3. rhistamina

HISTAMINA E SEUS ANTAGONISTAS

Correção em 04/05/2010

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HISTAMINA & SEUS ANTAGONISTAS

ANTIHISTAMÍNICOS

Anti-H1 são drogas utilizadas para tratar condições relacionadas reações

alérgicas, porque o principal mediador é a histamina. Os anti-H1 tem sido

associados com a sedação. Nesta aula veremos a ação central dos anti-H1 de 1ª.

Geração. A neurofarmacologia da sedação é complexa e a medicação pode

induzir efeitos através de uma grande variedade de mecanismos. A maioria das

drogas sedativas causa prejuízo da consciência via inativação dos neurônios da

formação reticular do tronco cerebral. Além do troco cerebral, as drogas também

afetam a área vestibular e áreas do controle motor. INTERAÇÃO

MEDICAMENTOSA. Os anti-H1 sedativos potenciam o efeito depressor do

álcool, e outros depressores centrais (narcóticos, barbitúricos, antiepilépticos,

relaxantes musculares, anestésicos gerais).

Figura 2H Liberação intradérmica de histamina

(Tríplice de Lewis)

(Surge de um estímulo lesivo, como uma picada de inseto)

Resposta tríplice mostrando a participação do capilar, arteríola e fibra nervosa nos sinais e

sintomas presentes na reação tríplice de Lewis, picada de inseto e liberação intradérmica de

histamina estimulada por alergeno.

Vê-se :

1. Um pontinho vermelho central devido à dilatação capilar no sítio da lesão.

2. Uma coloração rosa brilhante , que é difuso e circunda o sítio da lesão devido à dilatação arteriolar de um reflexo

axônico engatilhado pela estimulação nervosa sensorial.

3. Um vergão (área edematosa)= vergão perto do local da lesão que é devido à permeabilidade aumentada da

microcirculação às proteínas.

Agulha

lesão no “masctócito”

:



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ROTEIRO 1) Histamina.

Química: Etilamina + Anel Imidazólico.

É uma amina hidrofílica (básica), que contém um anel imidazólico e um

amino grupo conectados por 2 grupos metilenos (Figura 1H).

Figura 1H

2) Papel da histamina na saúde e na doença (Figura 5H e 6H).

3) Farmacocinética.

a. Ocorrência. Localização: Intracelular (granular), Difusa.

b. Biosíntese (Figura 2H, oculta).

c. Armazenamento.

d. Mecanismo de Liberação, no mastócito (Figura 3HA e 3HB, Figura 4H).

4) Receptores da histamina (Tabela 1H).

5) Agonistas. 6) Liberadores de histamina. 7) Antagonistas da histamina (três categorias).

1. Fisiológico. Tratar reações alérgicas (alérgica e anafilaxia).

2. Farmacocinético (Inibidores da Liberação, no Mastócito). Prevenir alergias.

3. Competitivos. Para uso sistêmico ou tópico. Atualmente são os: 1) anti-H1

clássicos (de 1ª geração): Sedantes

de 2º geração Não sedantes

de 3ª geração

2) anti-H2 1. Anti-H1 - Antialérgicos (bloqueia o receptor H1, principalmente).

a. Protótipo.

b. Estrutura Química.

c. Classificação: 1ª geração & 2ª geração.

d. Efeitos Terapêuticos e Colaterais.

e. Usos Terapêuticos

f. Toxicidade.

2. Anti-H2. Anti-ulcerogênico (inibe a secreção de HCl).

a. Estrutura Química.

b. Classificação.

c. Efeitos Terapêuticos & Colaterais.

d. Usos Terapêuticos.

e. Toxicidade.



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1) Histamina. A histamina é: Amina Biogênica. Hormônio local,

Neutrotransmissor (NT) Central,

Mediador das Respostas Inflamatórias alérgicas e não alérgicas.

A histamina foi detectada no ano de 1910 por Henri Dale e, em 1920 foi reconhecida como o principal mediador das desordens

alérgicas (inflamação alérgica). A liberação da histamina e de outras substâncias resulta em inflamação alérgica. O sinal da

histamina através de receptores é considerado modular a inflamação alérgica. A histamina desvia e amplifica a resposta imune

(aumenta a produção de IgE).

A histamina:

aumenta as citocinas inflamatórias (IL-1alfa, IL-1Beta e IL-6).

