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940 Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/6

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O Papel dos Produtos Finais da Glicao Avanada (AGEs) no Desencadeamento das Complicaes Vasculares do Diabetes

reviso

Jnia h. P. barbosasuzana L. oLiVEiraLuci ToJaL E sEara

Faculdade de Nutrio da Universidade Federal de Alagoas

(UFAL), Macei, AL, Brasil.

Recebido em 3/10/2007Aceito em 28/3/2008

RESUMO

Os produtos finais da glicao avanada (AgEs [do ingls, Advanced Glyca-tion End-products]) constituem uma classe de molculas heterogneas forma-das a partir de reaes aminocarbonilo de natureza no-enzimtica, que ocorrem aceleradamente no estado hiperglicmico do diabetes. considerados importantes mediadores patognicos das complicaes diabticas, os AgEs so capazes de modificar, irreversivelmente, as propriedades qumicas e fun-cionais das mais diversas estruturas biolgicas. na presente reviso, so apre-sentados os dados recentes da literatura que descrevem as vias de formao de AgEs, seu metabolismo, os principais mecanismos de ao dessas substncias no desencadeamento dos processos patolgicos, bem como os mto-dos de determinao de AgEs em amostras biolgicas. Este artigo aponta, ainda, novas perspectivas de terapias anti-AgEs, a exemplo de estudos en-volvendo a ao de compostos naturais dos alimentos, que podem oferecer potencial teraputico para os portadores de diabetes ou de outras patologias associadas ao acmulo degenerativo de AgEs. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/6:940-950)

Descritores: Produtos finais de glicao avanada; diabetes; Macroangiopa-tia; Microangiopatia

ABSTRACT

The Role of Advanced Glycation End-Products (AGEs) in the Development of Vascular Diabetic Complications. the advanced glycation end-products (AgEs) constitute a class of heteroge-neous molecules formed by amino-carbonyl reactions of a non-enzymatic nature, which occur at an accelerated rate in the hyperglycemic state of dia-betes. considered important pathogenic mediators of diabetic complications, AgEs are capable of irreversibly modifying the chemical properties and func-tions of diverse biological structures. In this review, recent data from litera-ture is presented describing the pathways of AgEs formation, their metabolism, the main mechanisms of action of these substances in the triggering of path-ological processes associated with diabetes, as well as methods of AgEs de-termination in biological samples. this text also points to new perspectives in anti-AgE therapies, an example of which is the studies involved with the ac-tion of natural compounds of food, which can represent a potential coadju-vant therapy for people with diabetes or other pathologies associated with the degenerative accumulation of AgEs. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008; 52/6:940-950)

Keywords: Advanced glycation endproducts; diabetes; Macroangiopathy; Microangiopathy

Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/6 941

AGEs e Complicaes DiabticasBarbosa, Oliveira & Seara

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INTRODUO

As complicaes vasculares do diabetes melito so a principal causa de morbimortalidade nos pases desenvolvidos e constituem preocupao crescente para as autoridades de sade em todo o mundo (1). Entre as teorias que explicam como a hiperglicemia crnica con-duz aos danos celulares e teciduais observados nessa doena, a formao dos produtos de glicao avanada, tambm chamados AGEs (do ingls, Advanced Glyca-ted End-Products), considerada uma das mais impor-tantes (2,3).

Os efeitos patolgicos dos AGEs esto relaciona-dos capacidade destes compostos de modificar as propriedades qumicas e funcionais das mais diversas estruturas biolgicas. Por meio da gerao de radicais livres, da formao de ligaes cruzadas com protenas ou de interaes com receptores celulares, os AGEs promovem, respectivamente, estresse oxidativo, alte-raes morfofuncionais e aumento da expresso de mediadores inflamatrios. A contribuio dos AGEs para o desenvolvimento e a progresso das complica-es diabticas encontra-se bem evidenciada na litera-tura (4-6).

A atual pandemia de diabetes tem estimulado pes-quisas sobre sua intrincada fisiopatologia, a fim de que haja melhora na deteco, na preveno e no tratamen-to das complicaes associadas. Nesse sentido, este tra-balho tem como objetivo descrever o papel dos AGEs como importantes mediadores das diversas complica-es diabticas. Para tanto, sero tratados as vias de formao de AGEs, seu metabolismo, os principais me-canismos de ao dessas substncias no desencadea-mento dos processos patolgicos, bem como os mto-dos de determinao de AGEs em amostras biolgicas. Este artigo aponta, ainda, novas perspectivas de terapias anti-AGEs, a exemplo de estudos envolvendo a ao de compostos naturais dos alimentos.

