agência nacional de vigilância sanitária módulo 3: reação adversa a medicamento, desvio da...

Agência Nacionalde Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br

Módulo 3:

Reação Adversa a Medicamento, Desvio da Qualidade e outros PRM


Reação Adversa a Medicamento (RAM)


Reação Adversa a Medicamentos (RAM) é uma

resposta nociva e não intencional ao uso de

medicamento e que ocorre em doses

normalmente utilizadas em seres humanos

para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de

doenças.

(OMS, 1972)

Conceito - RAM


Acontecimentos de importância médica

que se apresentam durante uma terapia

medicamentosa, mas não tem

necessariamente uma relação causal com

o medicamento.

(OMS, 2005)

Evento Adverso - Conceito


Reação Adversa/Inefetividade

Efeito atribuído ao medicamento

Evento Adverso

Efeitos não atribuídos ao medicamento

Doenças

Outros Medicamentos

Meio ambiente

Dieta

Genética

Adesão

OutrosFatores

Erro de Medicação


Urticária aguda medicamentosa


Tipo

Gravidade

Previsibilidade

Causalidade

Classificação da RAM


Tipos de RAM

A B

Seqüência temporal + +

Relação dose-dependência + –

Fatores predisponentes – / + +

Mecanismo de reação + –

Freqüência de reação Alta Baixa

Reprodução experimental (animal) + –

Intensidade da reação – +


Hospitalização ou prolongamento de uma

hospitalização já existente Incapacidade significativa ou persistente

Anomalia congênita

Evento médico significante Ameaça à vida Morte

Reação Adversa Grave


Reação no músculo deltóide a um medicamento IM


Reações adversas a medicamentos de especial interesse

AgranulocitoseAlveolite

AnafilaxiaAnemia aplástica

CegueiraFibrilação atrial

Fibrose pulmonarFocomelia

Hipertermia malignaInsuficiência hepática

Lupus Eritematoso SistêmicoMiocardite

Necrólise epidérmica tóxica

Necrose hepáticaNefrite interstiticial

RabdomióliseSíndrome de ReyeSíndrome Maligna

NeurolépticaSíndrome óculo-mucocutânea

Síndrome de Stevens-Johnson

Torsade de pointes (um tipo de arritmia fatal)


Síndrome de Stevens-Johnsonex. carbamazepina, fluoxetina

Reação Adversa a Medicamento

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.uv.es/medicina-oral/Docencia/atlas/eritema/em6.jpg&imgrefurl=http://www.uv.es/medicina-oral/Docencia/atlas/eritema/1.htm&h=378&w=567&sz=52&tbnid=dXcRM3XjaBwJ:&tbnh=87&tbnw=130&start=1&prev=/images%3Fq%3DS%25C3%25ADndrome%2BStevens%2BJohnson%26hl%3Dpt-BR%26lr%3D%26sa%3DG

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.udl.es/usuaris/dermatol/Atlasweb/sdme_stevens_jonhson/100/sdme_stevens_johnson04.jpg&imgrefurl=http://www.udl.es/usuaris/dermatol/Atlasweb/sdme_stevens_jonhson/100/sdme_stevens_johnson.htm&h=80&w=120&sz=13&tbnid=QqPrfC-PfpoJ:&tbnh=55&tbnw=82&start=34&prev=/images%3Fq%3DS%25C3%25ADndrome%2BStevens%2BJohnson%26start%3D20%26hl%3Dpt-BR%26lr%3D%26sa%3DN


Necrólise epidérmica tóxica ou Síndrome de

Lyell ex. benzodiazepínicos,

zidovudina

Reação Adversa a Medicamento


Linhas de Beau após tratamento de câncer de seio


Evento cuja natureza ou intensidade não é

coerente com as informações constantes na

bula do medicamento ou no processo do

registro sanitário no país, ou, ainda, que seja

inesperado de acordo com as características do

medicamento.