Aumenta a IL-8

Reduz o TNF-alfa

2) Papel da histamina na saúde e na doença:

Saúde.

1. Regula a secreção ácida (Figura 5H).

2. Mecanismo protetor da histamina (Mediador da inflamação aguda não alérgica).

3. No SNC: 1) Aumenta o estado de alerta 2) Regula o apetite 3) Regula a PA 4) Modifica a percepção da dor

Doença.

1. Cinetoses, náusea e vomito.

2. Inflamação Alérgica:

Choque Anafilático.

Urticária & reações a picadas de insetos.

Rinite (Hay fever) alérgica.

Asma.

Alergia a drogas.

3. Síndrome de Zollinger-Hellison.

1) Cinetoses (Figura 6H), Tratamento:

1. Antimuscarínicos: Yoscina (escopolamina). Não é mais usado.

2. Anti-H1 sedativos (Dramin).

2) Inflamação Alérgica:

Choque Anafilático.

Urticária.

Rinite (Hay fever) alérgica e resfriado.

Reações a picadas de insetos

Asma



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Anafilaxia. Medicações disponíveis:

1) Adrenalina.

2) Albuterol. 3) Glucagon.

Rinite Alérgica. Tratamento:

Vários anti-H1.

I. Anti-histamínicos (antiH1).

II. Descongestionantes (como agonistas alfa-adrenérgicos: fenilefrina, Atropínicos, etc.).

III. Estabilizadores de mastócitos: Intal, Xantinas (teofilina), corticosteróides.

Na gravidez: Polaramina® ou Anti-H1 de 2ª geração.

Na rinite estão envolvidos os receptores:

Receptor H1

Receptor H3

Urticária. Tratamento: Anti-H1.

Asma. O tratamento da asma é realizado através do uso de vários medicamentos:

I. Tratamento: Anti-H1.

II. Inalantes agonistas beta-adrenérgicos.

III. Esteróides. Antiinflamatórios Esteroidais.

IV. Inibidores da LOX (lipoxigenase).

Figura 5H - Controle fisiológico das produções de ácido clorídrico e de muco. Receptores já identificados no controle da secreção ácida: 1. Para a acetilcolina: N (receptor

nicotínico), M (receptor muscarínico); 2. Para a histamina: receptor H2, (+): Ativação, (-):

Antagonismo, (------): As linhas interrompidas indicam possível via adicional.



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Figura 6H - Sítios de ação de eméticos e anti-eméticos. Em letra maiúscula - ANTIEMÉTICOS.

DA: receptor para dopamina,: (+): ativação; (-): antagonismo; () sitio possível; X: vago.

3) Farmacocinética da histamina:

a) Ocorrência: Em 4 tipos celulares. É encontrada na maioria dos tecidos em baixas

[=concentrações], mas em [elevada], somente na superfície corporal: TGI,

pulmão e pele (mastócitos).

Mastócitos. Basófilos.

Histaminócitos na Mucosa Gástrica.

Neurônios (Sistema Nervoso Central).

b) Biosíntese (na maioria dos tecidos), (Figura 2H:

Procursor: L-Histidina L-Histidina descarboxilase

Histamina Inativação & Excreção:

INMT MAO

Histamina MH ácido metilimidazolacético(>50%)

Deamina oxidase

Histamina ácido imidazolacético (>25%)

INMT

Histamina metilhistamina

Histamina não metabolizada >25%



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c) Armazenamento (2 tipos diferentes de grânulos):

Grânulos semelhantes aqueles das catecolaminas (exocitose),

Nos mastócitos e basófilos, a histamina é armazenada em grânulos. Liberação

por extrusão granular.

Figura 3H:Mecanismo de liberação da histamina, no mastócito.Esquemas (A & B)

parcialmente corretos do mecanismo de liberação de histamina pelo mastócito. A)

B)

d) Liberação da histamina do mastócito (2 tipos diferentes de mecanismos).

1º Como neurotransmissor central, hexocitose.

2º Extrusão granular (mastócito)

Mecanismo de Liberação, no mastócito. (2 Passos)

Passo 1 - Extrusão Granular.

Passo 2 – Liberação da Histamina+ do Complexo, por um processo de

Troca Iônica com o Na+ ou Ca++.



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Figura 4H: Mediadores da Reação de Hipersensibilidade Tipo I.

LT – Leucotrienas, PG – Prostaglandinas.

