agência nacional de vigilância sanitária proposta de guia para bioisenÇÃo seção i -...

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

PROPOSTA DE GUIA PARA BIOISENÇÃO

Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica

Seção II - Bioisenção para as menores dosagens

Seção III - Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)


SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica

• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES SÃO DISPENSADOS PARA:

Soluções aquosas: parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo que contêm o mesmo fármaco na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência.

Soluções de uso oral que contêm excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade do fármaco (como por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos). A requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada.

Pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram com os requisitos anteriores.



Gases.

Soluções oleosas parenterais que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida.

Medicamentos de uso oral que contêm fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 – Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência (acessível no web site da Anvisa).



Medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência.

• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES NÃO SÃO DISPENSADOS PARA:

Adesivos transdérmicos ou suspensões (otológicas, oftálmicas, e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos a equivalência terapêutica deverá ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalência, farmacodinâmico ou clínico.


SEÇÃO IIBioisenção para as menores dosagens

• OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA AS MENORES DOSAGENS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS, SIMILARES OU NOVOS SÃO DISPENSADOS PARA :

FFLI, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.

FFLM (retardada ou prolongada), mesma FF, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante no mesmo local de fabricação se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Deverão ser utilizados no mínimo 3 meios de dissolução contemplando a temperatura e toda a faixa de pH da via de administração pretendida (por exemplo, no caso de sistemas de liberação colônica: temperatura 37 ± 1ºC e pH 1,2; 4,5; 6,8 e 7,5). Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.


FORMULAÇÕES PROPORCIONAIS I - Todos os componentes da formulação estiverem exatamente na mesma

proporção em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos para alteração moderada estabelecida em norma específica de alterações pós-registro;

II - Casos excepcionais deverão ser devidamente justificados, e serão avaliados quanto à pertinência pela gerência de medicamentos.

• RECOMENDAÇÕES DA ANVISA PARA ALTERAÇÕES PÓS-REGISTROAlterações nível II (moderada): dispensam estudo de BE (RDC nº. 48/09)


SEÇÃO I Bioisenção baseada no sistema de classificação

biofarmacêutica (SCB)• Art. xº A bioisenção baseada no SCB será aplicável apenas a medicamentos

genéricos ou similares orais de liberação convencional que contenham fármacos presentes no capítulo III desta Resolução (“Lista de fármacos candidatos a bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica”), formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro.

• Art. xº Deverão ser apresentados dados comprobatórios da alta solubilidade dos fármacos descritos no capítulo III desta Resolução. Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1ºC. Deve-se testar no mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.


MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS ORALMENTE E DESTINADOS À AÇÃO SISTÊMICA

Desintegração Dissolução

Fármaco em solução

EnterócitoTGI Sangue

Transportador de efluxo

Transportador de influxo

Junção oclusiva

Ka

Ka

Ka

F

Kel

Transp. Ativo (mediado por carreadores)

Transp. paracelular

Transp. transcelular

Kd


PRIMEIRA LEI DE FICKDescreve o transporte passivo (difusão) de sólidos

através de uma membrana semi-permeável

• CONDIÇÃO SINK A concentração plasmática sempre será menor que a concentração do

lúmen intestinal.• DIFERENÇAS NA PERMEABILIDADE INTESTINAL A diferenciação celular (morfologia celular) e a expressão de

transportadores são diferentes entre as diferentes partes do intestino: duodeno, jejuno, íleo e colon. Fatores que somados às alterações bioquímicas/fisiológicas da membrana durante o dia e ao conteúdo luminal, podem ocasionar diferenças na permeabilidade intestinal.


EXTENSÃO DE ABSORÇÃO X PERMEABILIDADE DA MEMBRANA INTESTINAL

Assumindo que um determinado fármaco já se encontre em solução sob as condições do TGI, poderíamos esperar uma boa correlação entre a extensão de absorção e a permeabilidade da membrana intestinal Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995 Lobenberg & Amidon, Eur J Pharmac Biopharm, 50:3-12, 2000

METOPROLOL(modelo de alta permeabilidade)

FUROSEMIDA(modelo de baixa

permeabilidade)


SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)...dividindo os fármacos em 4 classes

Amidon e colaboradores (1995) concluíram que a solubilidade do fármaco (nas condições do TGI) e a permeabilidade intestinal são parâmetros chave no processo de absorção de fármacos, culminando com a elaboração do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).