PRODUTOS FINAIS DA GlICAO AvANADA (AGEs)

Os produtos finais da glicao avanada (AGEs) consti-tuem grande variedade de substncias formadas a partir de interaes amino carbonilo, de natureza no-enzi-mtica, entre acares redutores ou lipdeos oxidados e protenas, aminofosfolipdeos ou cidos nuclicos (7). Embora parte dos mecanismos que levam formao dos AGEs permanea ainda desconhecida, a qumica

destas complexas reaes pode ser esquematizada como mostra a Figura 1.

A via clssica da reao de Maillard, tambm deno-minada glicao, inicia-se com a formao de base de Schiff instvel, gerada pela condensao de grupamento carbonila de acar redutor, como a glicose, com um grupamento amina, oriundo, por exemplo, do aminoci-do lisina, composto especialmente suscetvel reao. Na seqncia, a base de Schiff sofre rearranjos, tornando essa estrutura mais estvel, o produto de Amadori, mo-dernamente conhecido como early Maillard reaction products (early MRPs) ou produtos iniciais da reao de Maillard. A hemoglobina glicosilada e a frutosamina so conhecidos exemplos de produtos de Amadori. Os pro-dutos de Amadori gerados possuem grupos carbonilas reativos, que se condensam com grupos aminas prim-rios acessveis, dando origem aos produtos avanados da reao de Maillard AGEs (6,7).

Os mecanismos alternativos de formao de AGEs incluem a chamada via do estresse carbonlico, na qual a oxidao de lipdeos ou de acares gera com-postos dicarbonlicos intermedirios altamente reati-vos (8). A gliclise e a autoxidao de glicose, por exemplo, produzem metilglioxal e glioxal, que inte-ragem com aminocidos para formar AGEs. Estes compostos dicarbonlicos chegam a ser 20 mil vezes mais reativos do que a glicose e so os principais in-termedirios da formao de AGEs (9). Os AGEs formados a partir da oxidao de acares ou de lip-deos podem tambm ser denominados, respectiva-mente, produtos da glicoxidao ou da lipoxidao avanada. Deve-se ressaltar que, durante algumas das reaes que levam formao de AGEs, espcies reativas do oxignio (ROS) so geradas e concorrem paralelamente com o estresse oxidativo e com os danos estruturais e funcionais s macromolculas (10,11).

A formao de AGEs in vivo pode, adicionalmen-te, envolver neutrfilos, moncitos e macrfagos, os quais, aps estmulo inflamatrio, produzem mielope-roxidase e a enzima NADPH oxidase, que induzem a formao de AGEs por meio da oxidao de amino-cidos (8).

Em virtude da complexidade e da heterogeneidade das reaes que podem ocorrer, apenas poucos AGEs foram claramente identificados e podem ser quantifica-dos em estudos laboratoriais. A carboximetilisina (CML), a pirralina e a pentosidina so exemplos de AGEs bem caracterizados e amplamente estudados (5,12).



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METABOlISMO DE AGEs

O pool endgeno de AGEs reflete basicamente o balan-o cintico de dois processos opostos: a formao en-dgena e a absoro de AGEs exgenos, de um lado, e a degradao e a eliminao de AGEs por sistemas espe-cializados, de outro (4).

A formao de AGEs ocorre vagarosamente sob condies fisiolgicas, e afeta predominantemente mo-lculas de meia-vida longa, como o colgeno, exercen-do importante funo no processo de envelhecimento (13). No entanto, sob condies de hiperglicemia ou estresse oxidativo, a gerao de AGEs aumenta intensa-mente (10,14). Os portadores de diabetes apresentam concentraes sricas de AGEs significativamente mais altas que os indivduos no-diabticos (15). A mensu-rao da hemoglobina glicosilada (HbA1C), variante de

hemoglobina que carrega um produto da Amadori em sua cadeia , reflete a ocorrncia de hiperglicemias nos ltimos trs meses e, indiretamente, de glicao avana-da. A HbA1C importante marcador biomolecular e a sua determinao considerada, at o presente, o indi-cador mais confivel de progresso do diabetes (16).

Acreditava-se, originalmente, que os AGEs forma-vam-se, em primeiro lugar, a partir de reaes no enzimticas entre glicose e protenas extracelulares. Po-rm, por causa da maior reatividade dos precursores dicarbonlicos derivados da glicose gerados intracelu-larmente (glioxal, metilglioxal e 3-deoxiglicosona), a alta concentrao de glicose intracelular considerada atualmente o evento iniciador primrio da formao de AGEs intra e extracelulares (2,17).

