ação em saúde

7/24/2019 Ao em sade

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PROJETO DE AO EM SADE INDIVIDUAL DESENVOLVIDO NOPROGRAMA DE INTEGRAO COMUNITRIA (PIC)

FIQUE LIGADO: HEPATITE C

Amely Covalero

Projeto de ao em sade individual apresentado

Faculdade de Medicina - FACERES, como reuisito parcial

para o!teno de nota da disciplina Pro"rama de #nte"rao

Comunit$ria %P#C&, so! a superviso da Preceptora Andiara

Arruda'

SO JOS DO RIO PRETO2015

SUMRIO

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1 .INTRODUO'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' (

2 .JUSTIFICATIVA''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' )

3. OBJETIVOS''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' )

4.METODOLOGIA'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' )

)'*'+ocal da Ao em Sade'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''

)'' Casustica'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''

)'(' Material utili.ado'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''

FISIOPATOLOGIA

5. REFER!NCIALTE"RICO''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''

REFER!NCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................

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1. INTRODUO

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2.JUSTIFICATIVA

1 projeto 2 necess$rio para en3ati.ar a import4ncia da conscienti.ao a respeito das se"uintesdoenas5 6epatite 7, C, 8#9'

3. OBJETIVOS

Preveno e orientao a respeito das principais doenas ue a3etam a sade da mul6er, al2m da

identi3icao de "rupos de risco, pacientes ue apresentam sintomas das doenas citadas e seu

encamin6amento para a unidade de sade adeuada'

4. METODOLOGIA

4.1 .L#$%& '% A()# *+ S%,'*

A ao ser$ reali.ada na sala de espera da :7SF Maria +cia'

4.2. C%-/-$%

1s participantes da ao sero os acad;micos de medicina da 3aculdade CERES ueesta"iam na :7SF Maria +cia e os pacientes ue a"uardam atendimento na :7SF Maria+cia'

4.3. M%*%& &%'#

1s materiais utili.ados sero pan3letos so!re os temas a!ordados'

A 6epatite C vem sendo estudada 6$ v$rios anos, mesmo antes da desco!erta do vrus causador dadoena < o 9rus da 8epatite C %98C& < 6$ *= anos' >esta ltima d2cada, entretanto, 6ouveavanos si"ni3icativos no entendimento de sua epidemiolo"ia, modos de transmisso, pato";nese,dia"n?stico e terap;utica'

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Sa!emos 6oje ue, a 6epatite C compete com a doena 6ep$tica alco?lica como a maior causa dedoena cr@nica do 3"ado, podendo ser a vencedora em v$rias $reas "eo"r$3icas' Estima-se ue ( da populao mundial esteja contaminada, sendo relevante o nmero de pessoas uedescon6ece o 3ato de al!er"ar o vrus' :m estudo populacional na cidade de So Paulo mostrou

preval;ncia de * a ) de anti-98C, variando com a 3aiBa et$ria' As altas porcenta"ens decronicidade da doena, seu potencial evolutivo para cirrose e 6epatocarcinoma, assim como o3ato de ser a mais 3reDente etiolo"ia dia"nosticada em casos de transplante 6ep$tico, 3a.em comue constitua "rave pro!lema de sade p!lica'

1 AE>E 9#RA+ E S:A RA>SM#SSG1

1 98C 2 um vrus R>A da 3amlia 3laviviridae, com "enoma em 3ita simples de polaridadepositiva medindo H,0 Iilo!ases de comprimento' >a poliprotena, com uma lon"a 3ase de leitura

a!erta %open readin" 3rame& distin"uem-se as protenas estruturais5 core, E* e E e as noestruturais ou >S %* a /&, essas ltimas respons$veis pela replicao viral' A an$lise 3ilo"en2ticadas seD;ncias "en@micas permitiu a caracteri.ao de "en?tipos %* a & ue so su!divididosem "rupos a, !, c, etc' Jentro de um mesmo "en?tipo e su!tipo podemos ainda ter variaKes do98C, ue so denominadas uasispecies' #sso 2 possvel devido replicao imper3eita do vrus,com o sur"imento de peuenas e constantes mutaKes' A maior ou menor diversidade dasuasispecies parece estar relacionada com a presso imunol?"ica, j$ ue costuma ser peuena nas3ases iniciais da doena, com aminotrans3erases normais, sendo de alta 6etero"eneidade nos casosde doena 6ep$tica mais avanada eLou !aiBa resposta terap;utica'

A "rande di3iculdade de estudo da 6epatite C reside no 3ato de ser o 98C um pat?"eno 6umano,

no 6avendo animal de eBperimentao ou meios de cultura ue se adaptem pesuisa, eBceto oc6impan.2, de custos proi!itivos' >as poucas investi"aKes eBperimentais recentes, estudosdemonstram ue c6impan.2s se rein3ectam com vrus 6om?lo"os e 6eter?lo"os, mesmo napresena de anticorpos neutrali.antes' Ratos trans";nicos ue conse"uem eBpressar a protena docore desenvolveram esteatose 6ep$tica no incio da in3eco pelo 98C, evoluindo posteriormentepara carcinoma 6epatocelular' $ as protenas E*LE, nesse mesmo modelo animal, provocaram odesenvolvimento de mani3estaKes eBtra-6ep$ticas, em "l4ndulas salivares e lacrimais,semel6antes sndrome de SjN"ren'

Jemonstrou-se ue o 98C 2 o a"ente causal de mais de H= das 6epatites p?s-trans3usionais'Assim, todas as pessoas ue rece!eram trans3uso de san"ue ou 6emocomponentes at2 o incio

dos anos H=, com ou sem 6ist?ria de 6epatite p?s-trans3usional, devem ser avaliadas paraprov$vel contaminao com o vrus da 6epatite C' >o 7rasil, a partir de *HH(, 6$ ao!ri"atoriedade dos testes sorol?"icos %anti-98C& em candidatos a doadores de san"ue' Assim, a6epatite p?s-trans3usional tornou-se rara, mas outros meios, parenterais ou no, continuam adisseminar a doena' Al2m dos produtos do san"ue, a"ul6asLserin"as contaminadas ou mesmo ainalao de dro"as < com o uso de espel6os e canudos contaminados < so vias importantes'