Receptores da Histamina.

H1. O bloqueio desse receptor produz efeito antialérgico (Polaramine, Loratadine, etc.)

H2. O bloqueio desse receptor produz efeito anti-ulcerogênico (Cimetidina, Ranitidina, etc.)

H3. Presentes na membrana pré-sináptica do terminal nervosos adrenérgico (simpático). 1) Os agonistas H3 produzem:

Broncodilatação,

Sedação,

Antidiarréico (relaxa musculatura lisa intestinal),

Efeito anitulcerogenico ( secreção de HCl),

Vasodilatação arteriolar,

da liberação de NA no pós-estresse isquêmico cardíaco,

Vasodilatação.

2) Agonista Inverso H3. Tratamento da: Obesidade

Diabetes Mellitos.



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TABELA. Características dos receptores da Histamina.

Tipo de Receptor Proteína G Localização Ação

H1 Gq Vasos sanguíneos permeabilidade vascular, vasodilatação

Músculo liso bronquial broncoconstricção

TGI Contração

SNC: secreção muco

prurido

H2 Gs Vasos sanguíneos vasodilatação

Pulmão secreção vias aéreas

Mucosa gástrica secreção gástrica de HCl

Útero Contração

SNC

Coração Taquicardia, Inotrop. +

H3 (Pré-sináptico) Gi Vasos sanguíneos Vasodilatação

SNSimpático síntese e liberação de Noradren

Pulmão síntese e liberação de Histamina

H4 Gi Medula óssea

Leocócitos

Baço, Timo, Colon

Ações & Efeitos importantes da histamina. Resumo:

1) Secreção gástrica. Poderoso estimulante da secreção de HCl gástrica.

2) Musculatura lisa. Contrai musculatura lisa: intestino, brônquios, útero.

3) Cardiovascular. Dilata pequenas arteríolas, capilares e vênulas. Os vasos cerebrais

são especilamente sensíveis à histamina.

Vasodilatação (PS).

FC (ação direta e indireta).

permeabilidade da microcirculação (Ex. Na anafilaxia,

aumenta a pressão do fluido cerebral e causa dor de cabeça

devido à histamina).

4) Prurido.

5) SNC

5) Agonistas de Receptores Histaminérgicos (H):

H1: Histamina, 2-metil-histamina.

H2: Histamina, Dimaprit.

H3: Histamina, R--metilhistamina.

A histamina produz suas ações por intermédio da ativação de receptores histamínicos

específicos, que são de 3 tipos principais: H1, H2, H3 e H4 distinguidos através de

antagonistas seletivos. (Tabelas 2H e 3H, ocultas).



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6) Liberadores de histamina. Classificação:

Antígeno, Alergeno e Anafilatoxina.

Na cobaia, a anafilatoxina reproduz a sintomatologia do choque anafilático

humano. No indivíduo sensibilizado, resulta em liberação de histamina e de outros

mediadores da resposta alérgica.

Enzimas proteolíticas.

Proteases presentes em Estafilococos (=toxinas bacterianas), de venenos de

cobra, aranhas e em insetos liberam histamina por clivarem a porção protéica da

membrana plasmtica mastocitária. Substancias básicas.

Substancias básicas. Composto 48/80. Outros fármacos (medicamentos) que

liberam histamina (os alcalóides: morfina, curare, atropina, etc). Vancomicina (um

antibiótico) – produz a síndrome do homem vermelho. O curare produz efeitos de Alergia (o

paciente é sensível ‘a histamina liberada pelo droga; não é uma resposta envolvendo

produção de anticorpos) a drogas, como: Asma brônquica, Urticária, Edema.

Agentes f’ísicos: Calor, luz, corrente elétrica, traumatismos mecânicos.

7) Antagonistas da histamina (três categorias).

1. Fisiológico. São drogas simpatomiméticas.

Adrenalina. Para reverter a intoxicação da histamina no choque anafilático.

Agonistas alfa-1 seletivo: Fenilefrina (descongestionante nasal).

Agonistas beta-2 seletivos: (broncodilatador): Salbutamol (Aerolin), Fenoterol (Seretide)

2. Inibidores da Liberação de Histamina dos mastócitos.

Aminofilina (Teofilina).

Beclometazona (Beclosol), Fluticazona (combinado ao Sameterol=Seretide).

Cromolin sódico ou Cromoglicato dissódico (Intal).