Assumindo que nenhum componente da formulação é capaz de afetar a motilidade gastrintestinal ou a permeabilidade da membrana intestinal.

Alguns estudos estabelecem a meia-vida média de esvaziamento gástrico (12 a 22 min – 7 voluntários). Ex: Estudo conduzido com 50 e 200ml de água, avaliando as fases do trânsito intestinal: período quiescente, contrações irregulares, contrações intensas, (Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990).

Classe Solubilidade Permeabilidade Passo limitante da absorção*

I Alta Alta Tempo de esvaziamento gástrico ou dissolução in vivo

II Baixa Alta Dissolução in vivo

III Alta Baixa Permeabilidade

IV Baixa Baixa Dissolução in vivo e permeabilidade


MÉTODO PARA DETERMINAR A SOLUBILIDADE

• MÉTODO CLÁSSICO DO SHAKE-FLASK


MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADEALTA PERMEABILIDADE INTESTINAL E BAIXO CLOGP – FALSO NEGATIVOBAIXA PERMEABILIDADE INTESTINAL E ALTO CLOGP – FALSO POSITIVO


MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE• PERMEABILIDADE – BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA• PERMEABILIDADE – PERFUSÃO INTESTINAL EM HUMANOS (Ex.

Confirmação da Cimetidina e da Ranitidina como baixa permeabilidade


MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE

• BALANÇO DE MASSAS


MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995 Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990

• MONOCAMADA CELULARES


MONOCAMADA CELULARES..........Valores e Limitações

• PARA CÉLULAS CACO-2<1X10-6 CM/S FÁRMACO COM BAIXA ABSORÇÃO (0-20%).

1-10 X 10-6 CM/S MODERADAMENTE ABSORVIDO (20-70%).

>10 X 10-6 CM/S ALTAMENTE ABSORVIDO (70-100%).


MONOCAMADA CELULARES..........Valores e Limitações

variação na expressão de transportadores de membrana; ausência de enzimas metabólicas (CYP 3A4); variações nas junções intercelulares baixa permeabilidade de compostos hidrofílicos com baixo

peso molecular; presença de co-solventes; adesão do fármaco ao filtro; variabilidade entre diferentes laboratórios.


THE BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM: CAN IT HELP PREDICT BIOEQUIVALENCE OUTCOME?

A CRO RETROSPECTIVE ANALYSIS (S. LAMOUCHE1, H. LEONARD1, É. SHINK1, M. TANGUAY1)

PURPOSEPURPOSEThe purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help The purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help predict in vivo bioequivalence (BE) outcome.predict in vivo bioequivalence (BE) outcome.

METHODSMETHODS918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178 918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178 different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted BCS class was done according to readily available databases and information from the literature.BCS class was done according to readily available databases and information from the literature.

RESULTSRESULTSOverall, Overall, BE failureBE failure rate was generally low and similar rate was generally low and similar (~11%)(~11%) for highly soluble compounds ( for highly soluble compounds (BCS I and BCS I and IIIIII). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as ). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as demonstrated by higher failure rate for demonstrated by higher failure rate for Class II compounds (28%).Class II compounds (28%). The failure rate was surprisingly low The failure rate was surprisingly low (10%) for Class IV compounds(10%) for Class IV compounds. .


BCS 2 - BIO X NBIO

34%

66%

NON-BIO

BIO

BCS 1 - BIO X NBIO

14%

86%

NON-BIO

BIO

BCS 3 - BIO X NBIO

28%

72%

NON-BIO

BIO

BCS 4 - BIO X NBIO

40%

60%

NON-BIO

BIO

RETROSPECTIVA DE 1000 ESTUDOS DE BD/BE ANVISA


O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS FÁRMACOS CLASSE III?FÁRMACOS CLASSE III?

EXCIPIENTES?EXCIPIENTES?


BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?


Classe IClasse III


Bioequivalentes

Chen et al. Pharm Res., p1-8, 2006

RANITIDINA


MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL POR EXCIPIENTES

Rege et al., J Pharm Sci, v.90, p.1776-1786, 2001

Cornaire et al., Arzneimittelforschung, 50(6):576-9, 2000.

