de validação.


Art. 49. Devem ser calculados os percentuais dos coeficientesde variação (% CV) para cada concentração, conforme a fórmulaa seguir:?Pergunta: Qual a intenção com a solicitação da avaliação de DPR(precisão), dentro de exatidão?

Resposta: O objetivo é avaliar os valores individuais obtidospara cada medida a fim de que valores extremos não tenhaminfluência na média obtida. Além disso, será possível DPRsmaiores para concentrações menores.


Art. 50. Os percentuais de recuperação e de coeficiente devariação obtidos devem atender aos critérios estabelecidos noQuadro 2 do anexo V.

Pergunta: Os critérios estabelecidos no Quadro 2 do anexo Vdevem ser aplicados para a recuperação média e o RSD global detodas as determinações de exatidão, ou se deve ser aplicado pornível de concentração apenas?

Resposta: Entendemos que o DPR e a exatidão devem serdemonstrados para cada nível de concentração.


Seção VIIDo Limite de Detecção


Art. 54. Para método visual, o limite de detecção é determinadopela análise de amostras de concentrações conhecidas,estabelecendo a menor concentração que o analito pode serdetectado.Pergunta: É possível realizar esse teste utilizando amostra deproduto?

Resposta: Sim, conforme descrito no Art. 54 da minuta. Todasas vezes que utilizamos o termo "amostra" significa produtoterminado, IFA ou matéria‐prima. Verificaremos a norma comoum todo para confirmação do entendimento.


Pergunta: Art. 56. Itens I e II: Verificar se as fórmulas não estãoinvertidas. A descrição dos itens da fórmula não está clara.

Resposta: Esse artigo será revisto internamente para melhoresclarecimento.


Art. 57. Para a determinação baseada em parâmetros da curvaanalítica, o limite de detecção pode sercalculado por: (...)Comentário: Alinhamento ao ICHQ2, remover a necessidade deutilizar 3 curvas. O número de curvas depende da variabilidadeobservada. Item c. remover a frase “a partir da curva decalibração proveniente” aparentemente está incorreta já que setrata de avaliação de branco, não de curva de calibração nesteitem.

Resposta: Considerando a contribuição, esse artigo será revistopara aprimoramento do texto.


Art. 58. Nos casos em que um valor estimado para o limite dedetecção é obtido por cálculo ou extrapolação, essa estimativadeve ser confirmada por análises independentes de um númeroadequado de amostras preparadas com concentração próximaou no limite de detecção.Pergunta: O que a Anvisa entende por número adequado deamostras? O mesmo se aplica ao Art. 62.

Resposta: Informamos que esse item está alinhado com odisposto no guia do ICH, cabendo à empresa a determinação donúmero de amostras, conforme caso específico em análise.


Seção VIIIDo Limite de Quantificação


Art. 60. Para a determinação deste parâmetro deve ser seguidoo mesmo procedimento descrito na Seção VII deste Capítulo,sendo que, a razão sinal/ruído deve ser superior a 10:1.

Pergunta: Para os casos em que a razão sinal/ruído seja menorque 10:1, mas que é possível a comprovação de precisão eexatidão, serão aceitos os estudos?

Resposta: Informamos que questões atípicas podem serjustificadas conforme preconizado pelo art. 13.


Pergunta: Alinhamento ao ICHQ2, a razão sinal/ruído deve serno mínimo 10:1, não superior.

Resposta: Verificaremos a possibilidade de aprimoramento dotexto.


Art. 62. Nos casos em que um valor estimado para o limite dequantificação é obtido por cálculo ou extrapolação, essa estimativadeve ser confirmada por análises independentes de um númeroadequado de amostras preparadas com concentração próxima ou nolimite de quantificação.

Pergunta: Como deve ser confirmado, por análise independente o LQ ecomo determinar o número adequado de amostras a serempreparadas? Como avaliar os resultados?