(OMS, 2005)

Reação Inesperada


Motivo Características

Seqüência temporal plausível

Dose-dependência quanto maior a dose, maior a gravidade

Efeito da retirada do medicamento suspeito

melhora do efeito nocivo

Efeito de reexposição do medicamento suspeito

reaparecimento do efeito nocivo

Causas alternativasoutras explicações etiológicas (doenças e outros medicamentos)

Mecanismo farmacológico ou toxicológico

Avaliação da CausalidadeConexão entre o medicamento suspeito e o efeito clínico


DEFINIDA

Um evento clínico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, ocorrendo em um espaço de tempo plausível em relação à administração do medicamento, e que não pode ser explicado pela doença de base ou por outros medicamentos ou substância química.

A resposta da retirada do medicamento deve ser clinicamente plausível.

O evento deve ser farmacologicamente ou fenomenologicamente definido, utilizando um procedimento de reintrodução satisfatória, se necessário.

CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS


PROVÁVEL

Um evento clínico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqüência razoável da administração do medicamento, com improbabilidade de ser atribuído à doença de base ou por outros medicamentos ou substâncias químicas, e que segue uma resposta clinicamente razoável após a retirada.

A informação de reintrodução não é necessária para completar esta definição.



POSSÍVEL

Um evento clínico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqüência razoável da administração do medicamento, mas que poderia, também, ser explicado pela doença de base ou por outros medicamentos ou substâncias químicas.

A informação sobre a retirada do medicamento pode ser ausente ou não ser claramente conhecida.



IMPROVÁVEL

Um evento clínico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com uma relação de tempo com a administração do medicamento que determina uma improvável relação causal, e no qual outros medicamentos, substâncias químicas ou doenças subjacentes fornecem explicações plausíveis.



CONDICIONAL / NÃO CLASSIFICADO

Um evento clínico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, relatados como um evento adverso, sobre o qual é essencial mais dados para uma avaliação apropriada ou os dados adicionais estão sob observação.



Improvável Possível Provável Definida

0 % 100 %

Probabilidade

- +

Causalidade


Desvio da Qualidade de Medicamentos


É o afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.

(RDC 210/03)



Alterações organolépticas:

Mudanças de coloração Mudanças de odor Mudanças de sabor Turbidez



1. Frasco de omeprazol com pó na cor amarela enquanto nos demais a cor é branca.Avaliação do caso: possível reação de degradação

2. Cliente costuma comprar sempre o mesmo xarope, mas o gosto do último adquirido está diferente do usual.Avaliação do caso: possível reação de degradação

3. Conteúdo da ampola de solução de sulfametoxazol + trimetoprima apresentando partículas aparentemente oleosas, que após agitação se desfazem e turvam a solução.Avaliação do caso: possível contaminação

Desvios da Qualidade de Medicamentos – Exemplos


Alterações físico-químicas:

Precipitação Dificuldades de solubilização (pó para

suspensão) Dificuldades de homogeneização

(suspensões, emulsões) Problemas de desintegração e dissolução Formação de gases Fotosensibilidade e Termosensibilidade



1. Formação de cristais na solução de xarope. A temperatura de armazenamento foi de +/- 25 ºC.Avaliação do caso: possível problema na formulação ou no transporte

2. Paciente verificou que os comprimidos estavam saindo nas fezes.Avaliação do caso: comprimido com possíveis problemas na desintegração e dissolução

3. Comprimidos soltando pó ou quebrando dentro do blíster.Avaliação do caso: possível problemas de dureza

Desvios da qualidade de medicamentos – Exemplos


Alterações gerais:

Partículas estranhas Falta de informações no rótulo Rótulo com pouca adesividade ao material

de embalagem Problemas de registro Troca de rótulo ou de conteúdo Rachaduras e bolhas no material de

acondicionamento



1. A impressão do lote e validade apagam com facilidade.Avaliação do caso: possível utilização de tinta inadequada

2. Blíster inviolado vazios (sem comprimidos)Avaliação do caso: possível problema de BPF

3. Mesmo obedecendo o empilhamento máximo as caixas de embarque amassam e tombam.Avaliação do caso: possível problema de BPF (não qualificação do fornecedor das caixas)