A formao de AGEs predominantemente end-gena, mas esses produtos podem ser introduzidos no

AminoacetonaTreonina

Gliclise

Gliclise

Lipdios

Inflamao

Metilglioxal

*indica ligao cruzada

}}

O M

Ox

Ox

Ox

OxBase deSchiff

Modificao em lisina

Modificao em arginina

Lisina-arginina

MG-HidroimidazolonaTetraidropirimidinaArgpirimidina

CML, GOLA*

G-hidroimidazolona

GOLD*, GALA

GODIC*

Pentosidina*

Glisosepane*

DOLD*

DOGDIC*

MODIC*

CEL, MOLD*

PROPAGADORESINICIADORES PRODUTOS AVANADOS(AGE)

1-deoxiglicosona3-deoxiglicosona1,4-dideoxi-5,6-dioxiglicosona

Amadori

Glioxal/Glicol-aldedo

Namiki

Lisina

Fragmentao

Frutose 3P

Glicosona

CML: carboximetilisina; carboxietilisina (CEL); DOGDIC: ligao cruzada imidazolina derivada de 3-deoxiglicosona; DOLD: dmero de lisina e 3-deoxiglicosona; GOLA: glioxal lisina amida; GOLD: dmero de glioxal-lisina, GALA: cido glioxlico lisina amida; GODIC: ligao cruzada imidazolina derivada de glioxal; MODIC: ligao cruzada imidazolina derivada de metil glioxal; MOLD: dmero de metilglioxal-lisina (adaptado 7).

Figura 1. Rotas de formao e produtos finais de glicao avanada (AGE).



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organismo por fontes exgenas, como o fumo e a die-ta (3,18).

A dieta considerada a principal fonte exgena de AGEs e pode exercer importante influncia no desen-volvimento de diversos quadros patolgicos, especial-mente do diabetes (19). Sabe-se que, aproximadamente, 10% dos AGEs ingeridos com a dieta so absorvidos, embora os mecanismos referentes a essa absoro no estejam totalmente esclarecidos. Da frao absorvida, cerca de dois teros so retidos no organismo e apenas um tero excretado pela urina, dentro de 48 horas, por indivduos com funo renal normal (8,20). A for-mao de AGEs nos alimentos potencializada por m-todos de preparo que utilizam altas temperaturas e baixa umidade (fritar, assar ou grelhar), sendo os ali-mentos ricos em lipdeos os principais contribuintes do contedo diettico de AGEs (21). H evidncias de que os AGEs dietticos se somam ao pool de AGEs en-dgenos, favorecendo o surgimento e a progresso das diversas complicaes do diabetes (3,19).

O fumo tambm considerado importante fonte exgena de AGEs (3). Durante a combusto do tabaco, espcies reativas de AGEs so volatilizadas, absorvidas pelos pulmes e podem interagir com protenas sricas (22). Isso se reflete no fato de que as concentraes sricas de AGEs e de AGE-apoprotena B em fumantes se apresentam significativamente mais altas que em no-fumantes (23).

O organismo possui mecanismos de defesa contra o acmulo degenerativo de AGEs. Os sistemas enzimti-cos capazes de influenciar o pool endgeno de AGEs incluem a oxaldedo redutase e a aldose redutase, efi-cientes na detoxificao de intermedirios dicarbonli-cos reativos. Os sistemas enzimticos glioxilase I e II, a frutosamina-3-cinase e a frutosamina oxidase (amado-riase) so tambm responsveis por interromper reaes de glicao em diferentes estgios (24). Porm, sob condies de excesso de AGEs, como no diabetes, hi-perlipidemia, insuficincia renal e em indivduos que consomem dieta com alto contedo em AGEs, esses sistemas podem ser superados (25).

A remoo dos AGEs formados nos componentes teciduais realizada pela protelise extracelular ou pelas clulas scavenger, como os macrfagos, que endo-citam AGEs via receptores e, aps a degradao intrace-lular, liberam na circulao AGE-peptdeos solveis e de baixo peso molecular, para serem excretados com a urina (6). Entre esses AGE-peptdeos, tambm deno-minados segunda gerao de AGEs, pode haver in-

termedirios altamente reativos, mas seus efeitos so limitados pela excreo renal (26). Assim, a eficincia dos sistemas de remoo de AGEs depende, em ltima instncia, da eficincia do clearance renal. A disfuno renal que ocorre em pacientes portadores de nefropa-tia, por exemplo, resulta na falha da remoo dos AGEs circulantes e contribui consideravelmente para as altas concentraes de AGEs sricos e teciduais encontradas nesses pacientes (27).

Adicionalmente, a lisozima, protena com reconhe-cida propriedade antimicrobial, possui alta afinidade por AGEs e capaz de auxiliar na remoo desses compostos (8). Em estudos in vivo e in vitro, a lisozima demonstrou propriedades protetoras importantes, como a melhora da excreo renal e a diminuio das concentraes sricas de AGEs, alm da supresso da ativao celular adversa mediada por AGEs (28). Toda-via, os mecanismos envolvidos nesses achados esto ainda sob investigao (22).