1utras 3ormas parenterais de contaminao so os procedimentos m2dicos, odontol?"icos, deacupunturista ou de tatua"em' Portanto, ualuer material cortante ou per3urante pode ser veculo

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transmissor do vrus de uma para outra pessoa, como o alicate da manicura, a l4mina do !ar!eiroou mesmo a escova de dentes, compartil6ada por c@nju"es ou 3il6os' Em nosso meio(H,demonstramos ue dentre os casos eventualmente rotulados como espor$dicos por serema3astados trans3uso de san"ue ou o uso de dro"as ilcitas, 6ouve uma porcenta"em si"ni3icativa

de pacientes com cirur"ias pr2vias eLou atendimentos m2dicos de ur";ncia em prontos-socorrosou ainda a 6ip?tese j$ con3irmada de contaminao m2dica durante o ato cirr"ico'

Jentre as 3ormas no-parenterais de transmisso da 6epatite C torna-se importante deressaltarmos a possi!ilidade da transmisso seBual' Em!ora pouco e3iciente, deve-se eBaminar ealertar o parceiro seBual, particularmente nos indivduos promscuos, para os uais 2 mandat?rioo uso de preservativos' Aos casais mono"4micos de lon"a data, sem doenas seBualmentetransmissveis, 2 3acultativo o uso continuado de preservativos, sendo possvel a "ravide.' Emnossa eBperi;ncia, como na de v$rios autores, os ndices contaminao do parceiro seBual variamde a *=' A disseminao intra3amiliar tam!2m pode eBistir, possivelmente porcompartil6arem materiais cortantes ou ento pela eBposio de 3erimentos a!ertos' A transmisso

materno-3etal, to importante na 6epatite 7, revela-se pouco si"ni3icativa na 6epatite C, podendoocorrer particularmente no momento do parto' Ji3erentemente da 6epatite 7, no eBiste pro3ilaBiapara o rec2m-nascido, ue ter$ o anti-98C da me nos primeiros a * meses de vida' >osdi3erentes estudos, os anticorpos costumam desaparecer nesse perodo, podendo 6aver verdadeiracontaminao com perman;ncia do R>A-98C em raros casos, principalmente uando da co-in3eco 98C e 8#9))'

1 tempo de incu!ao da 6epatite C mostra-se !astante vari$vel, de * a *( meses, com m2dia deO' +o"o ap?s a contaminao, o mel6or marcador e nico disponvel at2 o presente 2 adeterminao do R>A-98C, j$ ue os anticorpos sur"em apenas ) a = semanas ap?s o cont$"io'Como as 3ormas anict2ricas da 6epatite C correspondem a cerca de 0= dos casos, os indivduoscontaminados evoluem para a cronicidade totalmente assintom$ticos, sem terem con6ecimento dapresena do anti-98C ou mesmo do aumento de en.imas 6ep$ticas, como a A+' >essa 3ase dejanela imunol?"ica ou seja de presena do R>A-98C ainda com anticorpos ne"ativos podeocorrer contaminao parenteral, tanto por trans3uso san"Dnea como pelo uso de dro"as ilcitase outros' 1utra situao 3reDente 2 a do acidente com a"ul6a, em pessoal de sade, ao lidar comen3ermos contaminados pelo 98C' 1s v$rios estudos demonstram ue as possi!ilidades deaduirir 6epatite C nesses casos mostra-se in3erior a *=, sendo desej$vel determinar o R>A-98C entre */ e (= dias ap?s o acidente pro3issional, pois no 6$ vacina protetora at2 o momento'A deteco precoce da presena do vrus, sem 6epatite a"uda clinicamente mani3esta, no indicanecessariamente o incio do tratamento, mas se"uimento contnuo, para mel6or de3inio dodia"n?stico'

PA1>ESE

1s mecanismos respons$veis pela persist;ncia da in3eco pelo 98C no 3oram aindaelucidados' A eBist;ncia de uasiespecies e a "rande capacidade muta";nica do vrus propiciam oconstante escape intensa resposta imunol?"ica desenvolvida pelo 6ospedeiro' Assim, cerca deO/ dos indivduos in3ectados evoluem para a cronicidade' A in3eco cr@nica pelo 98C, al2mde evoluir lentamente, em anos ou d2cadas, costuma apresentar um amplo espectro clnico, desde

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3ormas assintom$ticas com en.imas normais at2 a 6epatite cr@nica intensamente ativa, cirrose e6epatocarcinoma'

A lon"a evoluo da doena, a concomit4ncia de elevada car"a viral, a aus;ncia de alteraKes

en.im$ticas e alteraKes 6istol?"icas mnimas ou ausentes, constituem dados clnicos contr$riosao e3eito citop$tico direto do 98C' >os ltimos anos, di3erentes pesuisas t;m evidenciado ueas lesKes 6ep$ticas se relacionam a mecanismos imunomediados' A ualidade da respostaimunol?"ica c2lula-mediada parece ser crucial para a eliminao ou persist;ncia do 98C,con3orme a 6ip?tese mais aceita ultimamente' 1s lin3?citos CJ), como se sa!e, apresentamrespostas distintas 6* e 6' Enuanto as c2lulas 6* secretam interleucina e inter3eron "amaestimulando a resposta anti-viral do 6ospedeiro, as c2lulas 6 produ.em interleucinas ) e *=,ue estimulam a 3ormao de anticorpos e ini!em a resposta 6*' 1 deseuil!rio entre asrespostas 6* e 6 seria respons$vel tanto pela incapacidade de eliminao do 98C como pelamaior ou menor "ravidade da leso 6ep$tica' Por2m, no se con6ecem os elementos uecondicionam o desenvolvimento de um ou outro tipo de resposta imunol?"ica'

1utra importante lin6a de pesuisa na !usca de elucidao pato";nica da 6epatite C 2 o estudodas interaKes entre protenas virais e do 6ospedeiro' Al"umas protenas do 98C teriamcapacidade de disparar um sinal iniciador de processos celulares como proli3erao, di3erenciaoou apoptose' Recente investi"ao, con3irmando a import4ncia da protena Q do 987 nesseprocesso, demonstrou ainda ue a protena do core do 98C teria o sinal mais potente para iniciaras alteraKes celulares'