4. DOU está especificado ampola âmbar e farmácia recebe ampola transparenteAvaliação do caso: possível problema de registro

5. Ausência do número de registro ou apenas número de protocolo.Avaliação do caso: possível produto sem registro



Problemas com transporte de medicamentos



Problemas de armazenagem de medicamentos



Data: Maio de 2003Produto: CELOBAR (sulfato de bário, 150g)RAM: hipocalemia, arritmia ventricular e parada cardíaca

Caso Celobar®

Nº de casos: Cerca de 200 pacientes apresentaram efeitos adversos e 22 mortes (em 6 estados envolvidos)

Aparecimento da reação: 10 minutos a 3 horas (média 30 min)

Investigação: carbonato de bário = 14% ou 21g/150g

Dose letal: cerca de 3 gramas, mas existindo relatos em adultos que se recuperaram após administração de 30

gramas.


Agência Nacionalde Vigilância Sanitária

www.anvisa.gov.br

Asembalagensdeprodutos importados sem instruções em português, devem ser notificadas!!!!!!

NOTIFIQUE !


Produto A Produto B

Qual dos dois Produtos abaixo é o Cialis original?


Produto A Produto B


Registro de Produtos para Saúde(Anvisa)

1 – Medicamentos (Reg. MS – 1.2222.3333.444-5)

2 – Cosméticos 3 – Saneantes 4,5 e 6 – Alimentos 8 – Produtos para saúde


Inefetividade Terapêutica


Ausência ou a redução da resposta terapêutica esperada de um medicamento, sob as condições de

uso prescritas ou indicadas em bula.


Inefetividade Terapêutica é um Evento

Adverso ou uma Queixa Técnica?INEFETIVIDADE TERAPÊUTICA É UM EVENTO

ADVERSO!!!!


Alterações na matéria-prima Alterações na síntese do fármaco Alterações no processo de produção Alterações na formulação original Alterações organolépticas Concentração do fármaco abaixo do rotulado Dificuldades de solubilização e homogeinização Dificuldades de dissolução e degradação para sólidos orais Medicamento genérico e similar não bioequivalente Polimorfismo químico

Relacionada ao Desvio de Qualidade



Murilo Freitas Dias

Influência do Polimorfismo

-

Solubilidade, dissolução BD e BE: Formas polimórficas podem

apresentar: Diferentes solubilidades aquosas Diferentes taxas de dissolução

Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. DRAFT GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2004.


Murilo Freitas Dias

Polimorfismo


Murilo Freitas Dias

Polimorfismo do Paracetamol

Fonte: Ámbito farmacéutico. Vol. 25. Núm 8 sept. 2006.


Murilo Freitas Dias

Acetazolamida Furosemida

Ácido acetilsalicílico Glibenclamida

Ampicilina anidra Lamivudina

Captopril Maleato de Enalapril

Carbamazepina Mebendazol

Cefazolina Metildopa

Cloridrato de Clorpromazina Metilpredinisolona

Cloridrato de Ranitidina Metoprolol

Codeína Nifedipina

Digoxina Palmitato de Cloranfenicol

Eritromicina Paracetamol

Espironolactona Prednisolona

Etoposideo Prednisona

Fenobarbital Rifampicina

Fluconazol Sulfametoxazol e trimetropina

Exemplos de medicamentos que podem apresentar polimorfismo


Uso de medicamentos vencidos, inclusive pelo não consumo após aberto (colírios, xaropes)

Perda de potência por má armazenagem Indicação, dose ou via de administração incorreta (ex:

erros na leitura da prescrição) Preparo, misturas e diluições indevidas Interação medicamentosa Não adesão ao tratamento

Inefetividade TerapêuticaRelacionada ao Erro de Medicação:


Indutores do Citocromo P450

carbamazepina griseofulvinaetanol primidonafenitoína rifampicinafenobarbital tabagismo

Relacionada à Interação Medicamentosa:



J Psychiatry Neurosci 2008;33(2)


Erro de Medicação


Qualquer evento evitável que pode causar dano ao paciente ou levar ao uso inadequado do medicamento.