Associados a esses processos de formao/absoro e degradao/eliminao, os fatores genticos podem influenciar o metabolismo de AGEs nos indivduos e, conseqentemente, a predisposio para o desenvolvi-mento de patologias associadas a estes compostos, como o diabetes, a aterosclerose, a artrite, a osteoporo-se e a doena de Alzheimer (18,29). Como exemplo, o polimorfismo do RAGE, um dos reconhecidos recepto-res de AGEs, foi associado a um leve efeito protetor quanto ao desenvolvimento de nefropatia em portado-res de diabetes tipo 1, sugerindo importante impacto da expresso gnica no surgimento de complicaes vasculares do diabetes (30).

MECANISMOS DE AO DOS AGEs

Os AGEs podem danificar as clulas por trs mecanis-mos bsicos. O primeiro a modificao de estruturas intracelulares, incluindo aquelas envolvidas com a trans-crio gnica. O segundo mecanismo a interao de AGEs com protenas da matriz extracelular modifican-do a sinalizao entre as molculas da matriz e a clula, gerando disfuno. O terceiro mecanismo se refere modificao de protenas ou lipdeos sangneos; as protenas e os lipdeos circulantes modificados por AGEs podem, ento, ligar-se a receptores especficos, causando a produo de citocinas inflamatrias e fato-res de crescimento, que, por sua vez, contribuem para a patologia vascular do diabetes (2,6,17).



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Os AGEs formados intracelularmente podem alte-rar propriedades celulares importantes para a homeos-tase vascular. A modificao por AGEs do bFGF (basic fibroblast growth factor), por exemplo, reduz em 70% a atividade mitognica do citosol das clulas endoteliais (31). Mais relevantes so as alteraes genmicas que podem ocorrer aps a interao entre AGEs e nucleot-deos, histonas ou protenas envolvidas na transcrio do DNA celular (17).

As protenas de meia-vida longa que constituem a matriz extracelular e as membranas basais vasculares so tambm suscetveis formao e ao acmulo de AGEs. Alm de reduzir a solubilidade e a digestibilidade enzi-mtica, a formao de AGEs compromete a conforma-o geomtrica dessas protenas, causando anormalidades estruturais e funcionais permanentes. H evidncias de que a formao de ligaes cruzadas entre AGEs e o co-lgeno tipo I ou elastina conduza ao aumento na rea da matriz extracelular, resultando aumento da rigidez da vasculatura. A formao de AGEs na laminina compro-mete a reunio de seus polmeros, diminuindo, assim, sua interao com o colgeno tipo IV e com o proteogli-cano de heparam sulfato (17,31).

Os AGEs no interferem apenas nas interaes en-tre os componentes da matriz extracelular, mas tam-bm nas interaes entre as clulas e a matriz. Um bom exemplo dessa interferncia consiste da diminuio da adeso das clulas endoteliais por causa das alteraes causadas por AGEs nos domnios de ligaes celulares do colgeno tipo IV (2).

Entre os mecanismos pelos quais os AGEs podem contribuir para o desenvolvimento e a progresso das complicaes vasculares do diabetes, a interao desses compostos com receptores presentes na superfcie de di-versos tipos celulares merece papel de destaque. Desde as primeiras pesquisas sobre AGEs in vivo, especulou-se so-bre a possvel existncia de sistema de receptores para AGEs, responsvel pela remoo desses produtos nos te-cidos, limitando seus efeitos deletrios. Demonstrou-se, originalmente, que as protenas modificadas por AGEs eram reconhecidas por receptores especficos que foram associados aos sistemas de receptores scavenger. Hoje, sabe-se da existncia de um complexo sistema de reco-nhecimento de AGEs, que exerce importante funo na patologia associada ao diabetes (22).

Entre uma variedade de receptores de AGEs ou protenas ligantes de AGEs que tm sido descritos na literatura, o receptor RAGE provavelmente a molcu-la mais bem caracterizada (32,33). O RAGE pertence

superfamlia das imunoglobulinas de superfcie celular, estando seu gene localizado no cromossomo 6 no com-plexo principal de histocompatibilidade entre os genes para as classes II e III. As regies para o fator nuclear-B (NF-B) e para a interleucina-6 (IL-6) esto localizadas no gene promotor do RAGE, controlando a expresso desse receptor e associando o RAGE s respostas infla-matrias. O RAGE minimamente expresso nos teci-dos e na vasculatura sob condies fisiolgicas. No entanto, sua expresso est aumentada em macrfagos, moncitos, clulas musculares lisas, clulas endoteliais e astrcitos sob condies de excesso de AGEs, um exemplo de feedback positivo (31,32).