Adkin et al., J Pharm Sci, 84:1405Y1409,1995

Laurilsulfato de sódio aumenta moderadamente a permeabilidade de quase todos os fármacos no modelo Caco-2 Manitol reduz a BD da cimetidinaPolissorbato 80 aumenta transporte A p/ B de furosemida, hidroclorotiazida e cimetidina (inibição de efluxo)Cremophor EL e polissorbato 80 aumenta a absorção de digoxina in vitro


MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL ......POR EXCIPIENTES


FDA OMS EMEA

Conhecidos, condizentes com a função. Novos excipientes ou quantidades anormais, avaliar impacto na BD

Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados

Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes.

Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais

REGULAMENTAÇÃO POR DIFERENTES AUTORIDADES SANITÁRIAS


PROPOSTA SCB – ANVISA

...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria

A BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB é aplicável a genéricos e similares com formas farmacêuticas de liberação imediata (FFLI) contendo os ativos presentes na “Lista de Fármacos Candidatos à Bioisenção baseada em SCB”

POR QUE UMA LISTA?Razão demanda x especialistas lotados na Coordenação de Bioequivalência;Racionalização do trabalhoTempo gasto na avaliação de petições contendo fármacos não candidatos; Necessidade de pesquisa e confirmação dos dados de literatura enviados na submissão


BIOWAIVER FOR CLASS I DRUGS!


CLASS I SUBSTANCES – WHO LIST OF ESSENTIAL MEDICINES

ACETYLSALICYLIC ACID DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE

ASCORBIC ACID STAVUDINE PREDNISOLONE

VALPROIC ACID SODIUM SALT PHENOBARBITAL PRIMAQUINE DIPHOSPHATE

ALLOPURINOL FLUCONAZOLE PROGUANIL HYDROCHLORIDE

AMILORIDE HYDROCHLORIDE CALCIUM FOLINATE PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE

AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE POTASSIUM IODIDE PROPYLTHIOURACIL

AMOXICILLIN ANHYDROUS LAMIVUDINE PROPRANOLOL

AMLODIPINE LEVODOPA QUININE BISULFATE OR SULFATE

LITIUM CARBONATE LEVOFLOXACIN RIBOFLAVIN

CYCLOPHOSPHAMIDE LEVONORGESTREL SALBUTAMOL SULFATE

CLINDAMYCIN METRONIDAZOLE TAMOXIFEN CITRATE

CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE) NICOTINAMIDE WARFARIN SODIUM SALT

DIAZEPAM NORETHISTERONE ZIDOVUDINE

DIETHYLCARBAMAZINEDIHYDROGEN CITRATE OFLOXACIN

DIGOXIN PARACETAMOL ISONIAZID (CLASS III/I)

DL-METHIONINEPHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUM PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)


• Fármacos ausentes na Lista de Medicamento de Referência;

• Medicamento de referência é uma combinação em dose fixa;

• Medicamento de referência é uma solução;

• Medicamento de referência possui liberação modificada;

• Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicosVitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos: seguem resolução específica

(Resolução RDC nº 132/2003);

• Fármacos de baixo índice terapêutico (Resolução RDC nº134/2003; WHO

Technical Report Series, No. 937, 2006 - Annex 8)

• Contraceptivos

FÁRMACOS EXCLUÍDOS DA LISTA DE SUBSTÂNCIAS CLASSE I PARA ESTUDO DE VERFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO SCB


LISTA DE MEDICAMENTOS REFERÊNCIA DA ANVISA http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/lmr_a.pdf


Class I substances – WHO List of Essential Medicines

ACETYLSALICYLIC ACID DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE

ASCORBIC ACID STAVUDINE PREDNISOLONE

VALPROIC ACID SODIUM SALT PHENOBARBITAL PRIMAQUINE DIPHOSPHATE

ALLOPURINOL FLUCONAZOLE PROGUANIL HYDROCHLORIDE

AMILORIDE HYDROCHLORIDE CALCIUM FOLINATE PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE

AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE POTASSIUM IODIDE PROPYLTHIOURACIL

AMOXICILLIN ANHYDROUS LAMIVUDINE PROPRANOLOL

AMLODIPINE LEVODOPA QUININE BISULFATE OR SULFATE

LITIUM CARBONATE LEVOFLOXACIN RIBOFLAVIN

CYCLOPHOSPHAMIDE LEVONORGESTREL SALBUTAMOL SULFATE

CLINDAMYCIN METRONIDAZOLE TAMOXIFEN CITRATE

CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE) NICOTINAMIDE WARFARIN SODIUM SALT