Al2m da presena do 98C em lin3?citos e mon?citos do san"ue peri32rico, 3oram detectadas3aiBas ne"ativas de R>A-98C em c2lulas 6ematopoi2ticas, su"eridas como local eBtra-6ep$ticode replicao do 98C, in3luindo em sua pato";nese' Recentemente descreveu-se uma protena


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ser ele causador de lesKes 6ep$ticas mais "raves' 1s estudos iniciais associavam o "en?tipo *!com evoluo mais 3reDente para cirrose e 6epatocarcinoma, no con3irmados uando a3astadoselementos de con3uso como idade, durao da in3eco ou 3orma de auisio do 98C' 1u sejao "en?tipo *! associava-se com pacientes mais idosos, com muito tempo de in3eco ou nos

pacientes com doena aduirida por via trans3usional' Estudos mais recentes demonstram ue adistri!uio dos di3erentes "en?tipos pode ser semel6ante em pacientes com en.imas s2ricasnormais comparados ueles com en.imas aumentadas'

A pro"resso da leso 6ep$tica, da 6epatite cr@nica para cirrose, pode ainda relacionar-se a3atores do 6ospedeiro, ou seja, seBo, idade, uso de $lcool ou concomit4ncia com outros vrus' 1mais importante dos 3atores do 6ospedeiro, entretanto, parece ser o seu estado imunol?"ico'Assim, uma resposta imunol?"ica vi"orosa pode eliminar o 98C em */ dos indivduos ueentram em contato com ele, enuanto em pacientes cr@nicos, ou imunossuprimidos a doenaevolui mais rapidamente para cirrose e 6epatocarcinoma uando comparada aosimunocompetentes' Portanto, ap?s transplantes 6ep$ticos por cirrose com 98C, recomenda-se

ue a terapia imunossupressiva seja a menor possvel/' >a co-in3eco 98C-8#9, a pro"ressoda doena revela-se mais r$pida, se comparada aos pacientes 8#9 ne"ativos, de 3ormasemel6ante ao ue ocorre na co-in3eco com o vrus da 6epatite 7'

Fatores 6ormonais e "en2ticos devem estar implicados na pato";nese da 6epatite pelo 98C,sendo aceito ue a doena costuma pro"redir mais rapidamente no seBo masculino' A idade dopaciente ao aduirir a in3eco tam!2m mostra-se relevante, 6avendo pior pro"n?stico nauelescom idade superior a )= anos' 1utro importante 3ator, vari$vel independente no pro"n?sticoevolutivo da 3i!rose 6ep$tica, 2 o consumo alco?lico' 1s mecanismos, no !em elucidados,envolvem aumento de car"a viral indu.ida pelo $lcool, assim como lesKes imunomediadas e6epatot?Bicas'

J#A>S#C1

1 teste sorol?"ico para dia"n?stico de 6epatite C, rotineiramente utili.ado desde o incio dosanos H=, 2 um teste imunoen.im$tico %E+#SA& para deteco de anticorpos contra o vrus da6epatite C %anti-98C&, ue aduiriu maior sensi!ilidade e especi3icidade ao passar de testes deprimeira para se"unda e terceira "eraKes %E+#SA ## ou ###&' Em!ora eBtremamente til para odia"n?stico das 6epatites cr@nicas, especialmente nos pacientes com alteraKes de transaminasese epidemiolo"ia su"estiva de 98C, o E+#SA costuma apresentar resultado ne"ativo nos

primeiros meses ap?s a contaminao, di3icultando o dia"n?stico etiol?"ico nas 3ases iniciais da6epatite a"uda pelo 98C ou mesmo 3alseando um resultado ne"ativo em doadores de san"uecontaminados' Por outro lado, persiste a possi!ilidade de resultado 3alsamente positivo emdoadores de san"ue ou ualuer "rupo de indivduos com !aiBo valor preditivo de contaminaopelo 98C'

Assim sendo, nos casos ou "rupos com valor preditivo alto para a in3eco pelo 98C, areatividade do teste pelo E+#SA possui valor dia"n?stico de3initivo' >a dvida, por2m, 2 possvelreuisitar testes con3irmat?rios do E+#SA, como o #muno!lot %R#7A e #>>1+#A&' A reali.ao

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desses testes revela-se particularmente til no descarte de 3alsos-positivos em populaKes de!aiBo risco'

As t2cnicas de !iolo"ia molecular, para deteco direta do R>A do 98C, em!ora menosacessveis, mais compleBas e onerosas, "an6aram espao e se 3irmaram como necess$rias paracon3irmao dia"n?stica' Elas so particularmente teis para comprovar a presena de viremianas eBposiKes recentes, 3ases iniciais da 6epatite a"uda, nos imunossuprimidos assim como empacientes de risco com reatividade para o anti-98C e A+ normal'

A reao em cadeia da polimerase %PCR& 2 uma das t2cnicas de !iolo"ia molecular maisutili.adas, ue ampli3ica parte do "en@ma do vrus, sendo eBtremamente sensvel' >o entanto,devido a pro!lemas de especi3icidade e preciso, apresentaram porcenta"ens si"ni3icativas deerros em estudos duplo-ce"os)/' 1utra variante t2cnica 2 auela ue, em ve. de parte do "enomaviral ampli3ica-se o sinal de sua presena, con6ecida como !ranc6ed J>A %!J>A&, muito maisreprodutveis, por2m menos sensveis do ue a PCR' Assim, nas car"as virais altas asuanti3icaKes pelo !J>A mostram-se mais reprodutveis do ue pela PCR, em!ora essas ltimassejam mais sensveis, podendo dia"nosticar peueno nmero de c?pias %acima de /== ou ===c?pias&, sendo por isso pre3eridas pela maioria dos investi"adores'

Para con3irmao dia"n?stica de 6epatite C aconsel6a-se a determinao ualitativa do R>A-98C, de pre3er;ncia pelo m2todo da PCR' As determinaKes uantitativas %car"a viral&, por outrolado, mostram-se muito interessantes antes do incio do tratamento, juntamente com adeterminao do "en?tipo, para de3inir-se a durao do tratamento' Elas tam!2m so utili.adaspara monitori.ar a resposta terap;utica ou para acompan6amento de casos no tratados'