Prescrição

Mistura / Preparo Administração

Distribuição

Dispensação


comunicação insuficiente ou inexistente

ambigüidade nos nomes dos produtos

recomendações de uso, abreviações médicas ou formas de escrita ilegível

procedimentos ou técnicas inadequadas ou incorretas

uso indevido pelo paciente pela pobre compreensão do uso adequado

erro ou atraso no diagnóstico

Fonte: FDA, CDER – Medication Errors

Causas mais comuns


Uma paciente de 38 anos foi levada ao hospital devido a problemas de hipoglicemia. O médico ordenou, verbalmente, à enfermeira que administrasse uma ampola de glicose endovenosa. A enfermeira, precipitadamente, pegou, por engano, uma ampola de cloreto de potássio e administrou, levando a paciente à morte instantânea.

Outro trágico acontecimento foi de um paciente pediátrico, que se queixava de dores abdominais. Foi-lhe prescrita glicose e Buscopam pelo médico. A auxiliar de enfermagem se confundiu e aplicou cloreto de potássio, tendo o paciente falecido, logo após a infusão do medicamento. Este fato foi publicado no Jornal “O Globo”, de 6 de fevereiro de 1993.

BULHÕES, I. Os anjos também erram: mecanismos e prevenção da falha humana no trabalho hospitalar. Rio de Janeiro: [s.n.], 2001. 293p.

Erro de Medicação - exemplos


Como evitar os erros relacionados ao medicamento?

Prescrição• Avaliação da necessidade e seleção do medicamento

correto• Individualização do regime terapêutico• Estabelecimento da resposta terapêutica desejada

Dispensação• Revisão da prescrição• Processamento da prescrição• Mistura e preparo dos medicamentos• Dispensação dos medicamentos de maneira

adequada e oportuna


Como evitar os erros relacionados ao medicamento?

Administração• Medicamento correto para o paciente correto• Medicamento quando indicado• Informação ao paciente sobre a medicação• Inclusão do paciente no “cadastro administrativo”

Monitoração• Monitoração e documentação da resposta do paciente• Identificação e notificação de suspeita de RAM e DQ• Reavaliação da seleção do medicamento, regime, freqüência e duração do tratamento


Fonte: James Reason. Human error: models and management. BMJ 2000;320;768-770

Cadeia de Falhas envolvendo processos e pessoas: O queijo suíço pode ser penetrado por uma trajetória acidental

Dano

Risco


Caso Lidocaína 10%

• Três mortes associadas ao anestésico após o exame endoscópico (edema pulmonar, crise convulsiva e confusão mental)

• Além destas, 12 pessoas se sentiram mal

• Local: Itagiba, sul da Bahia • Todas as pessoas sentiram dores de

cabeça e tontura, uma hora após receberem o anestésico


Exemplos de medicamentos com Índice Terapêutico estreito

Ácido valpróicoAminofilinaAmiodarona

AminoglicosídeosCarbidopa/Levodopa

CarbamazepinaCiclosporinaClindamicina

ClonidinaClozapinaDigoxina

DisopiramidaFenobarbital

Fenitoína

IsotretinoínaLítio

MinoxidilOxcarbazepina

PrazosinPrimidona

ProcainamidaQuinidina

TacrolimusTeofilina

VancomicinaVerapamilVarfarina

Vitamina A


Informações – Página da Anvisa


Exemplos de Erro de Medicação

- Esses erros têm ocorrido devido a interpretação incorreta da prescrição: a dose oral de 7,5mg foi administrada diariamente, e não uma vez na semana como deveria;

- Essas sobredoses provocaram a ocorrência de aplasia medular grave ou fatal;

- Os pacientes devem ser advertidos a notificar aos médicos o surgimento de qualquer sinal do sintoma de depressão da medula óssea, tais como hemorragia ou hematoma, púrpura, infecção e dor de garganta sem causa explicável.