A interao AGE-RAGE nas clulas endoteliais ativa a transcrio do NF-B, levando ao subseqente aumen-to da expresso de seus genes-alvo, como endotelina-1, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), selectina E, fator tecidual, trombomodulina, VEGF (vascular endo-thelial growth factor) e de citocinas pr-inflamatrias que incluem a interleucina-1 (IL-1), (IL-6) e o fator de necrose tumoral- (TNF-), alm do prprio RAGE. O bloqueio do RAGE, por sua vez, inibe a ativao do NF-B (31).

H evidncias que comprovam o envolvimento do RAGE no desenvolvimento das macro e microangiopa-tias diabticas. Shoji e cols. (34) demonstraram, por exemplo, que a presena do RAGE essencial para o comprometimento da resposta angiognica no diabetes e que o bloqueio funcional desse receptor capaz de restaurar a resposta angiognica suprimida. Em um ou-tro estudo, a inativao do gene para o RAGE em um modelo animal de nefropatia diabtica resultou supres-so significativa das modificaes renais caractersticas e evidenciou que o grau da injria renal era proporcional dosagem de genes para o RAGE (35).

Outros receptores, como os denominados AGE-R1, AGE-R2 e AGE-R3, e os receptores scavenger de ma-crfagos classe A tipos I e II, tambm so capazes de reconhecer e ligar-se a AGEs, mas no demonstraram qualquer atividade de transduo de sinal aps a intera-o com AGEs. Ao contrrio, eles so associados ao clearance e detoxificao desses compostos. O deno-minado CD36, receptor scavenger da classe B, similar-mente reconhece AGEs e est envolvido no clearance desses compostos da circulao, mas exerce importante funo na induo do estresse oxidativo na clula. Os AGEs tambm so reconhecidos pelos receptores sca-venger classe E, lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1), fasciclina, epidermal growth factor-like (EGF),



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laminin-type epidermal growth factor-like (LE), link domain-containing scavenger receptor-1 e 2 (FEEL-1 e FEEL-2) (31).

A modulao das diferentes atividades exercidas pe-los receptores de AGEs constitui campo de grande in-teresse para os investigadores e tem sido associada a diversos fatores, como concentrao de glicose, insuli-na, AGEs e espcies reativas de oxignio (ROS) em v-rios tipos de clulas. As medidas freqentemente utilizadas em estudos para avaliar a modulao dos re-ceptores de AGEs centram-se nos parmetros de ativa-o celular (22).

A caracterizao de molculas de receptores de AGEs, de suas organizaes genmicas, bem como de seus polimorfismos genticos, tm sido elucidados e podero contribuir para o desenvolvimento de novas terapias anti-AGEs (22).

AGEs E AS COMPlICAES DIABTICAS

Os AGEs so considerados importantes mediadores pa-tognicos das complicaes do diabetes, convencional-mente classificadas em micro ou macroangiopatias. A microangiopatia diabtica termo geral utilizado para denominar as modificaes funcionais dos leitos micro-vasculares, nos quais o endotlio e as clulas associadas so progressivamente danificados pela hiperglicemia, resultando ocluso capilar, isquemia e falncia de r-gos. J o termo macroangiopatia diabtica refere-se s complicaes cardiovasculares, que constituem a prin-cipal causa de morbimortalidade em pacientes com dia-betes melito. Ambos os tipos de diabetes (1 e 2) representam fator de risco independente e poderoso para doena arterial coronariana, infarto e doena arte-rial perifrica (25,36).

O envolvimento dos AGEs na patogenia das micro e macroangiopatias diabticas fato bem estabelecido na literatura, embora alguns dos mecanismos que os envol-vem e que conduzem aos danos celulares e teciduais ca-ractersticos estejam, ainda, sob investigao (22).

AGEs e a microangiopatia diabticaNo diabetes, as clulas especialmente afetadas pela hi-perglicemia so as clulas endoteliais dos capilares da retina, as clulas mesangiais do glomrulo renal, os neurnios e as clulas de Schwann nos nervos perifri-cos. Isso se deve incapacidade desses tipos celulares regularem o transporte de glicose para o meio interno,

ficando suscetveis s altas concentraes de glicose du-rante os estados hiperglicmicos. Essas altas concentra-es intracelulares de glicose, por sua vez, estimularo as vias bioqumicas responsveis pelas alteraes fisiopa-tolgicas do diabetes, quais sejam, via do poliol, via da hexosamina, via dos AGEs e via da protena quinase C-, entre as quais destaca-se a via de formao dos AGEs (2,17).

Retinopatia diabticaApesar de anos de investigaes clnicas e laboratoriais, a retinopatia diabtica permanece a principal causa da deteriorao da viso e da cegueira entre os adultos em idade produtiva, sendo clinicamente diagnosticada a partir do desenvolvimento de sinais oftalmoscpicos, como microaneurismas, hemorragias e manchas carac-tersticas que afetem a retina (37). A natureza multifa-torial das vrias vias implicadas nessa patologia constitui o obstculo para o desenvolvimento de estratgias tera-puticas eficientes, embora se saiba do importante en-volvimento dos AGEs no surgimento e progresso da retinopatia diabtica (38).