1 desenvolvimento de testes imunoen.im$ticos para deteco do ant"eno core do 98Capresenta como principal vanta"em sua reali.ao em la!orat?rios no-especiali.ados, comdiminuio de custos e a possi!ilidade de su!stituir a compleBa determinao do R>A-98C' 1stestes de primeira "erao 3oram aper3eioados, aumentando a sensi!ilidade e simpli3icando asetapas de pr2-testes da amostra, podendo vir a ser utili.ados em !reve' Estudos recentes mostramdeteco precoce do ant"eno core na 6epatite C a"uda, correlao si"ni3icativa entre seus nveise aueles do R>A-98C nas 6epatites cr@nicas e durante o seu tratamento'

1 dia"n?stico 6istol?"ico revela-se importante uando da deciso terap;utica e tam!2m 3ornecesu!sdios uanto con3irmao da etiolo"ia pelo 98C' Assim, a !i?psia 6ep$tica est$ sempreindicada nos casos com marcadores virais positivos para o 98C e aumentos de A+' $ nos casosde A+ persistentemente normal, mesmo com marcadores sorol?"icos con3irmando a presena do98C, aconsel6a-se apenas a monitori.ao constante com determinaKes de A+ a cada ( meses,mudando-se a conduta uando de sua elevao' As en.imas podem manter-se em nveis normaisdurante v$rios anos, 6avendo ainda a rara 6ip?tese de soroconverso espont4nea, ou sejane"ativao do R>A-98C ao lon"o do tempo'

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REFER!NCIALTE"RICO


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>o consenso da Sociedade 7rasileira de 8epatolo"ia, os patolo"istas !rasileiros utili.am umamesma classi3icao para estadiamento e "raduao das 6epatites cr@nicas' A partir da !i?psia6ep$tica, reuerida por v$rias Secretarias de Sade no 7rasil, indica-se o uso dos antivirais noscasos com estadiamento mostrando 3i!rose em evoluo e atividade in3lamat?ria moderada ou

intensa' 13icialmente, no 6$ indicao de tratamento antiviral para os indivduos com estrutura6ep$tica normal, 3i!rose mnima ou ausente e atividade in3lamat?ria leve' +o"icamente, essesconsensos so din4micos e podero vir a ser modi3icados, assim ue surjam medicamentos maise3ica.es e com e3eitos colaterais menos intensos'

8#SR#A >A:RA+

A determinao da 6ist?ria natural da 6epatite C 2 de di3cil avaliao devido a v$rios 3atores5escasse. de estudos prospectivos, 3reDente impreciso dos dados so!re a 2poca dacontaminao, curso lon"o e assintom$tico da doena' Al2m desses, eBistem os 3atores decon3uso, tanto am!ientais como etilismo cr@nico e co-in3ecKes, como virais %di3erentes

"en?tipos e car"as virais&, ou 3atores do 6ospedeiro, entre eles os 3atores imunol?"icos'RAAME>1

1 tratamento da 6epatite C o!jetiva deter a pro"resso da doena 6ep$tica pela ini!io dareplicao viral' A reduo da atividade in3lamat?ria costuma impedir a evoluo para cirrose ecarcinoma 6epatocelular, 6avendo tam!2m mel6ora na ualidade de vida dos pacientes' 1smedicamentos disponveis at2 o momento, entretanto, nos mais diversos esuemas em termos dedoses, durao ou associaKes conse"uem atin"ir os o!jetivos propostos em menos da metade dospacientes tratados' Em!ora ainda desanimadora, a situao atual representa a mel6or possvel, secomparada atitude eBpectante de apenas *= ou */ anos atr$s' A precocidade do dia"n?stico nosleva a tratar pacientes 3reDentemente assintom$ticos, impedindo ue uase a metade delesevoluam para 3ases sintom$ticas da doena 6ep$tica, de mais di3cil controle'

Al2m da !aiBa e3ic$cia terap;utica, os medicamentos disponveis a sa!er, #nter3eron e Ri!avirina,provocam e3eitos colaterais importantes e devem ser administrados por perodo de tempoprolon"ado, eBi"indo monitori.ao m2dica especiali.ada constante' Considerando ue a 6ist?rianatural da doena no 2 !em con6ecida, 6avendo a possi!ilidade concreta de indivduosin3ectados evoluirem com lesKes 6ep$ticas mnimas por v$rias d2cadas e apenas = c6e"arem 3ase cirr?tica, o tratamento deve ter indicaKes espec3icas' 1utro aspecto a ser considerado 2 oalto custo do processo terap;utico, onerando no apenas os indivduos acometidos mas toda asociedade, j$ ue em nosso pas eBiste a distri!uio dos medicamentos pelo Sistema nico deSade'

#>J#CATUES ERAP:#CAS

A 6epatite C a"uda, particularmente auela com sntomas e ictercia, apresenta "randepro!a!ilidade de evoluir para as 3ormas cr@nicas, e merece tratamento' Al"uns estudosdemonstraram, com o uso isolado do #nter3eron, e3ic$cia em cerca de /= dos casos, percentuaisesses ue devem aumentar com a com!inao de inter3eron e ri!avirina' Em!ora no eBistaconsenso uanto ao mel6or esuema terap;utico, em termos de doses ou durao, aceita-seposter"ar o tratamento at2 tr;s ou seis meses ap?s o incio dos sintomas'

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A presena de marcadores do 98C, tanto o anti-98C como o R>A-98C, mesmo ue por temposuperior a seis meses, por2m, sem concomitante aumento de transaminases ou 6ist?ria su"estivade 6epatite a"uda, no caracteri.a 6epatite cr@nica' >o se indica !i?psia ou tratamento aos

pacientes com nveis persistentemente normais de A+' 1s poucos estudos terap;uticosreali.ados nesses casos no 3oram convincentes, mostrando pouca e3ic$cia ou mesmoeBacer!ao do processo com o uso do #nter3eron' Fa.-se necess$rio, entretanto, o se"uimentocuidadoso desses pacientes, ue podem vir a apresentar alteraKes en.im$ticas ue justi3iuem a!i?psia 6ep$tica e posterior incio do tratamento' Por outro lado, al"uns estudos demonstraram apossi!ilidade de 6aver leso 6ep$tica %atividade in3lamat?ria e 3i!rose&, mesmo na presena deA+ persistentemente normal'

