Abordagem do RN com Sepse Neonatal Tardia

Prof. Maria Fernanda A BrancoDisciplina de Pediatria Neonatal

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO Escola Paulista de Medicina

dpn@osite.com.br

Sepse Bacteriana Neonatal

PRECOCE:PRECOCE:<< 48, 72 ou 96 horas de vida48, 72 ou 96 horas de vida

TARDIA:TARDIA:> 48, 72 ou 96 horas de vida> 48, 72 ou 96 horas de vidaNNISS - CDC,

1994

VERMONT OXFORD NETWORKVERMONT OXFORD NETWORK45.696 RN < 1500g em 2005 (> 600 UTI Neonatais – maioria nos EUA e inclui Canadá, Europa, Ásia, África e Oriente Médio)

Sobreviventes > 72 h = 41.271• Qualquer bactéria – 9.107 (22%)• S. Coag. Neg – 5.300 (10%)• Fungo – 2%

NEONATAL RESEARCH NETWORKNEONATAL RESEARCH NETWORK5.477 RN < 1500g em 1998-2000

15 UTI Neonatais Universitárias nos EUA

1.319 (24%) Sepse > 72 h com HC⊕251 óbitos (19%)

Pseudomonas spp: 75%Stoll et al. Pediatrics 110:285-291, 2002

REDE BRASILEIRA DE PESQUISAS NEONATAISIFF-RJ, PUC-HSL PA, UFRS-HC PA, UNESP-HC Botucatu,

UNICAMP-CAISM, UNIFESP-HSP, USP-HC RP e USP-HC SP 8 UTI Neonatais Públicas Universitárias

1.413 RN com PN 500-1499g sem malformações

Período: 1/Mar/98 a 31/Dez/99

Sepse: 605 (43%)

Óbitos até 27d: 339 (24%)

SEPSE:15% DOS 243 ÓBITOS < 7 DIAS 92% DOS 96 ÓBITOS DE 7-27 D

579 RN com PN 400-1500g IG < 34 sem. s/ malformações

Período: 1/Jun/04 a 31/Mai/05

Sepse precoce: 173 (30%)Sepse > 72h: 255 (43%)

Óbitos intra-hosp. - 166 (29%) < 7 dias: 92> 7 dias: 74

Sepse Tardia (> 48 horas)

S. Coagulase negativoS. aureus

K. pneumoniaeP. aeruginosa

Enterobacter sp.Candida sp.

177 ⊕⊕ de 359 hemoculturasNúmero de HC

60

50

40

30

20

10

0

UTI Neonatal do HSP – UNIFESP – Jan/1997 a Mar/2004

SEPSE NEONATAL TARDIASEPSE NEONATAL TARDIA

4 (9%)44765.771764742006 (outu-bro)

8 (14%)59987.3941056322005

13 (21%)611177.2261105632004

Óbitos por Sepse

Sepsetardia

IH tardia

Pacientes-dia

RN com IH

RN sob

risco

UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP

SEPSE NEONATAL TARDIASEPSE NEONATAL TARDIA

----1

-13 1-

3--1-2

Óbitos por agente

17 6 921

S. Coag. Neg.S. aureus

K. PneumoniaeE. Coli

P. aeruginosa

2006(out)

15 610 54

S. Coag. Neg.S. aureus

K. PneumoniaeP. aeruginosa

E. Coli

2005

16113 2595

S. Coag. Neg.S. aureus

Enterococcus sp.K. PneumoniaeP. aeruginosa

Enterobacter sp.