Fonte: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2004/informe_3.htm

Metrotexato oral e aplasia medular grave

http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2004/informe_3.htm


Fonte: Bittencourt, MO et al. Assessment of medication error reports sent to Brazilian Medicine Monitoring Centre (CNMM), 2008.


Interação Medicamentosa


O termo interações medicamentosas refere-

se à interferência de um fármaco na ação de

outro ou de um alimento/nutriente na ação

de medicamentos.

Conceito

Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.


7% das RAM são atribuídas às interações principal fator de risco para RAM risco de interações em paciente com dois ou

mais medicamentos é de 30% tipos mais graves de interação aparecem

principalmente no idoso

(Seymour RM. Drugs Aging 1998; 12(6): 485-94)



Farmacocinética e Farmacodinâmica

Fonte: Katzung. Basic & Clinical Pharmacology, 9th Edition.


As interações farmacocinéticas são aquelas

onde um medicamento altera a velocidade ou a

extensão da absorção, distribuição ou

eliminação de outro medicamento.

Interações Medicamento-Medicamento

Exemplos:

hidróxido de alumínio + beta-bloqueadores

fenilbutazona + anticoagulantes orais



Inibidores do Citocromo P450cetoconazolnefazodonaclaritromicinaritonavireritromicina sertralinaitraconazol troleandomicinafluvoxamina zileutona

Indutores do Citocromo P450carbamazepina griseofulvinaetanol primidonafenitoína rifampicinafenobarbital tabagismo


As interações farmacodinâmicas são aquelas

onde um medicamento induz uma mudança na

resposta do paciente a outro medicamento sem

alterar a sua farmacocinética.

Interações Medicamento-Medicamento

Exemplos:

salbutamol + propranolol

gentamicina + furosemida


“Se remédios simples são efetivos, não

prescreva remédios em associações”

Rhazes, Pércia antiga (860 – 932 DC)


Problemas Decorrentes do Uso Não Aprovado


Uso Não AprovadoUso não-licenciado: Refere-se a um medicamento ou a uma apresentação farmacêutica que não foi avaliado ou aprovado pela Anvisa.

Inclui medicamentos cuja formulação é modificada (ex. preparações extemporâneas), aqueles utilizados anteriormente à concessão do registro, incluindo ensaios clínicos, os que são importados sem a aprovação do registro no país (quando o medicamento for registrado em outro país), ou as substâncias químicas utilizadas para fins terapêuticos.

Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTÍNEZ et al., 2005; SANTOS et al., 2008; TURNER et al., 1999


Uso Não Aprovado

Uso off label: Uso de um medicamento registrado nas situações não incluídas na informação que consta no registro do produto.

Inclui uso em uma indicação, faixa etária/peso, dose, freqüência, apresentação ou via de administração diferente daquela que é aprovada pela Anvisa, ou, ainda, nas situações onde o uso for contra-indicado

Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTÍNEZ et al., 2005; SANTOS et al., 2008; TURNER et al., 1999


Problemas Decorrentes do Uso Off-Label


Uso Não Aprovado em Crianças

Estudo realizado em hospital público infantil de Fortaleza:

82,6% receberam pelo menos um medicamento não licenciado ou off label

17% receberam ambos medicamentos não licenciados e off label

Dose/freqüência foi a forma mais comum de uso off label

Uso não aprovado significativamente associado a RAMs

Fonte: Santos et al. Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in Fortaleza, Brazil. Eur J Clin Pharmacol, 2008

agência nacional de vigilância sanitária módulo 3: reação adversa a medicamento, desvio da...

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