Como relatado anteriormente, a !i?psia 6ep$tica constitui importante par4metro para a de3inioterap;utica' >veis pouco aumentados de A+, entre a ( ve.es o valor m$Bimo normal, podemcorresponder a alteraKes leves, moderadas ou intensas em termos de atividade in3lamat?ria, com

"raus i"ualmente vari$veis de 3i!rose 6ep$tica' As decisKes do consenso americano de *HH0,rati3icados no europeu em *HHH), concordam em indicar tratamento apenas nos casos comatividade in3lamat?ria moderada ou intensa, associada a presena de septos de 3i!rose' Assim, aoscasos sem 3i!rose 6ep$tica %ou com 3i!rose restrita aos espaos porta& e com atividadein3lamat?ria leve no se indica tratamento antiviral' A monitori.ao clnica inclui determinaKesseriadas < a ) ve.es ao ano < das en.imas 6ep$ticas, determinaKes de car"a viral %* a ve.es ao ano& e novas !i?psias a cada * a / anos1s casos cl$ssicos de 6epatite cr@nica, com atividade 6istol?"ica moderadaLintensa, constituem apopulao-alvo a ser tratada' Em!ora ainda assintom$ticos, esses pacientes iniciaram uma reaoimunol?"ica intensa contra o 98C, testemun6ada pela leso 6istopatol?"ica' >essa 3ase, oauBlio eBterno proporcionado pelos antivirais, com ao tam!2m imunomoduladora, t;mmaiores pro!a!ilidades de serem e3ica.es do ue nos indivduos ue aparentemente convivemcom os vrus, sem sinais de reao tecidual, ou seja, doena 6ep$tica'

Como a evoluo da 6epatite cr@nica para cirrose mostra-se insidiosa, o resultado da !i?psiapoder$ surpreender tanto o paciente como o pr?prio m2dico' Jurante al"um tempo 6ouve certaresist;ncia em indicar tratamento para pacientes com cirrose esta!elecida, j$ ue um de seuso!jetivos seria impedir essa evoluo' A incluso de pacientes cirr?ticos em diversos estudosrandomi.ados demonstrou ainda ue a e3ic$cia terap;utica, nesses casos, era eBtremamente !aiBa,cerca de /' Por outro lado, o paciente com cirrose compensada pode estar totalmenteassintom$tico e o o!jetivo do tratamento seria impedir a continuidade da leso 6ep$tica, ue levatanto descompensao clnica como ao carcinoma 6epatocelular' >esse sentido, enuanto oconsenso americano contra-indicava o tratamento em cirr?ticos o consenso europeu, dois anosdepois, aceita ue a cirrose compensada seja tratada, com cautela'

C1>RA-#>J#CATUES E EFE#1S C1+AERA#S J1 #>ERFER1> %#F>& E JAR#7A9#R#>A

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1 "rupo de pacientes com indicao de tratamento para a 6epatite C deve ser avaliado uanto aeventuais contra-indicaKes espec3icas ao uso tanto do #F> uanto da ri!avirina'

As contra-indicaKes ao uso do #F> podem ser a!solutas ou relativas, no 6avendo consenso

entre os autores' Estados depressivos, por eBemplo, so considerados por muitos como contra-indicao a!soluta, pela tend;ncia suicida em!utida nesses uadros' Para outros, ela seria umacontra-indicao relativa, desde ue monitori.ada adeuadamente por psicoterap;utas' $ aspsicoses "raves ou convulsKes incontrol$veis constituem contra-indicaKes a!solutas'>eutropenia eLou plauetopenia tam!2m representam contra-indicaKes, j$ ue a medicao ir$acentuar essas alteraKes' >os casos leves, entretanto, 2 possvel iniciar o #F> com avaliaKesseriadas e reduo de doses, sempre ue necess$rio' Jurante o tratamento, deve-se procurarmanter a conta"em de neutr?3ilos acima de *===Lmm( e de plauetas acima de )='===Lmm(' Acirrose descompensada tam!2m constitui contra-indicao ao uso de #F>, assim como otransplante de or"os, particularmente de rins' Mesmo no transplante 6ep$tico, uando 6$recidiva da 6epatite C, o uso de #F> tem sido uestionado, pelas possi!ilidades relatadas de

rejeio'1utras contra-indicaKes revelam-se relativas como etilismo atual ou continuidade do uso dedro"as ilcitas' Vuando da concomit4ncia de doenas auto-imunes o uso de #F> costuma serdelet2rio, devendo portanto ser indicado com muito crit2rio' 1 dia!etes mellitus, doena3reDente e muitas ve.es associada 6epatite C, pode piorar durante o uso de #F> ou serdesencadeado pelo mesmo' Adotamos a conduta de no iniciar #F> antes de conse"uir um !omcontrole clnico do dia!etes, ue deve ser monitorado durante todo o tempo de tratamento da6epatite C'

A idade do paciente, ou seja acima de /-0= anos pode ser um 3ator de dvida e a conduta deveser tomada caso a caso' Para a populao in3antil, a!aiBo de */ anos, tam!2m no eBisteconsenso' Ji3erentes estudos controlados mostram e3ic$cia do #F> semel6ante uela dosadultos, por2m com e3eitos colaterais peculiares 3aiBa et$ria, no sendo con6ecidos seus e3eitosso!re o crescimento' Pelo curso !eni"no e prolon"ado da doena, o acompan6amento clnicoconstitui a conduta mais aceita' >os casos mais avanados o tratamento deve ser reali.ado emcentros especiali.ados, de pre3er;ncia como parte de ensaios clnicos controlados'

Al2m dessas contra-indicaKes cumpre rea3irmar ue o #F> produ. e3eitos colaterais importantes,cujo con6ecimento deve ser compartil6ado por m2dicos e pacientes' >as primeiras doses podeocorrer 6ipertermia, dores musculares e articulares, astenia intensa, ce3al2ia e distr!iosdi"estivos como n$useas ou v@mitos' Esses sintomas, mais intensos na primeira dose, voameni.ando ap?s a primeira semana, mas s? desaparecem totalmente com a suspenso damedicao' >as primeiras semanas j$ 2 possvel controlar os e3eitos so!re o 6emo"rama,veri3icando eventuais uedas de leuc?citos eLou plauetasW a se"uir, esse controle deve sermensal, durante todo o tratamento'