2004

HemoculturaAgenteAno

UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP

Sepse Tardia (> 48 horas)293 Hemoculturas ⊕⊕

%18 Jan. a Dez. 20001614121086420

E. cloacae K. oxytoca E. coli S epidermidis P. cepacea

Malveira. Unidade Neonatal Pública - Santa Casa de Belém do Pará, 2002

A ETIOLOGIA DA SEPSE NEONATAL A ETIOLOGIA DA SEPSE NEONATAL BACTERIANA VARIA:BACTERIANA VARIA:-- em cada paísem cada país-- em um mesmo país, em cada hospitalem um mesmo país, em cada hospital-- em um mesmo hospital, conforme a em um mesmo hospital, conforme a unidade de internaçãounidade de internação

-- em uma mesma unidade, conforme o em uma mesma unidade, conforme o tempotempo

Fatoresde Risco

QuadroClínico

DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse NeonatalNeonatal

Exames Específicos

ExamesInespecíficos

Imaturidade imunológica Deficiência quantitativa e qualitativa

Sistema Imune InespecíficoBarreira epidérmica imaturaDeficiência de PMN, macrófagos e monócitosDeficiência de complemento e fibronectina

Sistema Imune EspecíficoCélulas T e B: deficiência de Ac específicos

Sepse Precoce e Tardia: Fatores de Risco Neonatais

Sepse Tardia (> 72 h): Fatores de Risco Neonatais e Ambientais

PN 401-1500g1.319 RN com HC ⊕

e 4.158 sem sepse15 UTIN - EUA

Duração:ventilação mecânicacateter venoso centralnutrição parenteralDias até:iniciar enteralganhar o PNenteral plena

Peso ao nascerI. gestacionalSDRECNInstituição

Stoll et al, Pediatr Res 2001; 49:228A

SepseSepse >> 72 horas 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse

15 UTIN - EUA

60,278,6Internação5,57,3Início da alimentação enteral

16,533,1Nutrição parenteral1,12,6Cateter arterial periférico

8,516,4Cateter venoso percutâneo

1,37,2Cateter venoso central

2,84,0Cateter venoso umbilical

3,74,9Cateter arterial umbilical 11,623,7Ventilação mecânica

Sem sepseCom sepse

MÉDIA

(Dias)

p<0,001

Stoll et al. Pediatrics 2002, 110:285-291

Medicamentos: indometacina, dexametasona, bloqueadores de H2 Contaminação de Nutrição Parenteral, Medicamentos, Derivados de Sangue, Fórmula Láctea e Leite MaternoÁrea física inadequadaRN / equipe assistencial inadequada

Sepse Tardia: Fatores de Risco Ambientais

Fatoresde Risco

QuadroClínico

DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse TardiaTardia

Exames Específicos

ExamesInespecíficos

Sepse Neonatal - Quadro Clínico

0

10

20

30

40

50

60

hiperterm

ia

hipotermia

desc.

resp.

apnéia

cianose

hepato

m.

icterí

cia

vômito

disten

são

% RN

Klein & Marcy, 1995

455 RN Termo de 6 unidades

Sepse Neonatal Tardia Quadro Clínico

RN < 1500g

181 RN com 181 RN com sepsesepse por por GramGram ++77 RN com 77 RN com sepsesepse por por GramGram --

0

20

40

60

80

A & B >O2 >IMV S. abd letargia temp <PA <pH

% RN

Fanaroff et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:593

Fatoresde Risco

QuadroClínico

Exames Específicos

ExamesInespecíficos

DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse TardiaTardia

EXAMES ESPECÍFICOSTécnicas Microbiológicas

• Sangue• Líquor• Urina• Fluido peritonial,

pleural, articular• Secreções

Exames Específicos

Local da coleta:periférica vs cateter *Número de coletas:única vs múltiplaVolume de sangue:0,5 mL vs 1 mLTempo de incubação:48 vs 72 vs 168 horas

Hemocultura

EGB

Kurlat et al, 1989

1.248 amostras de sangue de RN0,5 mL em meio aeróbio e 0,5 mL em meio anaeróbio - BACTEC NR660

Tempo de incubaçãoOrganismo 0 1 2 3 4 5 6 7Patógenos (n=29)

Streptococcus B 1 14 3S. aureus 1 2Streptococcus G 1E. coli 3K. pneumoniae 1Enterobacter cloacae 1Citrobacter diversus 1 1

Possíveis patógenos (n=52)Staph. coag. neg. 8 10 5 2 2Streptococcus α - fem. 7 5 1Streptococcus γ - fem. 3Anaeróbios 1 3 1 3Neisseria sp. 1

HEMOCULTURA NO RNCONTAMINAÇÃO- Número de colônias ?- tempo de crescimento > 48 horas- coleta por cateter ⊕ e veia periférica -- múltiplas espécies em 1 hemocultura- espécies ≠ em 2 hemoculturas- ausência de sinais clínicos com organismo de flora cutânea (S coag - ?)