3. Antagonistas Competitivos da histamina:

Anti-H1: Antialérgicos; Sedativos de venda livre.

Anti-H2: Antiulcerogênicos. Cimetidina (Tagamet), Ranitidina (Antak).

Cellestamine (BETAZONA: agente antiinflamatório (alergia) e antiasmático + POLARAMINA:

agente antialérgico). Combinação terapêutica indicada para tratamento em 3 situações: Usos do celestamine:

1. Asma brônquica grave

2. Rinite alérgica

3. Afecções alérgicas cutâneas Contra-indicações do celestamine:

1. Pacientes com infecção sistêmica por fungos

2. Prematuros e recém-nascidos

3. Pacientes sob terapia com IMAO

1º grupo

2º grupo

3º grupo

4º grupo



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4. Hipersensibilidade a anti-H1.

8) ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DA HISTAMINA

8.1) ANTI-H1.

Antihistaminicos são usados para tratar a inflamação alérgica. Anti-H1 de 1ª geração:Os anti-H1 de 1ª geração simplesmente bloqueiam o receptor e o acesso da histamina a esse receptor, produzindo assim efeitos anti-alérgicos. As drogas ANTI-H1 são antialérgicas. Seu mecanismo de ação no receptor H1 é: Bloqueia a ação da histamina nos sítios receptores livres, ou seja, competem com a

histamina pelos receptores não ocupados e Não conseguem deslocar a histamina do receptor H1, uma vez que ela já esteja ligada.

Anti-H1 de 2ª geração: As drogas mais novas anti-H1 de 2ª geração, como a terfenadine desloratadine e a fenoxifenadine produzem efeitos antialérgicos relacionados a ativação das vias de ativação intracelular com aumento do NFKB e IP3, onde o receptor H1 é inibido via mecanismos intracelulares. Essas ações causam efeitos antialérgicos adicionais:

1) Diminuição adicional da resposta alérgica 2) Redução da hiperresponsividade dos indivíduos

alérgicos.

Esses avanços na compreensão dos antihistamínicos de 2ª geração diz respeito ao mecanismo molecular e efeitos antiiflamatórios inclui também que: o receptor H1 tem atividade espontânea, ou seja mesmo sem se ligar a histamina pode ocorrer resposta antiiflamatória.

Desordens mediadas pela histamina (inflamação alérgica):

1. Anafilaxia.

2. Asma.

3. Reações alérgicas cutâneas: dermatites atópicas (eczema), dermatite de contato, reações

medicamentosas , afecções alérgicas infamatórias oculares.

4. Rinite alérgica (há congestão nasal, alergias a poeira e umidade e a chamada também de Febre

do feno).

5. Edema angioneurótico, Edema da laringe, edema pulmonar.

6. Alergia a drogas (alvo: pulmão).

O uso terapêutico dos anti-histamínicos anti-H1, na inflamação:

1) Podem ser usados para aliviar os sintomas associados com o resfriado comum. É um tratamento paliativo,

não curativo.

2) Manuseio da alergia nasal, rinite alérgica perenial ou sasonal.

3) Asma brônquica.

Ações e Efeitos Farmacológicos dos Anti-H1 d 1ª geração .

1. Ação anti-H1 – Suprimem edemas e pruridos

2. Ações atropínicas:

A. Sedação. Associada ao álcool aumenta o efeito deste último, reduzindo a habilidade motora.

B. Reduzem a secreção das glândulas exócrinas: salivar (Secura da boca) e lacrimais..

C. Visão Nublada.

D. Anti-Parkinson.

E. Descongestionante nasal – ação vasoconstrictora.

F. Anti-cinetoses, anti-emético e anti-náuseas.

G. Taquicardia (somente aparece com a interação medicamentosa, em altos níveis)



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4. Alfa simpatolítica (hipotensão postural).

5. Anestésico local.

Anti-H1 de 1ª geração

São aminas, contendo a porção etilamina da molécula da histamina, mas com o anel imidazólico substituído por radicais :

Etanol- (X=O),

Etileno-(X=N),

Alquil-(X=C),

Piperazinil-,

Fenotiazina, etc. X pode ser O, C, S ou omitido.

Quanto à Estrutura Química dos Anti-H1 de primeira geração: São derivados sintéticos da

histamina (conservam a porção etilamina). Tem caráter básico (aceitam prótons).