Os AGEs podem ser detectados nos vasos sang-neos da retina e acredita-se que sejam responsveis pelo aumento da permeabilidade das clulas endoteliais e que contribuam para a ocluso vascular (39). Os perici-tos expressam receptores RAGE que, ao interagirem com seus ligantes AGEs, desencadeiam o aumento na transduo de sinais celulares e causam um dos fenme-nos caractersticos da retinopatia diabtica: a perda dos pericitos. Nas clulas endoteliais, os AGEs-RAGE cau-sam a superproduo do fator de crescimento das clu-las do endotlio vascular (VEGF), que, por sua vez, estimula a angiognese e a neovascularizao, ambas tambm envolvidas na patognese da retinopatia (5).

Nefropatia diabticaA nefropatia diabtica a principal causa de doena re-nal em estgio terminal nos pases desenvolvidos (40). A nefropatia caracterizada pelo desenvolvimento de proteinria, aumento da presso sangnea sistmica e declnio da funo renal (41).

Embora os eventos moleculares precisos que le-vam nefropatia diabtica estejam ainda sendo inves-tigados, sabe-se que a membrana basal glomerular, as clulas mesangiais, os podcitos e as clulas tubulares renais acumulam altos nveis de AGEs. Os AGEs (via RAGE) aumentam a liberao do fator de crescimento (TGF-), que estimula a sntese de componentes da



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matriz do colgeno, fenmeno este que deve contri-buir, ao menos parcialmente, para o espessamento da membrana basal, caracterstico da nefropatia diabtica. O acmulo de AGEs no colgeno da membrana basal, aliado capacidade desses compostos de se ligarem a protenas plasmticas, pode tambm contribuir para o espessamento da membrana basal, alteraes na filtra-o e, finalmente, para a perda da funo glomerular. A reduo da filtrao , em parte, por causa da compres-so dos capilares e da diminuio da superfcie de rea onde ocorre a filtrao, por causa da expanso do leito mesangial. As clulas mesangiais de cultura possuem receptores para AGEs e respondem aos AGEs com o aumento da sntese de protenas da matriz e de colge-no tipo IV (22).

Neuropatia diabticaEmbora seja alta a incidncia de neuropatia perifrica em pessoas diabticas, difcil estabelecer a prevalncia deste distrbio em virtude da diversidade das suas ma-nifestaes clnicas. A neuropatia diabtica caracteri-zada pela desmielinizao segmentar e degenerao axonal dos neurnios perifricos, acompanhada de anormalidades funcionais, como a reduo da condu-o nervosa e do fluxo sangneo. Pode apresentar-se clinicamente pela diminuio das percepes de vibra-es, dor e temperatura, especialmente nas extremida-des inferiores. Alm disso, na neuropatia do sistema nervoso autnomo h defeitos nas respostas vasomoto-ras, diminuio das respostas cardacas, distrbio da motilidade do trato gastrintestinal, incapacidade de es-vaziar a bexiga e disfuno sexual (42).

Existe aumento da glicao da mielina nos diabti-cos. A mielina glicada suscetvel fagocitose por ma-crfagos, que tambm podem ser estimulados a secretar proteases, contribuindo para a desmielinizao do ner-vo na neuropatia diabtica. Adicionalmente, os AGEs na mielina podem se ligar a protenas plasmticas, como a IgG e a IgM e estimular reaes imunes, que poten-cializem a desmielinizao neuronal. Com base em es-tudos experimentais, evidenciou-se que a disfuno neuronal est estreitamente associada com a ativao do NF-B e com a expresso de citocinas pr-inflama-trias, como a IL-6 e o TNF-. Considerando-se que a interao AGE-RAGE resulta a ativao do NF-B, h a hiptese de que os AGEs possam contribuir significa-tivamente para a disfuno neuronal no diabetes (5). Os nervos de pacientes diabticos apresentam reativida-de imunolgica aumentada para CML e RAGE, consis-

tente com a hiptese da via AGE-RAGE-NF-B estar supra-regulada nos nervos perifricos dos diabticos (43). Os AGEs podem tambm estar envolvidos no processo de espessamento dos vasos sangneos que su-prem o nervo, ocasionando isquemia vascular. A isque-mia vascular supostamente fator importante no desenvolvimento dessas alteraes neurais (5).

Comprometimento da cicatrizao de feridas no diabetesA cicatrizao normal de feridas constitui seqncia complexa e coordenada de eventos, que envolvem mi-grao de clulas especficas para o local, inflamao, proliferao de diferentes tipos de clulas, angiognese, formao de componentes da matriz, remodelamento e, finalmente, fechamento. O comprometimento da cica-trizao de feridas no indivduo diabtico a principal causa de grande nmero de amputaes e, conseqente-mente, do aumento da morbimortalidade (44).

