a historia dos cos

8/6/2019 A Historia Dos cos

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A Histria dos Antibiticos

Parece uma tarefa difcil falar sobre a origem e a evoluo dos antibiticos... erealmente . Durante toda a evoluo da humanidade temos os relatos de vriastentativas do uso de substncias e materiais com a inteno de secar leses supurativas,curar febres, melhorar as dores etc. A medicina era observacional. A clnica foi orecurso diagnstico mais importante que existiu e ainda existe, porm naquela pocaera o nico.

A definio do termo antibitico tambm tem histria. O termo inicial propostopor Vuillemin em 1889 era "antibiose" e que definia o antagonismo dos seres vivos emgeral. O nome antibitico foi primeiramente usado por Waksman em 1942, meio sculoaps Vuillemin, e deu uma redefinio necessria como substncia produzida pormicroorganismos (bactrias, fungos, actinomicetos), antagonista ao desenvolvimentoou vida de outros microorganismo em altas diluies no meio bioqumico do nossocorpo ( necessrio que isto seja dito para excluirmos substncias que quando puras temuma potente ao antimicrobiana como certos produtos metablicos como os cidosorgnicos, perxido de hidrognio e o lcool). Entretanto, o uso dirio do termo, incluiuos agentes antibacterianos sintticos, como as sulfonamidas e as quinolonas, que noso produzidos por microorganismos. Waksman e outros microbiologistas notaram quealgumas bactrias tinham a capacidade destruir ou inibir outras estudando amostras defezes, cuja flora bacteriana complexa e que depende dessa capacidade para suamanuteno.

Alguns autores dividem toda essa histria em 3 grandes eras. A primeira,conhecida tambm como a era dos alcalides, data de 1619 de onde provm os

primeiros registros do sucesso do tratamento da malria com extrato de cinchona e dotratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. Durante muito tempo essesextratos e seus derivados (alcalides, quinino e a emetina) formaram um grupo nico derecursos teraputicos conhecidos.

Em meados de 1860, Joseph Lister foi o primeiro cientista a estudar o efeitoinibitrio de substncias qumicas sobre as bactrias e aplicar seus conhecimentosdiretamente na medicina. Lister usou fenol para esterilizar instrumentos cirrgicos com

importante diminuio nas taxas de morbidade e mortalidade associadas cirurgia.Alguns autores dizem que esse evento marcou o surgimento da era antimicrobiana.Estudando tais efeitos, Pasteur e Joubert foram os primeiros a reconhecerem o potencialclnico dos produtos microbianos como agentes teraputicos em 1877. Eles observaramque o bacilo anthrax crescia rapidamente quando inoculado em urina estril mas paravade se multiplicar e morria se qualquer simples bactria da ar fosse inoculada junto como bacilo ou aps ele na mesma urina.

Czech, Honl e Bukovsky em 1889 fizeram uso local de extrato de Pseudomonasaeruginosas que era um excelente produto conhecido como "piocianase"comercializado por muitos anos. Outros pesquisadores usaram extratos de Penicillium e

Aspergillus, os quais continham, provavelmente, pequenas quantidades de antibiticosque produziam efeitos locais e transitrios.


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A segunda era, conhecida como a dos compostos sintticos, foi marcada peladescoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento detripanossomas e outros protozorios. Em 1910 Ehrlich testou o 606 composto arsnicoe viu que ele era ativo contra o treponema causador da sfilis. Esse composto foi usado

como tratamento de escolha da sfilis at 1940 quando foi substitudo pela penicilina.Na poca imperava um pensamento: os protozorios eram susceptveis s drogas e asbactrias no. Os treponemas no eram considerados bactrias, mas uma classe a parte.A idia apresentada pouco foi abandonada com a descoberta e o uso do Prontosil. OProntosil uma sulfonamida que foi sintetizada por Klarer e Meitzsch em 1932. Seusefeitos e resultados foram descritos por Gerhard Domagk., o que lhe valeu o Prmio

Nobel de Medicina em 1938.

A penicilina j havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seupotencial no havia sido explorado devido sua labilidade. O livro de Hare intitulado"O Nascimento da Penicilina" ("The Birth of Penicilin") descreve muito bem como

Fleming descobriu a penicilina em 1928.Os escritos originais de Fleming atribuem ouso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral efacilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. A corrida para as sulfonamidas haviacomeado, sediada na Alemanha e anunciada em 1935.Quando o efeito curativo dasulfonamida foi demonstrado em ratos, iniciou-se estudos em pacientes com erisipela eoutras infeces.