Com o uso da medicao os sintomas neuro-psicol?"icos podem se acentuar5 irrita!ilidade,des4nimo, insta!ilidade emocional, depresso, etc' Jeve-se ainda cuidar de eventuais alteraKesauto-imunes, tanto para o lado do dia!etes, como da 3uno tireoidiana, podendo ocorrer tanto6ipo como 6ipertireoidismo' A ueda de ca!elos 2 dose dependente, no sendo muito intensa nasdoses 6a!ituais de ( mil6Kes de unidades, ( ve.es por semana'

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1utros sistemas or"4nicos podem ser alterados com o uso contnuo de #F> produ.indo, maisraramente, alteraKes dermatol?"icas, cardio-vasculares, pulmonares, renais, auditivas ouo3t$lmicas'

A ri!avirina, atualmente usada em concomit4ncia com o #F> para maior e3ic$cia terap;utica,tam!2m apresenta contra-indicaKes espec3icas' Vuando administrada por via oral, os estudos3armacocin2ticos recentes demonstram ue ela 2 transportada para o interior de todos os tipos dec2lulas do corpo, inclusive ?vulos e espermato.?ides' Seu meta!olismo intracelular inclui etapasde 3os3orilao para posterior eliminao, com meia-vida aproBimada de (== 6oras, ap?smltiplas doses' Jessa 3orma, os con6ecidos e3eitos terato";nicos da dro"a s? cessam mesesap?s sua descontinuidade' As pessoas em idade 32rtil devem usar m2todos anticoncepcionaisse"uros, tanto no seBo masculino como 3eminino durante todo o tratamento e meses ap?s omesmo' X de responsa!ilidade do m2dico averi"uar se o paciente tem condiKes de se"uir essaimportante orientao'

1 uso de ri!avirina leva, 3reDentemente, anemia de padro 6emoltico' Sa!emos 6oje ue istodeve-se maior perman;ncia da dro"a nos eritr?citos ue por serem desprovidos de ncleotornam-se muito lentos em reali.ar o processo de 3os3orilao necess$rio para sua eliminao,provocando assim 6em?lise eBtravascular' Jesta 3orma, casos com anemia de !ase ou com6emo"lo!inopatias constituem contra-indicao ao uso de Ri!avirina' am!2m as doenascardacas impedem o uso da dro"a, assim como a 6ipertenso arterial "rave' Como a eliminaoda ri!arivina se 3a. por via renal os casos de insu3ici;ncia renal ou re!aiBamento do clearance decreatinina Y/=mlLminuto so3rem s2rias restriKes' 1 medicamento pode ser in"erido comalimentos, inclusive ricos em lipdios, mas ocorre reduo de sua !iodisponi!ilidade em casos deuso associado a anti-$cidos'

1 principal e3eito colateral da ri!ivirina 2 a anemia de padro 6emoltico, ue se desenvolve nasprimeiras ) semanas de sua administrao, sendo dose-dependente' Sempre ue os nveis de6emo"lo!ina carem a!aiBo de *=" 3a.-se necess$ria a diminuio de doses ou sua suspenso,con3orme o caso clnico' 1utros e3eitos colaterais, pouco espec3icos, costumam ser leves e raros5cansao, ce3al2ia, ins@nia, n$useas, con"esto nasal, 3arin"ite, tosse e prurido'

ESV:EMAS ERAP:#C1S

1s primeiros estudos terap;uticos com #nter3eron datam de *HO, antes da desco!erta do 98C,na 2poca da 6epatite no-A, no-7' #nicialmente, di3erentes doses c6e"aram a ser utili.adas,por2m a conduta mais 3reDente 3oi a administrao de #F> (M: tr;s ve.es por semana, durante meses' Ficou evidente ue doses menores eram ine3ica.es enuanto doses mais elevadas, come3eitos colaterais mais acentuados, eram menos toleradas pelos pacientes'

1 conceito de e3ic$cia terap;utica tam!2m evoluiu com o tempo, sendo de3inidos ( padrKesatualmente aceitos5 a& resposta completa 2 auela avaliada lo"o ao 3inal do tratamento, de3inidacomo normali.ao !ioumica eLou ne"ativao do R>A-98CW !& no-resposta 2 a perman;nciade A+ elevada eLou a presena do R>A-98C, mesmo ue ten6a 6avido ueda de seus nveis e,c& resposta sustentada representa a manuteno de resposta completa durante perodo de tempo

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maior ue meses ap?s a interrupo do tratamento' Como nem sempre eBiste concord4nciaentre nveis de A+ e os resultados do R>A-98C, aceita-se ue o mel6or par4metro 2 ane"ativao do R>A-98C por m2todo sensvel de PCR %ualitativo&' Considerados esses tiposde resposta, a 3al6a terap;utica pode ser tanto por no-resposta como por recada, ou seja,

ressur"imento da in3eco ap?s uma resposta completa'Ao revisarmos tra!al6os da primeira metade dos anos H= deparamos com ndices de e3ic$ciaterap;utica em torno de = a (=, ue caram para / a *= nos ltimos "randes estudoscontrolados, em decorr;ncia de mudanas nos crit2rios de resposta e maior sensi!ilidade dosm2todos de PCR, su!stituindo a simples normali.ao da A+' Face a esses !aiBos ndices dee3ic$cia terap;utica testaram-se, ainda, como monoterapia, doses mais elevadas de #F>' Ade3inio para dose mais elevada de #F> 2 toda auela superior a (M: tr;s ve.esLsemana ouHM:Lsemana' Assim, doses de ),/M:, /M:, M e *=M: 3oram testadas tanto em aplicaKes(BLsemana como em uso di$rio de *HH( a *HHO em *H estudos %apenas casusticas Z /=&' A somados resultados mostrou ue, em!ora a resposta completa 3osse mel6or, a resposta sustentada no

3oi si"ni3icativamente di3erente dos cl$ssicos (M:' 1utro o!jetivo das investi"aKes tem sido otempo de uso do #F>, 6avendo uma sensvel di3erena na comparao entre e * meses, comvanta"ens para o ltimo, ue passou a ser amplamente utili.ado'