Figura 9H. Estrutura geral do Anti-H1 de primeira geração.

São cinco (5) classes diferentes de anti-H1 e sua semelhança estrutural com o agonista natural

deste receptor, a histamina.



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Tabela 4H: Anti-H1 de 1ª geração.

SEDATIVOS

1. Azatadina, Maleato - Ildulamina (Tratamento das rinites).

2. Antazolina (Componente das soluções oftálmicas).

3. Bromofeniramina (Tratamento das rinites).

4. Carbinoxamina, Maleato - Clistin, Naldecon.

5. Cetirizina (Zirtec).

6. Clorfeniramina (Clor-Trimeton).

7. Cloroprotempiridamina, Cloridrato - Alergon (Tratamento das alergias).

8. Ciproheptadina, Cloridrato - Periatin, Allergil (Tratamento das alergias)

9. Desclorfeniramina, Maleato - Polaramina (Tratamento das alergias).

10. Difenidramina, Cloridrato - Benadril (Tratamento de cinetoses).

11. Dimenidrinato - Dramamine, Dramin (Tratamento de cinetoses)

12. Pirilamina - Histalerg, Neoantergan (Tratamento das alergias) Protótipo

13. Prometazina - Fenergan Anti-emético

: marca de registro ou nome comercial do medicamento.

USOS: Tratamento de várias condições

Usos terapeuticos dos Anti-H1 de 1ª geração

1. Antialérgicos (Ação anti-H1).

2. Sedação (Ação atropínica).

3. Anti-Parkinson (ação atropínica central, usado em associação com outros fármacos).

4. Descongestionante nasal (vasoconstricção periférica, usado nas rinorréias alergica e não

alérgica). Etanolaminas e Etilenodiaminas. 5. Anti-cinetoses.

cinetoses - Os anti-H1 (Benadril, Dramin) são utilizados para tratar as cinetoses em

substituição ao atropínico escopolamina, que causa desorientação e sedação. Em geral,

os efeitos desses anti-H1 são semelhantes aos da escopolamina, embora menor.

Anti H1 de 1ª. Geração: Como a polaramine são anti-histamínicos (anti-H1) importantes, que atuam

bloqueando os receptores H1 da histamina impedindo assim estas cinco ações acima da histamina.

São todos sedativos (tem efeitos centrais)

Tabela: Sedação dos Anti-H1.

ANTI-H1 Distância percorrida antes de frear o carro

Prometazina 10 pés



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Alcool (80 mg) 7 pés

Loratadina 6 pés

Placebo 4 pés


. NÃO SEDATIVOS

Protótipo: Terfenadine (Teldane).

Tratamento de alergias condições . Principalmente rinites alérgicas e urticária

Efeitos farmacológicos dos Anti-H1 de 2ª geração: Foram desenvolvidos para eliminar

os efeitos colaterais, principalmente a sedação. Atuam perifericamente bloqueando a ação da histamina. Tratamento das alergias.

Como exemplo, o loratadine (Claritin®, anti-H1 seletivo=de segunda geração), a terfenadine, Hismanal,

etc. Não são sedativos, não tem efeitos centrais. A terfenadine (primeiro anti-H1 seletivo) e o astemizol

foram retirados do mercado por causa de sua interação medicamentosa com drogas que inibem o

metabolismo hepático destes anti H1 de segunda geração, como a cimetidina, cetoconalzol, eitromicina,

cloroanfenicol, alcool e suco de toronja potenciam o efeito tóxico destes anti H1. Efeito adverso:

Cardiotoxicidade (efeito letal).

BLOQUEADORES DE RECEPTOR H1 DE 2ª GERAÇÃO

NÃO-SEDATIVOS.

Terfenadine (Teldane) – AAlleerrggiiaass..RReettiirraaddoo ddoo mmeerrccaaddoo,, ddeevviiddoo aa aallttaa ffrreeqqüüêênncciiaa eemm qquuee éé aassssoocciiaaddaa aa

aarrrriittmmiiaass ccaarrddííaaccaass.. FFooii ssuubbssttiittuuííddaa eemm 11999977 ppeellaa ffeennooxxiiffeennaaddiinnaa..

Astemizol (Hismanal) – AAlleerrggiiaass.. RReettiirraaddoo ddoo mmeerrccaaddoo..RRiissccoo ddee mmoorrttee ((11999988))..

Mequitazina – AAlleerrggiiaass..