Em 1935 Domagk publicou as informaes sobre seus estudos ao mesmo tempoem que eram publicados estudos semelhantes por Hrlein sobre os achados feitos emLondres. Esses estudos foram posteriormente continuados em outros pases. Um dosmais notveis estudos da poca foi o de Kolebrook e Kenny (Inglaterra) em 1936 que

demonstrou a imensa eficcia da droga na febre puerperal com quedas assustadoras nonmero de mortes entre os nascidos vivos de mes com febre puerperal. A posteriorintroduo da penicilina tenha sido, talvez, o maior impacto sobre a febre puerperal. Oaumento dessa incidncia em meados de 1950 foi devido redefinio da febre

puerperal como qualquer aumento de temperatura acima de 38C, o que antes eradefinido quando essa temperatura era mantida por mais de 24 horas ou era recorrente.

Observou-se que o Prontosil no tinha atividade antibacteriana in vitro e algunstrabalhos sugeriram que sua atividade era pela liberao no corpo de p-aminobenzenosulfonamida (sulfonilamida). Isso foi provado por Fuller em 1937. A sulfonilamidademonstrou ao inibitria para estreptococos in vitro. Isto foi fortemente contestado

por Domagk. A sulfonilamida tomou fora e em pouco tempo era fabricada por vriasdrogarias com mais de 70 nomes conhecidos. Muitos qumicos da poca ficaramentretidos tentando modificar a molcula para melhor-la. Com isso surgiu asulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias

pneumoccicas e com maior espectro antimicrobiano para a poca. Depois vieram asulfatiazolina e a sulfadiazina que melhoraram a cianose e os vmitos causados pelassulfas mais antigas.

A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibiticos, foi marcada pelocontrole das infeces por estreptococos e pneumococos com o uso que j vinha sendo

feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o incio do uso


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clnico das sulfonilamidas em 1936. No final da dcada de 1940 apareceram asresistncias de estreptococos hemolticos, gonococos e pneumococos sulfonamida.

Aps uns 20 anos, os meningococos tambm tornaram-se resistentes

sulfonamida. Essa era a que perdura at hoje e a mais ampla e difcil de ser relatada.Com o aparecimento da resistncia bacteriana houve um empenho pela busca de novassubstncias e assim, em 1939, Ren Dubos (Nova Iorque) descobriu a tirotricina(gramicidina + tirocidina) formada pelo Bacillus brevis que embora muito txica para ohomem, tinha um efeito curativo sistmico em ratos. Esse fatos foram importantes poisinfluenciaram Howard Florey e seus colegas na descoberta de novas substncias nofinal da dcada de 1940 sendo a penicilina a prxima droga a ser estudada por eles.

Alguns autores mencionam como o incio da terceira era sendo em 1940 com osprimeiros relatos sobre as propriedades do extrato de Penicillium notatum (hojeconhecida como penicilina) feitos em Oxford por Chain e seus colaboradores que

haviam mostrado grande interesse pela descoberta feita por Fleming em 1929. Aps suasntese e estudos, comeou a ser produzida pela "School of Patology at Oxford", pormquando administradas em seres humanos com infeces, era rapidamente excretada,necessitando de novas administraes. A produo de Oxford era insuficiente. Sendoassim, uma maneira para manter o suprimento da substncia era reaproveit-la na urinados pacientes, isolando-a e administrando-a novamente a esses ou a outros doentes.Mostraram que a penicilina curava infeces estreptoccicas e estafiloccicas em ratose o sucesso com o uso em humanos foi verificado rapidamente. Alguns anos mais tardehaveria a completa purificao da penicilina.

Muitos dos estudos com a penicilina feitos durante a Segunda Guerra Mundial

perderam-se, pois circulavam de forma secreta e obscura. Dessa forma, a penicilinadescoberta em 1929 e com seu uso clnico definido em 1940 deu origem mais variadae mais utilizada classe de antibiticos: os b -lactmicos.

Na tabela abaixo h algumas datas de descobertas dos antibiticos e as bactriasdas quais foram extradas a substncia.