Resposta: Informamos que esse item está alinhado com o dispostono guia do ICH, cabendo à empresa a determinação do número deamostras, conforme caso específico em análise. A avaliação deve serfeita para confirmar que o valor teórico estabelecido pode ser obtidocom precisão e exatidão adequadas.


Seção IXDa Robustez


Art. 63. A robustez indica a capacidade de um método analítico emresistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos.Parágrafo único. Caso haja susceptibilidade do método a variações nascondições analíticas deliberadas, essas deverão ser controladas pormeio de precauções descritas no procedimento.

Pergunta: Incluir que também podem ser controladas por meio deestabelecimento de parâmetros de avaliação da adequabilidade dosistema.

Resposta: Entendemos que a adequabilidade pode ser umaabordagem adicional, porém, a adequabilidade já é um requisitoobrigatório da norma e procedimento usual de rotina. Porém, nãoexclui a necessidade das informações solicitadas no parágrafo.


Art. 64. O impacto das variações propostas deverá ser avaliadopelos resultados obtidos em relação à exatidão do método e,quando aplicável, à avaliação de características inerentes àadequabilidade do método utilizado.Parágrafo único. Quando houver variações simultâneas oimpacto dessas deve ser avaliado pelo teste de Youden ouequivalente, que permite ordenar e indicar o tipo de influênciade cada uma das variações nos resultados finais.


Pergunta: Esclarecer por que os resultados têm que sercomparados em relação a Exatidão

Resposta: Para garantir que as variações deliberadas nãoinfluenciam na recuperação do analito.


Sugestão: Incluir a robustez desde o início do desenvolvimentodo método analítico.

Resposta: Iremos verificar o aprimoramento do texto uma vezque esse parâmetro é verificado tipicamente durante odesenvolvimento do método, no entanto, isso não exime aapresentação dos resultados para avaliação pelo órgãoregulador.


Pergunta: Sempre que for possível a avaliação pelo teste deYouden, considerando as premissas e restrições deste teste, aempresa é obrigada a analisar as variações simultâneas?

Resposta: O teste de Youden só é aplicável nos casos em que aempresa optar por variações simultâneas.


Sugestão: Deixar claro que o teste de Youden é um exemplo deavaliação multivariada. Outros modelos de avaliação podem serrealizados para a avaliação de variações múltiplas.

Resposta: Entendemos que o texto da norma já deixa isso claro,uma vez que permite a utilização de outros testes equivalentes.


Pergunta: Como o efeito de variações múltiplas deve seravaliado em relação à recuperação no critério de exatidão?

Resposta: Deve ser avaliado da mesma forma que para asvariações individuais, porém, empregando o modelo estatístico.


Pergunta: O teste de Youden é um exemplo de avaliaçãomultivariada. Qual o significado na prática? A listagem deparâmetros cromatográficos não deveria ser suficiente?

Resposta: Essa é uma opção uma vez que, na prática, outrosparâmetros cromatográficos ou não, podem ser variadossimultaneamente. Assim, o teste permite avaliar a robustez emcondições simultâneas de variação.


Pergunta: Art. 64, parágrafo único. “Quando houver variaçõessimultâneas”, é aplicável quando a empresa decide por realizardois ou mais parâmetros de robustez ao mesmo tempo?

Resposta: Sim. Esse é o objetivo.


Art. 65. Para a determinação da robustez do método devem seravaliados, no mínimo, os parâmetros descritos na Tabela 1 doanexo VI.Parágrafo único. A ausência da avaliação de qualquer uma dasvariações deve ser justificada.

Sugestão: Inclusão de item que trate do Conceito de Ciclo deVida em Validação Analítica.

Resposta: Entendemos que os critérios para monitoramento dociclo de vida de um método analítico é de responsabilidade daempresa.


Pergunta: A avaliação das condições descritas pode não seraplicável ou necessária?

Resposta: Sim. Concordamos com o ponto de vista. Mas, otexto da norma deixa isso em aberto.