Jentre os di3erentes tipos de inter3erons, os mais utili.ados na 6epatite C so o #F> a! e aa,em!ora o #F>!, o lin3o!last?ide e o #F> consensus tam!2m possam ser utili.ados' Em termos dee3ic$cia terap;utica 6$ euival;ncia entre os tipos a! e aa, nas doses euivalentes de ( a *=M:,enuanto o #F> consensus nas doses de H a */m" so pre3eridos no tratamento de recadas ou emno respondedores'

Jevido limitada e3ic$cia da monoterapia com #F>, v$rias outras dro"as com propriedades anti-virais t;m sido testadas no tratamento da 6epatite C, uer como monoterapia uer associadas ao#F>' 1 uso isolado de ri!avirina, um nucleosdeo sint2tico an$lo"o da "uanosina, provoca uedade transaminases por2m com pouca ou nen6uma alterao dos nveis de R>A-98C, uandoutili.ada durante * meses' Amantadina, rimantadina, $cido ursodeoBic?lico e anti-in3lamat?riosno 6ormonais 3oram testados isoladamente ou associados ao #nter3eron, com resultados poucoanimadores'

Al2m da ao antiviral, tanto o #F> como a Ri!avirina tam!2m so imunomoduladores,re"ulando portando a resposta imunol?"ica no processo de eliminao viral' A timosina al3a * 2um imunomodulador espec3ico, estimulando c2lulas >[, produo de lin3?citos CJO assimcomo aumento de resposta 6* das c2lulas CJ )' Apesar disso, o uso clnico isolado de timosinatem sido ine3ica. contra o 98C, em!ora sua associao com #F> apresente mel6ores resultados'

Jentre todas as associaKes testadas at2 o presente apenas auela de #F> e ri!avirina produ.iuresultados consistentes em termos de sensvel aumento percentual de resposta sustentada' >osestudos iniciais, a com!inao de #F> (M: ( BLsemana e ri!avirina * a *,"Ldia 3oi utili.ada emcasos de recada ou no resposta ao uso isolado de #F>' 1s !ons resultados o!tidos,particularmente nas recadas, levou a dois "randes estudos multic;ntricos, um americano e outrointernacional, comparando #F> isolado e associao como primeira opo de tratamento, durante ou * meses' 1 car$ter multic;ntrico desses estudos permitiu avaliar essa terap;utica em *'0))pacientes com 6epatite cr@nica pelo 98C' 1s ndices de resposta sustentada 3oram de *( e *H

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com o uso isolado de #F> por * meses, de (* e (/ com a associao #F> e ri!avirinadurante meses e de (O e )( com a com!inao de dro"as durante * meses'

1 "rande nmero de pacientes em cada "rupo de tratamento e a similaridade de crit2rios nos doisestudos permitiu uma avaliao conjunta da in3lu;ncia tanto do "en?tipo do 98C como de suacar"a viral para a o!teno de resposta sustentada' >a a!ela ( esto listadas as respectivasporcenta"ens de resposta para "en?tipos * ou no-* assim como para car"as virais at2 B *= ouZ B *= ' Essa an$lise evidencia ue nos "en?tipos di3erentes de * os porcentuais de respostasustentada %= a )& no mel6oraram prolon"ando-se o tratamento por * meses,

independentemente da car"a viral' Para os "en?tipos do tipo * %*! e *a& a car"a viral Y B *=tam!2m no apresentou sensveis di3erenas uando comparados e * meses de tratamento%( e ((&, mas os resultados aos * meses 3oram eBpressivamente mel6ores para pacientescom "en?tipo * e car"as virais altas, ou seja 0 contra *= no "rupo tratado por apenas meses'

8$ evid;ncias de ue a mel6or resposta terap;utica o!tida com a associao de #F> e ri!avirinadeve-se 3undamentalmente aos menores ndices de recidiva ap?s a interrupo do tratamento, j$ue ndices pr?Bimos aos = j$ 6aviam sido alcanados com doses elevadas de #F>, ue no semantin6am ap?s a sua interrupo'

Apenas nos ltimos anos, com o desenvolvimento tecnol?"ico e maior con3ia!ilidade nosm2todos de !iolo"ia molecular para avaliao da car"a viral, reali.aram-se estudos da cin2tica deeliminao do 98C, durante seu tratamento com #F>' Ap?s a primeira dose de #F> 6$ ueda dosnveis s2ricos de R>A-98C em cerca de )= nas doses usuais de (M: e de ) a O) nasdoses de / e *=M:, respectivamente' 1 pico m$Bimo de ueda ocorre ap?s * a ) 6oras daprimeira dose, com tend;ncia de retorno aos nveis anteriores' Assim, o espaamento de doses,particularmente no incio do tratamento pode levar a uedas mais lentas e principalmente aodesenvolvimento de resist;ncia do 98C ao #F>' 1s modelos matem$ticos para avaliao dacin2tica viral demonstraram ainda a eBist;ncia de dois compartimentos, um s2rico e outro celular,com comportamentos di3erentes em termos de eliminao viral' Em!ora a vida m2dia do 98Cseja curta, em torno de 6oras, o reservat?rio intracelular costuma ser muito importante, com (,0

B *=** virionsLdia'

1 esuema denominado de induo terap;utica utili.a #F> em doses elevadas di$rias durante asprimeiras semanas do tratamento % a ) semanas& se"uidas do tratamento convencional de #F>(M: (BLsemana' 1s v$rios estudos, com monoterapia de #F>, o!tiveram ndices mais elevadosde resposta completa, por2m sem a correspondente resposta sustentada' A"uardam-se estudos emue essa interessante alternativa terap;utica ten6a sido reali.ada com a associao de #F> eri!avina'

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1utro esuema terap;utico possvel 2 o escalonamento de doses do #F>, ue poderia ocorrer noincio, ao 3inal ou durante o curso do tratamento' 1 escalonamento inicial, em!ora sejainteressante em termos de evitar a intensidade dos e3eitos colaterais do #F>, mostra-se contra-producente em termos de cin2tica viral, con3orme demonstramos anteriormente' A conduta de ir

redu.indo doses de #F> ao 3inal do tratamento tam!2m no encontra ar"umentao plausvel narotina, em!ora possa ser adotada na se"unda ou terceira ve. em ue se trata pacientes comrecadas ou no-respondedores' >esses casos, manter a ne"atividade do R>A-98C eLounormalidade de A+ pode depender de doses de #F> Y (M: ou aplicaKes mais espaadas, porlon"os perodos de tempo'