DIAZEPAM NORETHISTERONE ZIDOVUDINE

DIETHYLCARBAMAZINEDIHYDROGEN CITRATE OFLOXACIN

DIGOXIN PARACETAMOL ISONIAZID (CLASS III/I)

DL-METHIONINEPHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUM PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)


DADOS PESQUISADOS NA LITERATURA

• solubilidade entre pH 1.2 and 6.8 a 37ºC;

• biodisponibilidade oral absoluta;

• fração de dose absorvida;

• metabolismo;

• linearidade farmacocinética;

• mecanismo de transporte;

• substrato de proteína de efluxo;

• histórico de aprovações/reprovações pela Anvisa;

• risco associado à bioinequivalência.

Solubilidade

Permeabilidade

Interação com excipientes


AUSÊNCIA OU DIFICULDADE DE ENCONTRAR DADOS DE SOLUBILIDADE!!

Seleção de fármacos com alta permeabilidade e provavelmente alta

solubilidadeFármacos altamente solúveis = maior dose administrada solúvel em 250 mL pH 1.2-6.8, 37ºC

Fármacos altamente permeáveis = fração de dose abs ≥ 85% = BD absoluta ≥ 85% ou balanço de massas (Fase 1 oxidativa + Fase 2 conjugativa + recuperação de substância inalterada na urina ≥ 85%)


Class I substances – WHO List of Essential Medicines

Acetylsalicylic acidDoxycycline hydrochloride Pyridoxine hydrochloride

Ascorbic acid Stavudine Prednisolone

Valproic acid sodium salt Phenobarbital Primaquine diphosphate

Allopurinol Fluconazole Proguanil hydrochloride

Amiloride hydrochloride Calcium folinate Promethazine hydrochloride

Amitriptyline hydrochloride Potassium iodide Propylthiouracil

Amoxicillin anhydrous Lamivudine Propranolol

Amlodipine LevodopaQuinine bisulfate or sulfate

Litium carbonate Levofloxacin Riboflavin

Cyclophosphamide Levonorgestrel Salbutamol sulfate

Clindamycin Metronidazole Tamoxifen citrate

Chloroquine (phosphate or sulfate) Nicotinamide Warfarin sodium salt

Diazepam Norethisterone Zidovudine

DiethylcarbamazineDihydrogen citrate Ofloxacin

Digoxin Paracetamol Isoniazid (class III/I)

DL-methioninephenoxymethylpenicillin potassium Pyrazinamide (class III/I)


PROPOSTA DE LISTA DE FÁRMACOS CANDIDATOS À BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB – ANVISA

Ácido acetil salicílico Doxiciclina Fluconazol Levofloxacino Metronidazol Paracetamol Propranolol Estavudina Dipirona Metoprolol Sotalol


PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA A BIOISENÇÃO ANVISA

Fazer parte da lista (anexo da norma);

Demonstrar alta solubilidade do fármaco;

Demonstrar rápida dissolução para os produtos teste e referência com perfis similares;

Não ter em sua formulação excipientes que afetarem a BD.


• Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC;

• Deverá ser utilizado o método clássico para estudos de solubilidade em equilíbrio (shake-flask);

CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO

ALTA SOLUBILIDADE


No mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) deverão ser testadas utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%; O pH deverá ser registrado no início e final do experimento; Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as condições experimentais, observando-se a duração total do estudo (comparação com o valor nominal, mínimo de 3 replicatas). O método de quantificação deverá ser capaz de diferenciar o fármaco de eventuais produtos de degradação;

CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO

ALTA SOLUBILIDADE


CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE

• A solubilidade deverá ser demonstrada com dados próprios da requerente, por meio de estudos conduzidos com a matéria-prima utilizada no lote submetido à equivalência farmacêutica;

• Deverão ser utilizadas soluções tampão descritas na Farmacopéia Brasileira e em sua ausência em outros compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA;

• Os estudos de solubilidade deverão ser realizados em centros de equivalência farmacêutica devidamente credenciados pela ANVISA;


CRITÉRIOS PARA OS REQUERIMENTOS PARA OS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO

• dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, pH 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50);