Klein, 2001

Bacteremia NeonatalSonda de DNA x Detecção de CO2

• 3 UTI neonatais - Neonatal Research Network• Hemocultura por Bactec® x sonda de DNA• 1700 hemoculturas → 130 ⊕

– S. coag neg: 90 Bactec® x 26 (29%) DNA– Outras bactérias: 40 Bactec® x 31 (78%) DNA– Bactec®: 99% das bactérias em 48 horas

Hertz et al - J Perinatol 19:290, 1999

A análise do LCR é mandatória em qualquer RN com suspeita clínica de sepse

25% dos RN com sepse comprovada têm meningite20-50% dos RN com meningite têm HC negativa15% dos RN com cultura de LCR⊕ têm HC negativaA cultura do LCR é obrigatória:SGB: 30% dos RN com leucócitos normais e 47% com proteína e glicose normaisGram negativos: 4% dos RN com leucócitos normais e 23% proteína normal e 15% glicose normal

Wiswell et al, 1995

Meningite Neonatal em RN MBP15 UTIN - EUA

• 9.641 RN • PN 401-1500g > 72 horas • 2.877 (30%) com coleta > LCR• 6.056 (63%) com coleta > HC

Meningite – Cultura LCR + (5% dos LCR colhidos)

134 (1,4%) com meningite - 45 (1/3) com HC negativa

Stoll et al. Pediatics 2004: 113, 1181-6

VALORES NORMAIS DE LCR EM RECÉM-NASCIDOS(Naidoo, 1968; Sarff et al, 1976; Bonadio et al, 1992;

Ahmed et al, 1996; Rodriguez et al, 1990)

> 30> 30> 30Glicose (mg/dL)< 150< 150< 200Proteína (mg/dL)< 20< 15< 15Leucócitos (/mm3)

TERMOPT > 1000gPT < 1000g

Obs: Glicose > 30 mg/dL desde que o RN esteja com glicemia normal e o LCR ficar estocado por pouco tempo. Caso contrário, considerar como valor normal 2/3 da glicemia do RN. Não fazer diagnóstico baseado apenas na glicorraquia.

UNIFESP/EPM, Agosto de 2006

DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse NeonatalNeonatal

Fatoresde Risco

QuadroClínico

Exames Específicos

ExamesInespecíficos

Diagnóstico Inespecíficoda Sepse Neonatal

Leucograma com plaquetasProteína C Reativa

Citocinas

Valores Normais de Neutrófilos (céls/mm3) em Recém-nascidos

Horas de vida

IG – 26 a 44 semPN – 660-5000g

Manroe et al - J Pediatr 95:89-98, 1979

Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3) em RN com Peso ao Nascer > 1500g

neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais

nascimento < 1800 > 5400 > 1120 > 0,1612 hs < 7800 > 14400 > 1440 > 0,16

24 hs < 7200 > 12600 > 1280 > 0,16

48 hs < 4200 > 9000 > 800 > 0,13

> 72 hs até28o dia

< 1800 > 5400 > 500 > 0,12

Manroe et al, 1979

Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3) em RN com Peso ao Nascer < 1500g

neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais

nascimento < 500 > 6300 > 1100 > 0,16 12 hs < 1800 > 12400 > 1500 > 0,16

24 hs < 2200 > 14000 > 1280 > 0,16

48 hs < 1100 > 9000 > 850 > 0,13

> 72 hs até 28o dia

< 1100 > 6000 > 500 > 0,12

Mouzinho et al, 1994

Exames Inespecíficos na Sepse Neonatal

Sensibilidade% pacientes com infecção com teste alteradoEspecificidade% pacientes sem infecção com teste normalValor Preditivo ⊕Se teste alterado → % de pacientes com infecçãoValor Preditivo negativoSe teste normal → % de pacientes sem infecção