1 escalonamento de doses para ),/M: at2 *=M: no curso de tratamento com #F>, 2 advo"adopor um "rupo de autores, em casos especiais' JeterminaKes seriadas de car"a viral sonecess$rias para ue essa atitude possa ser tomada' 1s indivduos ue apresentam sensvel uedados nveis de R>A-98C at2 o (\ m;s de tratamento convencional, sem ne"ativao, teriamindicao de aumento das doses com monitori.ao do R>A, o ue levaria a maiores

porcenta"ens de respostas sustentadas' Essa atitude precisa ser clinicamente validada em estudosposteriores'

FA1RES PREJ##91S JE RESP1SA ERAP:#CA

As pro!a!ilidades de resposta sustentada ao uso de #F> 3oram amplamente estudadas ao lon"odos ltimos anos, podendo ser relacionadas ao 6ospedeiro, 3ase evolutiva da doena ou ao vruspropriamente dito, de 3orma semel6ante ao ue ocorre com os 3atores preditivos de evoluo da6epatite C' Respostas mel6ores se associam a indivduos jovens %Y )= anos&, do seBo 3eminino esem cirrose esta!elecida' 9$rios par4metros la!oratoriais como transaminases pr?Bimas devalores normais, aumentos de , nveis s2ricos elevados do 3erro e 3erritina ou aumento de3erro 6ep$tico so considerados de mau pro"n?stico'

1 alcoolismo cr@nico, ou a simples in"esta alco?lica maior do ue *=" de etanol puro ao dia, atoBicomania, !em como associaKes com 6epatite 7 ou 8#9 tam!2m t;m sido re3eridos comoindicadores de m$ resposta terap;utica'

1s 3atores li"ados ao vrus, entretanto, constituem os indicadores mais 3idedi"nos em termos deavaliarmos, no pr2-tratamento e durante o seu curso, as pro!a!ilidades de !oa respostaterap;utica' Com relao ao "en?tipo, sa!emos ue o su!tipo *!, o mais 3reDente entre n?s,relacionado com contaminao p?s-trans3usional, 2 auele ue apresenta a pior respostaterap;utica' $ os tipos e (, nos su!tipos a ou ! costumam apresentar !oa resposta terap;utica aouso de #F> assim como na sua associao com ri!avirina' Como os tipos *a, ) e mostram-semenos 3reDentes, sua avaliao torna-se mais di3cil, podendo apresentar comportamentodi3erente' >as recentes avaliaKes su"ere-se ue os vrus com "en?tipos * apresentam respostapior enuanto aueles di3erentes de * tendem a responder mel6or ao tratamento'

A car"a viral, ou seja, a determinao s2rica da uantidade de "enomas viraisLmm( tam!2mparece importante na avaliao da resposta terap;utica' 1 nvel de corte aceito pelos autores 2 de B *=W uanto menor a car"a viral maiores as perspectivas de !ons resultados' Al2m da car"aviral pr2-tratamento, o acompan6amento da viremia no curso da terapia tam!2m se mostrou deimport4ncia pro"n?stica' Vuanto mais precoce 3or o desaparecimento do R>A-98C da

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circulao, maiores as pro!a!ilidades de resposta sustentada' Assim, uando a ne"ativao doR>A-98C, pela PCR, ocorre entre */ e (= dias ap?s o incio do tratamento as porcenta"ens deresposta sustentada ultrapassam O=' Se a ne"ativao do R>A-98C ocorrer at2 o (\ m;s, asperspectivas continuam !oas, em!ora um pouco menores' Com o uso de #F> isolado

aconsel6ava-se a descontinuidade do tratamento em caso de presena do R>A-98C ap?s (meses de seu incio/, por2m no esuema com!inado com ri!avirina a"uarda-se at2 o \ mes detratamento, pois ainda 6$ possi!ilidade de resposta sustentada'

PERSPEC#9AS ERAP:#CAS EM F::R1 PRQ#M1

A conju"ao de #nter3eron al3a com uma mol2cula de polietileno"licol produ.iu um novo tipo de#nter3eron, denominado pe"uilado %Pe"&, com meia-vida prolon"ada, cerca de H= 6oras' Amanuteno do inter3eron em circulao mel6orou sua 3armacodin4mica, permitindo ainda umespaamento maior entre as injeKes, ue passam a ser semanais' Estudos preliminares paradeterminar as doses terap;uticas necess$rias mostraram ue *O=m" de #F>-Pe" apresentavam

e3ic$cia maior em relao ao #F> padro, assemel6ando-se uela o!servada com o usosimult4neo de #F> e ri!avirina' 1s e3eitos colaterais revelam-se semel6antes aos descritos pelospacientes no esuema cl$ssico' 9$rios ensaios terap;uticos com a associao de #F>-Pe" eri!avirina encontram-se em andamento e o produto 3armac;utico poder$ ser li!erado para usoclnico em !reve'

Al2m das dro"as disponveis, 6$ pesuisas em curso so!re novos medicamentos mais e3ica.es ecom poucos e3eitos colaterais' Entre eles destacam-se os ini!idores das en.imas virais' $amplamente utili.ados para o vrus 8#9 eles atuariam impedindo a replicao viral' Proteases,6elicases e polimerases espec3icas para o 98C encontram-se em avaliao' 1utra a!orda"em aotratamento, ainda visando ini!ir a replicao viral, seria a utili.ao de oli"onucleotdeos eri!o.imas, tam!2m sujeitas a investi"aKes eBperimentais'

As citocinas, como as interleucinas *, *= e , di3erentemente das dro"as anteriores, atuariammodulando o sistema imunol?"ico, a 3im de 3avorecer a resposta terap;utica' >essa mesma lin6ada imunoterapia outras possi!ilidades esto sendo testadas, inclusive o uso de uma vacina-J>Aue, por estimular potente resposta de c2lulas contra o vrus teriam 3inalidade terap;utica' AcompleBidade da eBperimentao com estas novas su!st4ncias passa pela uase certe.a de ue osmel6ores resultados sero 3ruto de uma associao de medicamentos e no de uma dro"a isolada'

5. REFER!NCIALTE"RICO

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

E#*% A--#$%# 6# 7* S'8 #6 7* L9* :EASL;. I*%#%& C#-*--C#6**$* #

ação em saúde

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