Pergunta: As alterações escolhidas pela empresa para avaliaçãodo parâmetro devem ser justificadas?

Resposta: Sim. Uma avaliação crítica dos parâmetros utilizadosé subsídio para a análise técnica.


CAPÍTULO VIDAS DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS


Art. 66. As petições de medicamentos que contenhamvalidações do método analítico protocoladas antes da data devigência desta Resolução, ou que já se encontram em análise,serão analisadas conforme a Resolução vigente à época doprotocolo.§1º Em caso da necessidade de execução e reapresentação deum ou mais parâmetros da validação, a empresa poderá seguira Resolução vigente à época do protocolo.§2º Em caso da necessidade de execução e reapresentação deuma nova validação completa, a empresa deverá seguir estaResolução.


Pergunta: Esclarecer sobre a aplicação desta norma com relação a produtos járegistrados, produtos já protocolados aguardando análise e produtos comvalidação já em desenvolvimento no momento da publicação/vigência destanorma.

Resposta:‐ produtos já registrados e no mercado: serão avaliados conformelegislação vigente à época do protocolo, conforme art. 66‐ produtos já protocolados aguardando análise: serão avaliados conformelegislação vigente à época do protocolo, conforme art. 66‐ produtos com validação já em desenvolvimento no momento dapublicação/vigência desta norma: em princípio, será considerada aresolução vigente à época do protocolo. Todavia a questão será discutidainternamente com instâncias superiores.


Sugestão: Alterar o critério de vigência para as validações iniciadasapós a publicação da norma já que o trabalho de validação éextenso e por vezes métodos e validações submetidas foraminiciadas anos antes da sua submissão.As empresas estão preocupadas com as novas avaliaçõesestatísticas para revalidação de métodos de produtos já registradose que necessitarão de revalidação por conta de algum tipo devariação. O nível de avaliação estatística presente nesta CP ébastante diferente do descrito na RDC 899/2003 e métodos jáestabelecidos podem não cumprir com estes novos critérios. Comoa ANVISA tratará estes casos?

Resposta: Esses aspectos serão discutidos internamente cominstâncias superiores.


CAPÍTULO VIIDAS DISPOSIÇÕES FINAIS


Art. 67. Documentação e ensaios adicionais podem sersolicitados a qualquer momento pela Anvisa.

Pergunta: A fim de manter a transparência e alinhar ao descritona RDC 60/2014, descrever que a documentação adicionalsolicitada pela ANVISA deverá ser baseada em justificativatécnica ou pelo não cumprimento da regulamentação em vigor.A descrição da forma que está é muito ampla e não definida.

Resposta: Informamos que verificaremos a possibilidade deaprimoramento do texto.


Art. 68. Todos os dados relevantes obtidos durante a condução da validaçãoanalítica, bem como as fórmulas utilizadas para cálculo, devem serprotocoladas, juntamente com a petição de interesse, para avaliação daAnvisa.Pergunta: Descrever melhor quais são os dados relevantes a serem enviados:método ou descrição de indexação/numeração do método validado,parâmetros avaliados e justificativas para diferentes abordagens, critérios deaceitação e parâmetros estatísticos para avaliação dos resultados davalidação analítica e devem estar descritos no relatório final da validação.

Resposta: Entendemos que as empresas devem realizar uma avaliaçãocrítica daquilo que é mais relevante para o método validado. Ressaltamosque não é necessário o envio de todos os cromatogramas. Cromatogramasde seletividade são primordiais, por exemplo. Um direcionamento a serutilizado são os dados das tabelas dos anexos. Além disso, muitas empresasjá têm um modelo definido que pode ser utilizado.


Art. 70. Fica revogada a Resolução RE nº 899, de 29 de maio de 2003 e oanexo I da Resolução RDC nº 31, de 11 de agosto de 2010.