Nome Data da

descoberta

Microorganismo

Penicilina 1929-40 Penicillium notatum

Tirotricina 1939 Bacillus brevis

Griseofulvina 1939

1945

Penicilium griseofulvum

Dierckx

Penicilliujanczewski

Estreptomicina 1944 Streptomyces griseus

Bacitracina 1945 Bacillus lincheniformis

Cloranfenicol 1947 Streptomyces venezuelae


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Polimixina 1947 Bacillus polymyxa

Framicetina 1947-53 Streptomyces lavendulae

Clortetraciclina 1948 Streptomyces aureofaciens

Cefalosporina C, N e P 1948 Cephalosporium sp

Neomicina 1949 Streptomyces fradiae

Oxitetraciclina 1950 Streptomyces rimosus

Nistatina 1950 Streptomyces noursei

Eritromicina 1952 Streptomyces erithreus

Espiramicina 1954 Streptomyces ambofaciens

Vancomicina 1956 Streptomyces orientalis

Kanamicina 1957 Streptomyces kanamyceticuscido fusdico 1960 Fusidium coccineum

Lincomicina 1962 Streptomyces lincolnensis

Gentamicina 1963 Micromonospora purpurea

Tobramicina 1968 Streptomyces tenebraeus

Em 1944, Selman Waksman a procura de antibiticos com efeitos menostxicos, junto com seu aluno Albert Schatz, isolou a estreptomicina de uma cepa deStreptomyces, a primeira droga efetiva contra a tuberculose e por isso recebeu o Prmio

Nobel da Medicina em 1952. Waksman isolou tambm a neomicina em 1948, alm deoutros 16 antibiticos durante sua vida (grande parte deles sem uso clnico pela altatoxicidade). O mtodo de procura por novos antibiticos utilizado por Waksman nadescoberta da estreptomicina dominou a indstria dos antibiticos por dcadas.

Dois eventos importantes ocorreram em meados de 1950 levando aodesenvolvimento de penicilinas semi-sintticas. Primeiro, foi conseguida a total sntesedo cido 6-aminopenicilnico (6APA). Segundo, Rolinson e seus colaboradoresmostraram que muitas bactrias produziam acilases capazes de quebrar 6APA da

benzilpenicilina. Em 1945 Edward Abraham e seus colegas da Universidade de Oxfordestudaram o fungo de Brotzu Cephalosporium acremonium isolando desta cepa oterceiro antibitico conhecido: cefalosporina C. A cefalosporina C era estvel na

presena da penicilinase produzida pelos estafilococos.

Sabemos hoje que todos os agentes teraputicos que tiveram sucesso tinhamcertamente propriedades em comum. Eles devem exercer uma atividade microbianaletal ou inibitria e em altas diluies no complexo meio bioqumico do corpo humano.Estando em contato com os vrios tecidos do corpo, devem no influenciar a funo dorgo ou tecido e no ter efeitos danosos. Devem ter bom gosto, ser estveis,solubilidade livre, baixa taxa de excreo e ter tima difuso. Isso tudo levou aosestudos sobre o modo de ao dos antibiticos.


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Woods e Fields estudaram o modo de ao das sulfonilamidas iniciando osestudos sobre a estrutura das bactrias e o desenvolvimento de novas substncias deacordo com cada microorganismo. Foram feitos avanos importante no conhecimentoda anatomia, composio qumica e metabolismo da bactria. Isso ajudou a indicar qual

droga seria a mais adequada para ser usada em determinada bactria, mas no ajudou nadescoberta de novas drogas. A resistncia bacteriana era o principal problema. Osnovos antibiticos produzidos eram derivados dos que j existiam, com propriedadessemelhantes s conhecidas anteriormente. Vemos, apesar disso, que mesmo aps quaseum sculo de estudos e controle quase que total das infeces bacterianas, a resistncia

bacteriana ainda o principal desafio.

Tivemos o desenvolvimento de drogas antifngicas e antivirais, melhorestudadas no final da dcada de 1980 at hoje, devido S.I.D.A. e que sero melhordiscutidas em captulos a parte. O mesmo ocorrer com as drogas antiparasitrias e comas vrias outras classes de antibiticos que surgiram aps toda a histria contada onde

sero oportunamente abordadas.

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