Cetirizina – AAlleerrggiiaass..

_ X _

Loratidine (Claritin) – AAlleerrggiiaass.. SSeemmeellhhaannttee aaoo HHiissmmaannaall..

Desloratadine (Clarinex) Fenoxifenadina (Allegra)

A loratadine e a desloratadine inibem a inflamação crônica e a hiperresponsividade do

receptor H1. Portanto, elas podem alterar o progresso da doença em pacientes com alergia

respiratória. Contra-indicaçãoes: 1) presença de drogas que comprometem o metabolismo

hepático e 2) em pacientes com doença hepática.



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A próxima geração (3ª geração) de anti-histamínicos deverá ter, mais as seguintes ações:

1. Inibir a liberação de histamina pelos mastócitos e basófilos.

2. Inibir o tráfego celular durante a inflamação alérgica (migração de

células inflamatórias).

3. Reduzindo a expressão das proteínas de adesão (como o ICAM- 1

e outras).

Recentes avanços têm demonstrado que para um tratamento mais eficaz,

ele será a combinação de duas drogas: o anti-H1 clássico + com uma

fármaco que potencie a resposta imune.

8.2) ANTI-H2: Anti-ulcerogênico (inibe a secreção de HCl).

Derivados imidazólicos :

1. Burimamida : 1º droga e pouco absorvido por via oral.

2. Cimetidina (Tagamet) : bem absorvido por via oral.

Não imidazólicos : 1. Ranitidina (Antak)

Mecanismo de ação- Competem reversivelmente com os sítios receptores para a histamina, tipo

H2. Esta ação anti-H2 é bem seletiva. Não atuam sobre H1.

Efeitos farmacológicos

1. Antiulcerogênicos (Reduzem a secreção de ácido gástrico). Eles bloqueiam a secreção

ácida estimulada pelo vago, gastrina, histamina e drogas agonsitas muscarínicas. inibem

todas as secreções, inclusive a basal. Explicação ; A histamina é o mediador final para a

secreção ácida.

2. Aumentam as reações de hipersensibilidade retardada.

Usos clínicos

1. Ulcera péptica gástrica e duodenal.

A cimetidina é usada no tratamento agudo da doença (a curto prazo) duodenal na

dose de 0,9 a 1,6 g/ dia (V.O.), dividida em doses. Precaução: Em idosos usar doses

menores para evitar toxicidade. 400mg à noite, na hora de dormir.



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A ranitidina 150 mg em 2 vezes. É mais efetiva que a Cimetidina e pode dar

hipocloridria.

Comparação feita pelo fabricante da Ranitidina - ver Figura 10H, oculta.

2. Síndrome de Zollinger-Ellison 3. Outras condições:

Leucemia associada a mastocitose sistêmica ou basofilia sistêmica.

Refluxo esofágico

Úlceras induzidas por estresse.

Úlcera iatrogênica.

Efeitos Colaterais (em 1-2% da população): Os mais comuns são:

1. Dor de cabeça e vertigem.

2. Diarréia.

3. Nausea e vômito.

4. Urticária.

TOXICIDADE (em pacientes idosos, é mais comum)

1. SNC: Fala empastada, delírio e coma.

2. Efeitos endócrinos (Cimetidina):

Androgenicos e aprece com o uso prolongado (6 meses).

- Ginecomastia (ação antiandrogênica).

- Galactorréia (secreção aumentada de prolactina).

- Redução do esperma. 3. Discrasias sanguíneas:

Granulocitopenia (Cimetidina) e,

Anemia Aplastica.

INTERAÇÃO COM DROGAS

- DA CIMETIDINA-

Mecanismo: Redução do fluxo sanguineo hepático e inibição do metabolismo oxidativo das drogas

acima. Cimetidina aumenta o efeito das seguintes drogas:

1. Anti-H1 de 1ª geração { sedativos}. FAZ SURGIR A TAQUICARDIA, pelos anti-H1

sedativos

2. Anticoagulantes orais.

3. Fenitoina.

4. Propranolol. AUMENTA A BRADICARDIA. Pode causar parada cardíaca.

5. Clordiazepóxido, Diazepan.

6. Teofilina. SINAIS: DIURESE, SEDE, HIPERTERMIA, TAQUICARDIA, ARRITMIA,

ANORMALIDADES METABÓLICAS (HIPOCALEMIA), CONVULSÕES.



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