Pergunta: Se publicada com poucas alterações em relação ao que hoje é aproposta, esta CP traz alterações muito significativas em relação à atual RDC899/2003 e o prazo de 90 dias é pequeno para que as empresas atualizemtodos os seus procedimentos internos e protocolos de validação a sereminiciados. É necessário um prazo maior, sugerimos que seja no mínimo de 180dias após sua publicação.

Resposta: Esse aspecto será discutido internamente cominstâncias superiores.


Pergunta: Os centros de equivalência farmacêutica deverão fazervalidação parcial conforme descrito nesta CP (a príncipiolinearidade, especificidade e precisão)?

Resposta: Sim. O objetivo dessa minuta é harmonizar assolicitações.


ANEXOS


ANEXO I

Quadro 1. Parâmetros a serem considerados na validação analítica.

Pergunta: Falta na tabela o teste de robustez.

Resposta: A robustez é considerada uma etapa dedesenvolvimento que deve estar presente em todas ascategorias de ensaios.


Pergunta: O entendimento da empresa é que a robustez não éum parâmetro mandatório se a empresa definir no métodoanalítico que alterações não são permitidas. Por favor confirmarse este entendimento está correto. Caso não esteja, necessárioadequar tabela para inclusão da robustez.

Resposta: A robustez, além de ser base para as alteraçõespermitidas no método, também prevê alterações deliberadasque não são controladas no laboratório, uma vez que ascondições do laboratório dificilmente serão as mesmas.


Anexo II – Tabelas modelo de apresentação de dados

Pergunta: Se a ANVISA manter tais tabelas, deve deixar claro quesão exemplos de como os dados podem ser apresentados, nãosão mandatórias.

Resposta: Conforme informações anteriores, a empresa teráautonomia para apresentação dos dados mediante avaliaçãocrítica. A Anvisa solicita os dados em mídia eletrônica editável.


Comentário: O quadro apresentado pode ser para cada condiçãode degradação e exclui‐se deste exemplo as condições dedegradação mantendo somente padrão, amostra, placebo eincluindo IFA, para ficar em concordância com o descrito na RDC53/2015.

Resposta: No caso do quadro 1 do Anexo II, trata‐se apenas deexemplos de algumas condições, não se limitando a elas.


Pergunta: Porque no Art. 26, seção II é solicitado 5concentrações diferentes para soluções e no mínimo triplicata eneste quadro está sendo solicitado 10 concentrações?

Resposta: A tabela abarca um número maior de pontos, umavez que devem ser considerados, no mínimo, 5 pontos. Trata‐sede um exemplo.


Pergunta: Quais são as definições de k’, R, RT, N e T do Anexo II –Quadro 6 Robustez?

Resposta: Iremos incluir as definições faltantes.


Pergunta: Pode‐se adotar uma planilha individual para aestabilidade das soluções já que tem vários tempos paraavaliação?

Resposta: Esse procedimento pode se adotado.


Pergunta: Esclarecer a necessidade do percentual de variaçãonos critérios de aceitação, exceto para resultado.

Resposta: A necessidade de apresentação do percentual devariação serão verificados internamente.


ANEXO V – Quadro 1. Valores de DPR de acordo com aconcentração do analito na amostra para fins de avaliação daprecisão do método.

Comentário: Matérias‐primas vegetais e produtos fitoterápicosconstituem matrizes complexas e, portanto, com maiordificuldade de extração ou clean up. Por este motivo, valoresinferiores a 3,7% podem ser impraticáveis.

Resposta: Casos atípicos deverão ser justificados, conforme art.13.


Pergunta: Anexo V. Quadro 1. Valores de DPR de acordo com aconcentração do analito na amostra para fins de avaliação daprecisão do método. Esclarecer porque os valores estãodivergentes dos utilizados na tabela AOAC.

Resposta: Iremos verificar as correções necessárias.


Anexo V – Quadro 1 Precisão

Pergunta: Os valores de concentração referem‐se àconcentração do analito na solução amostra/padrão injetada navalidação?