A resposta inflamatria que sucede leso impor-tante para a rpida cicatrizao da ferida. No diabetes, h inicialmente retardo no afluxo de clulas inflamat-rias para o local do ferimento, mas, quando estas clulas se estabelecem, ocorre ento estado de inflamao cr-nica, prevenindo a deposio de componentes da ma-triz, o remodelamento e, finalmente, o fechamento da ferida. A resposta inflamatria sustentada acompanha-da pela interao AGEs-RAGE, que estimula a libera-o de molculas pr-inflamatrias, como o TNF- e as metaloproteinases (MMPs) destruidoras da matriz, as quais limitam o fechamento da ferida. Alm disso, a in-terao AGE-RAGE nos fibroblastos pode causar a re-duo da deposio necessria do colgeno, comprometendo ainda mais o processo normal de cica-trizao (5).

AGEs e a macroangiopatia diabticaEm contraste com as clulas envolvidas na doena mi-crovascular do diabetes, nas clulas do endotlio arte-rial, capazes de regular a concentrao interna de glicose, ocorre o aumento do fluxo de cidos graxos livres provenientes dos adipcitos por causa da resis-tncia ao da insulina ou a falta desse hormnio. O conseqente aumento da oxidao desses cidos gra-xos pela mitocndria leva superproduo de esp-cies reativas de oxignio (ROS) pela cadeia de transporte de eltrons mitocondrial, o que ativa as mesmas vias bioqumicas responsveis pelas alteraes fisiopatolgicas do diabetes: via do poliol, via da he-



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xosamina, via da protena quinase C e via de formao dos AGEs (2,17).

Os AGEs podem ser altamente deletrios integri-dade e funo dos vasos sangneos de diversas ma-neiras. No interior da parede dos vasos, os AGEs formam ligaes cruzadas intra e intermoleculares em protenas da matriz, aprisionam protenas plasmti-cas, causam enrijecimento da vasculatura, extinguem a atividade do xido ntrico (NO) e da prostaciclina (PGI2), alm de interagirem com receptores para mo-dular grande nmero de propriedades celulares. Os AGEs no apenas diminuem os nveis desses dois im-portantes fatores relaxantes derivados do endotlio, mas tambm induzem a produo do potente vaso-constritor endotelina-1 pelas clulas endoteliais por meio da ativao do NF-B. Nas protenas de baixa densidade plasmticas (LDL), os AGEs iniciam reaes oxidativas que promovem a formao da LDL oxidada. A interao dos AGEs com clulas que se acumulam nas placas arteriosclerticas, como os fagcitos mono-nucleares e as clulas musculares lisas, gera estmulos que intensificam a resposta inflamatria. Adicionalmen-te, a interao dos AGEs com componentes da parede dos vasos aumenta a permeabilidade vascular, a expres-so da atividade pr-coagulante e a gerao de ROS, resultando expresso aumentada de molculas de ade-so leucocitrias endoteliais. Os AGEs modulam os es-tgios iniciais da arterognese, desencadeando processo inflamatrio-proliferativo e contribuindo para a propa-gao da inflamao e para a perturbao vascular na doena j estabelecida (6,31,36).

AGEs COMO MARCADORES DO DIABETES

A estrutura de nmero crescente de AGEs tem sido elucidada e acredita-se que a mensurao desses produ-tos no soro ou nos tecidos dos portadores de diabetes poder ser til para avaliar o risco de progresso da doena. Diversos estudos tm utilizado o colgeno da pele ou protenas plasmticas para investigar correla-es dos diferentes AGEs com a gravidade das compli-caes diabticas (45). Os produtos de glicoxidao CML e pentosidina foram associados nefropatia e retinopatia (46). A neuropatia est associada a quase todos os marcadores avaliados, sugerindo que o nervo seja mais suscetvel ao estresse carbonlico total que a vias especficas de formao de AGEs. No entanto, exis-te ainda considervel incerteza em relao contribui-o efetiva de cada AGE para as alteraes celulares e

teciduais observadas no diabetes. Incerteza adicional reside nas limitaes dos diferentes ensaios utilizados para quantificar os AGEs, entre elas a falta de proprie-dade que caracterize todo o grupo (45).