Leucograma na Sepse Neonatal

10010010042↑ Neutrófilos imaturos

77989587↑ ou ↓ de neutrófilos

53-9826-4731-7867-90Bastões/Neutrófilos > 0,2

87417758Imaturos/Totais > 0,2

54-9640-5486-8817-58GB < 5000 ou > 20000

VPN (%)VPP(%)E(%)S (%)

Manroe et al 1977; Philip & Hewitt 1980; Philip 1982 e Chadna et al 1988

Escore hematológico de Rodwell et al, 19881ponto GB <5.000 ou >25.000/µL ao nascimento

ou >30.000/µL de 12-24hs ou >21.000/µL > 2d1 ponto ↑ ou ↓ neutrófilos totais *1 ponto ↑ neutrófilos imaturos *1 ponto ↑ neutrófilos imaturos/totais *1 ponto Neutrófilos imaturos / segmentados >0,31 ponto Alterações degenerativas nos neutrófilos1 ponto plaquetas <150.000/µL

* Manroe et al, 1979

Escore > 3: Sensibilidade 96% e Especificidade 78%Escore 0, 1 ou 2: VP Negativo = 99%

Proteína C Reativa em Sepse Neonatal Precoce e Tardia

121 episódios de sepse PN – 1.165g (490-4510)IG - 28 semanas (24-42)39% Sepse < 7 diasPCR seriada - 1 a 4 dias

PCR * - mg/dLS. aureus – 5,8 (4,5-7,0)

EGB – 5,1 (2,6-7,2)E. coli – 5,6 (3,2-7,6) ECN – 1,8 (1,4-3,2)

Ronnestad et al., APMIS 107: 593, 1999

* PCR quantitativa: valor normal < 1,0 mg/dL

RN com Suspeita de Sepse Precoce ou Tardia

UNIFESP/EPM - HSP

PCR ao início, 36-48h e 72h pós-tratamento • 25 episódios com HC +

SH > 3 na suspeita - 72%1a PCR normal - 3 (12%)3 PCR > 10mg/L - 84%1 PCR > 10mg/L - 16%Abt mantido - 100%

• 46 episódios com HC –SH > 3 na suspeita - 52%1a PCR normal - 26 (56%)3 PCR nls – 16 (35%) e suspensão ATB em 9 RN3 PCR alteradas – 20 (43%)

• N = 36 PN – 1543g (605-3.865)IG – 32 semanas (27-41)AIG – 83%Cesárea – 92%

• 71 episódios82% após 48h de vidaSuspeita clínica - média de 14 dias

PROTEÍNA C REATIVA

A dosagem quantitativa seriada pode auxiliar na exclusão do diagnóstico de infecção sistêmica após 1 a 3 dias de evolução clínica:- sensibilidade 75-98%- especificidade 90%- VPP 99%

Diagnóstico da Sepse NeonatalCitocinas e PCR

2

5

7

2

5

5

No de estudos

63-80%93-97%PCR e IL-8

63-90%51-100%PCR e IL-6

96-100%28-63%PCR

76-85%83-84%IL-8

70-90%30-97%IL-6

43-84%73-88%FNT α

Espec (%)Sens (%)

Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000;19:879

As citocinas são marcadores de aplicação promissora para o diagnóstico de sepse neonatal. Entretanto, os dados são ainda muito limitados para implementar o seu uso na prática clínica.

Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000, 19: 879

Diagnóstico da Sepse Neonatal

Até o momento não existem exames laboratoriais inespecíficoscom sensibilidade e valor preditivo

negativo de 100%

Sepse Neonatal: Tratamento

Fatores de Risco + Quadro Clínico

Hemocultura, Hematológico, PCR e Líquor

Medidas Gerais + Antibioticoterapia