Resposta: Essa concentração de refere à concentração doanalito no produto terminada/matriz.


Pergunta: O termo “Amostra” se refere à solução final a serquantificada?

Resposta: Amostra se refere ao produto terminada, IFA oumatéria‐prima, conforme definição.


Pergunta: Qual o racional e referências utilizadas paradeterminação dos valores de variação descritos na tabela?

Resposta: Tabela do guia do MAPA e AOAC.


Pergunta: Considerar a concentração do ativo em umcomprimido? Ou seja, 20 mg de ativo em um PM de 150 mg =0,13 mg?

Resposta: Sim, o exemplo ilustra o que deve ser considerado.Essa concentração se limita a definição do desvio a ser aceito,não deve ser confundida com a concentração de trabalho.Todas as vezes que foi utilizada a palavra "amostra" estávamosnos referindo ao produto terminado, IFA ou matéria‐prima.


Pergunta: A RDC 53/2015 preconiza degradação por umidade,porém no quadro 1 não cita essa condição. Será necessáriorealizá‐la?

Resposta: A tabela é apenas um exemplo de algumascondições. Todavia, para evitar confusões, iremos verificar apossibilidade de aprimoramento do exemplo.


ANEXO VI – ROBUSTEZ

Comentário: Esta lista deve ser vista pela ANVISA como uma listatípica de alterações, não como mandatória. Justificativas para anão condução de determinadas alterações deveriam terpossibilidade de serem avaliadas, em conformidade com o quepreconiza o guia ICHQ2.

Resposta: Sim. Concordamos com a ponderação. Dessa forma,iremos verificar a necessidade de aprimoramento do texto.


DÚVIDAS GERAIS


Pergunta: Esclarecer se a norma se aplica a avaliação dasvalidações realizadas pelo fabricante do IFA (apresentadas noDMF)

Resposta: Os critérios são aplicáveis. Todavia, situaçõesexcepcionais deverão ser justificadas, conforme art. 13.


Pergunta: Esclarecer o racional de usar SQR no teste de exatidão,uma vez que, esse teste seria para simular a produção e namesma se utiliza IFA.

Resposta: Entendemos que exatidão é a capacidade do métodoanalítico em recuperar o analito da amostra.


Pergunta: Esclarecer se para caracterizar um IFA apenas trêstécnicas são suficientes, incluindo RMN, massas e outracomplementar.

Resposta: O número de técnicas a serem utilizadas vaidepender da natureza química da molécula e do usopretendido.


Pergunta: Esclarecer se levaram em conta as restrições analíticasde cada técnica, quando atrelados os valores de DPR apenas àsconcentrações utilizadas, uma vez que técnicas como GCHeadspace e ICP são bem mais restritivas que as técnicas deHPLC/UHPLC, que são mais difundidas.

Resposta: Entendemos que algumas técnicas analíticas podemapresentar variações maiores. Dessa forma, iremos verificar oaprimoramento do texto.


Pergunta: Esclarecer se é possível o uso de substânciadevidamente caracterizada, no caso da análise de solventesresiduais, uma vez que os padrões disponíveis no mercado seencaixam apenas para a validação nas condições do método dafarmacopeia que os fornece (USP).

Resposta: Entendemos que pode ser utilizada SQC.


REFERÊNCIAS• Resolução RE nº 899, de 29 de maio de 2003.• Validation of analytical procedures: text and methodology ICH Q2(R1)

2005.• Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics

Guidance for Industry (FDA 2015).• USP <1224> Transfer of Analytical Procedures.• DOQ‐CGCRE‐008 – INMETRO 2007.• Guia de Validação e Controle de Qualidade Analítica ‐ CGAL/DAS – MAPA.

2011.• AOAC: Guidelines for Single Laboratory Validation of Chemical Methods

for Dietary Supplements and Botanicals.• Associação Espanhola de Farmacêuticos.

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