A fluorescncia, sob comprimentos de onda entre 370 e 440 nm, utilizada para mensurar AGEs, mas a natureza da fluorescncia pode ser altamente hetero-gnea e no relacionada aos produtos da glicao. A pentosidina pode ser quantificada pela cromatografia lquida de alta performance (HPLC), porm a hidr-lise cida utilizada nessa tcnica pode gerar artefatos que interfiram no resultado. A CML mais precisa-mente mensurada pela cromatografia gasosa associada espectrometria de massa (GC/MS) ou pela croma-tografia lquida associada espectrometria de massa (LC/MS), mas esses mtodos se tornam inconvenien-tes para grande nmero de amostras. Testes imuno- reativos que utilizam anticorpos mono ou policlonais especificamente desenvolvidos tambm so utilizados em investigaes sobre AGEs, mas apresentam baixa sensibilidade (45).

Uma inovao nos experimentos clnicos diz res-peito utilizao de leitor de autofluorescncia (AFR [do ingls autofluorescence reader]), que quantifica o acmulo de AGEs na pele de maneira no-invasiva e poder se tornar ferramenta til para a avaliao do ris-co de complicaes crnicas do diabetes. O AFR foi recentemente validado e estudos preliminares realiza-dos com pacientes diabticos confirmaram as correla-es entre idade, controle glicmico, funo renal e autofluorescncia da pele (47-49).

PERSPECTIvAS

Os AGEs contribuem de maneira clara e relevante para o surgimento e a progresso das complicaes do dia-betes, representando alvo promissor para intervenes teraputicas. Uma variedade de agentes que apresen-tam propriedades anti-AGE est sendo atualmente in-vestigada e pode atuar de diversas maneiras, incluindo a diminuio da absoro de AGEs, a inibio da forma-o de produtos de Amadori, a preveno da progres-so dos produtos de Amadori a AGEs, a diminuio do estresse oxidativo, a ligao e detoxificao de interme-dirios dicarbonlicos e a interrupo de vias bioqumi-cas capazes de causar impacto nos nveis de AGEs. Entre esses agentes esto medicamentos, suplementos e terapias dietticas.



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Os medicamentos investigados incluem aminogua-nidina, aspirina, OBP 9195, ALT-946, ALT-711, met- formina e bloqueadores de receptor da angiotensina-II e, embora nenhum deles tenha sido ainda aprovado para indicao especfica anti-AGE, alguns j se encon-tram em fases pr-clnica e clnica de testes (7,8). A aminoguanidina, composto de hidrazina que se encon-tra em fase de teste em humanos, previne a formao de AGEs ao reagir com produtos iniciais da glicao e demonstrou ser eficaz na melhora da proteinria, da elasticidade dos vasos e na preveno da retinopatia dia-btica. Porm, alguns efeitos colaterais associados ao seu uso crnico, que incluem a maior incidncia de glo-merulonefrite e a deficincia da vitamina B6, tm exi-gido o esforo dos pesquisadores para estabelecer dosagem segura para sua utilizao teraputica em por-tadores de diabetes (8,31,50).

Em outra linha de investigaes, a restrio dietti-ca de AGEs tem emergido como estratgia efetiva e vi- vel por demonstrar efeitos benficos em relao a arteriosclerose (51), uremia (52), proliferao da nti-ma aps angioplastia (53), sensibilidade insulina (54,55), cicatrizao de feridas (56) e preveno do diabetes tipo 1 (57) com a simples modificao dos m-todos de preparo dos alimentos. Em um estudo envol-vendo seres humanos, a restrio do consumo de alimentos fritos, grelhados ou assados, por perodos que variaram de duas a seis semanas, foi responsvel pela diminuio significativa dos nveis sricos de AGEs e de mediadores inflamatrios envolvidos na angiopatia diabtica (58).

Outro aspecto que tem atrado o interesse de pes-quisadores a presena de compostos que apresentem propriedades de antiglicao e/ou antioxidantes nos alimentos, que possam oferecer potencial teraputico para os portadores de diabetes ou de outras patologias associadas ao acmulo degenerativo de AGEs. Embora nenhum alimento ou componente alimentar seja ainda especificamente indicado como redutor de AGEs in vivo, algumas substncias demonstraram efeitos anti-AGE importantes e merecem investigaes adicionais, como piridoxamina (7,59), alilcistena (componente do extrato de alho) (60), compostos fenlicos (61-64), vi-taminas C e E (65), tiamina (66,67), taurina (68) e carnosina (69).

Os recentes avanos no conhecimento da forma-o, identificao e ao dos AGEs tm criado novas possibilidades de diagnstico, monitoramento, preven-o e tratamento das patologias associadas ao diabetes.

No entanto, muitos estudos so ainda necessrios para a elucidao de questes estratgicas relativas reper-cusso desses compostos nesse contexto, a fim de esta-belecer intervenes seguras que melhorem a qualidade de vida dos milhes de portadores dessa enfermidade.

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Endereo para correspondncia:

Jnia Helena Porto BarbosaAv. Jos Sampaio Luz, 1271, apto. 10157035-260 Macei-AL E-mail: [email protected]

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