• ou• dissolução muito rápida (liberação >85% em 15 min, pH 1.2,

4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm);• volume de tampão: 900 mL;• surfactantes: não permitido;• enzimas: permitido para cápsulas de gelatina;• O pH deverá ser registrado no início e final do experimento;• Os perfis de dissolução deverão ser similares em todas as

condições testadas. Dissolução rápida versus muito rápida não serão consideradas semelhantes;

• A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deverá ser superior a 5% (cinco por cento)


• excipientes bem estabelecidos para forma farmacêutica, via de administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a função que se pretende. Recomenda-se que a formulação teste empregue os mesmos excipientes presentes na formulação do medicamento de referência.• caso excipientes que comprovadamente afetam a BD dos fármacos sejam utilizados (como por exemplo: sorbitol, manitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade utilizada.•sacarídeos (como por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes de FFLI contendo o fármaco isoniazida , haja vista potencial interação fármaco-excipiente com conseqüente impacto sobre a biodisponibilidade.

CRITÉRIOS PARA O USO DE EXCIPIENTES


A bioisenção pautada no BCS não se aplica a medicamentos orodispersíveis, sublinguais ou de liberação modificada;

Combinações em dose fixa ou kits terapêuticos de uso concomitante, a bioisenção pautada no SCB somente é aplicável quando todos os requerimentos anteriormente especificados forem atendidos. Caso um dos princípios ativos contidos em uma combinação não atenda integralmente a todos os requerimentos, deverá ser apresentado estudo de bioequivalência in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse ativo.

OUTRAS CONSIDERAÇÕES


FDA OMS EMEA ANVISA

BIOISENÇÃO Classe I Classe I, II* e III** Classe I e III** Classe I***

ALTA SOLUBILIDADE

Maior dose solúvel em 250 mL pH 1-7.5, 37ºC

Maior dose sol. em 250 mL pH 1-6.8, 37ºC



ALTA PERMEABILI-DADE

Absorção ≥ 90% Absorção ≥ 85% Absorção ≥ 85% Absorção ≥ 85%

DETERM. PERMEAB.

BA, balanço de massas, perfusão intestinal em humanos/animais, permeação in vitro em tecidos humanos/animais, cultura de células

BA, balanço de massas, perfusão intestinal em humanos/animais, permeação in vitro em tecidos humanos/animais, cultura de células

BA, balanço de massas

BA, balanço de massas

* ÁCIDOS FRACOS ** DISSOLUÇÃO MUITO RÁPIDA *** A REQUERENTE DEVERÁ APRESENTAR ESTUDOS DE SOLUBI LIDADE

O QUE RECOMENDAM OS GUIAS?O QUE RECOMENDAM OS GUIAS?


FDA OMS EMEA ANVISA

MEIOS DE DISSOLUÇÃO

pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC

pH 1.2, 4.5, 6.8 e pH de menor solubilidade da droga, 37ºC

pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC

SURFACTANTE NA NA Não aceito Não aceito

VOLUME DE MEIO 900mL NA ≤900 mL 900 mL

APARATO E AGITAÇÃO

pá: 50 rpm / cesta: 100 rpm




PERFIL DE DISSOLUÇÃO dissolução rápida***

Classe I: dissolução rápida Classe II: dissolução rápida em pH 6.8 Classe III: dissolução muito rápida****

Classe I: dissolução rápida Classe III: dissolução muito rápida

dissolução rápida***

*** ≥85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** ≥85% DISSOLVIDO EM 15 MIN


FDA OMS EMEA ANVISA

COMPROVAÇÃO DE SIMILARIDADE

f2>50 para dissolução rápida

f2>50 para dissolução rápida ou lenta

f2>50 para dissolução rápida ou outros testes f1<15; f2>50

EXCIPIENTES

Conhecidos, condizentes com a função. Novos excipientes ou quantidades anormais, avaliar impacto na BD

Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados

Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes. Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais

Conhecidos, condizentes com a função. De preferência iguais ao referência. Para excipientes que afetam a BD, avaliar o impacto da quantidade utilizada

BAIXO IT Não aceito Aceito Não aceito Não aceito

ABS NA CAVIDADE ORAL

Não aceito NA Não aceito, oro-

dispersíveis sim Não aceito


OBRIGADA!

Ariadna Barra

[email protected]

agência nacional de vigilância sanitária proposta de guia para bioisenÇÃo seção i -...

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