1- Introdução

Conceitos básicos sobre a gênese neurobioquímica da esquizofrenia

2- Fármacos utilizados:

- Tradicionais

- Fármacos “atípicos”

ClorpromazinaHaloperidol

ClozapinaRisperidonaOlanzepinaQuetiapinaZiprasidona

J V PaivaJ V Paiva

NEUROLÉPTICOSOU

ANTIPSICÓTICOS

Senti minha mente se dividir ...Como se meu cérebro tivesse partido,Tentei uni-lo – parte por parte,Mas não consegui encaixar essas partes ...O pensamento de trás parecia distante do da frente

Emily Dickson “poema 937”

ESQUIZOFRENIA

J V PaivaJ V Paiva

J V PaivaJ V Paiva

GÊNESE DA EZQUIZOFRENIAASPECTOS NEUROBIOQUÍMICOS RELEVANTES

Evolução da Terapia Farmacológica

1- Fatores neuroevolutivos

2- Fatores genéticos

3- Transtornos nas conexões neurais (neurônios), envolvendo os transmissores: Dopamina / Serotonina / Glutamato A neuroquímica da esquizofrenia

4- Imagens – Alterações estruturais no cérebro de esquizofrênicos são reais ?

Aumento dos ventrículos cerebrais ? Substância cinzenta ectópica ? Redução do córtex pré-frontal ?

5- Duas épocas no tratamento farmacológico:

- Antes da Clorpromazina - Depois do Haloperidol até a Clozapina

1ª

EVIDENCIA

Transtornos nas conexões neurais (Sinapses)

Teoria Dopaminérgica da Esquizofrenia

Autentica “lesão” invisível envolvendo um possível aumento dede atividade do neurotransmissor – Dopamina

As psicoses tóxicas desencadeadas por uso abusivo de anfetaminasimulam sintomas semelhantes ao da esquizofreniaEssa droga age como “facilitadora” da liberação de dopamina

J V PaivaJ V Paiva

A segunda evidência surgiuA segunda evidência surgiuquando descobrimos comoquando descobrimos como

Clorpromazina e HaloperidolClorpromazina e Haloperidolcontrolavam os sintomas positivoscontrolavam os sintomas positivos

da esquizofrenia ...da esquizofrenia ...

ANTAGONISMO DA DOPAMINAANTAGONISMO DA DOPAMINANOS RECEPTORES DNOS RECEPTORES D22

2ª

EVIDENCIA

J V PaivaJ V Paiva

Teoria Dopaminérgica da Esquizofrenia (continuação)

Carlsson – 1960Snyder & Seeman – 1970

Esses autores evidenciaramatravés do bloqueio causadopela Clorpromazina nos receptores D2 situados na

região límbica, estreita relaçãoentre a dopamina e aesquizofrenia

Essa teoria não foi suplantadaaté hoje, mas outros NTs entraram

no contexto: Serotonina e Glutamato

Substância cinzenta ectopica

Dilatação doCavum septi pellucid

(ventrículo)

Evidências estruturais da Esquizofrenia

Antipsicóticos (resumo)Classificação e Mecanismo de Ação

Fármacos “Típicos” Mec. Ação

ClorpromazinaTioridazina Antagonismo da dopamina – Rec. D2FlufenazinaHaloperidol

Fármacos “Atípicos” Mec. Ação

Clozapina Antagonista pouco potente em D2Antagonista potente em D4

Risperidona Antagonista potente em D2Antagonista da 5-HT – Rec. 5-HT2

Aripiprazol Agonista parcial dos receptores D2

Impacto da produção dos Antipsicóticos no número de internações em hospitais psiquiátricos dos EUA

600 –

500 –

400 –

300 –

200 –

100 –

0 –1920 1930 1945 1960 1975

Início do usodos antipsicóticosInternações

(milhões)

S

N- Cl

CH2 – CH2 –CH2 – N – (CH3)2

Clorpromazina

Anel Fenotiazínico

F – - C - CH2 – CH2 – CH2 – N - Cl

=

O

Haloperidol

Mecanismo de ação dos NeurolépticosClássicos

DA DA DA DA D2 ATP AMPc

RespostaNeuronal

Resposta Intensa

ManifestaçãoPsicótica

Haloperidol

Controle dasManifestações

Psicóticas

Importante: O antagonismo da dopamina nos receptores D2/D1 ocorre nas vias mesolímbicas e mesocorticais controlando os sintomas psicóticos, mas também ocorre em outras vias,

Nigro-estriada e Túbero-infundibular

Efeitos colaterais dos neurolépticos tradicionais

Podemos dividir os efeitos colaterais em 3 tipos:

Autonômicos: Boca–seca (xerostomia) Atividade anticolinérgica

Hipotensão ortostática Antagonismo arterial

Típico dos fenotiázinicosClorpromazina

Endócrinos: Galactorréia Ginecomastia

Ocorre com a maioria dasdrogas tradicionais:Haloperidol / Clorpromazina

Neurológicos: Pseudoparkinson Distonias Discinesia tardia

Ocorre com a maioriadas drogas tradicionaisHaloperidol / Clorpromazina

Neurolépticos - Efeitos colaterais Neurológicos

Subst. Nigra

Estriado

DA DA

Ach Ach

neuroléptico

DA DA

Ach Ach Ach

PseudoParkinson

O que aconteceriase o Neuroléptico

fosse retirado após um

longo tratamento ?

Se o Neuroléptico for retirado abruptamente, o paciente corre o risco de fazer um quadro

de Discinesia Tardia

Vamos ver porque isso acontece

DA

DA

AchAch

NeurolépticoNeuroléptico

DA

DA

DA DiscinesiaTardia

Catatonia

Com o bloqueio neuroléptico crônico ocorre regulação “para cima” dos receptores dopaminérgicos. A retirada abrupta permite intensa ligaçãodesses receptores com a DA, reduzindo ao máximo a Ach no Estriado

Neurolépticos – Efeitos colaterais de natureza endócrina

Neuro-hipófise Adeno-hipófiseanteriorposterior

NeurôniosDopaminérgicos

origináriosdo núcleo arqueado

Controlam a secreção

de Prolactina

Receptores D2

Antagonismoneuroléptico

x

Perda do controle:Aumento daSecreção

de ProlactinaGinecomastiaGalactorréia

Considerações importantes sobre os Neurolépticose o quadro clínico da Esquizofrenia

Neurolépticos X

Sintomas Positivos

delíriosalucinações

Sintomas Negativos

falta de cuidado pessoalretraimento social

Deterioração mental

Haloperidol controla esse sintomasHaloperidol controla esse sintomas

Fármacos Atípicos (Clozapina, Quetiapina eZiprasidona) atuam nesses sintomas

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS - FÁRMACOS DE 2ª GERAÇÃOBreve revisão dos conceitos atuais sobre os receptores

Dopamínicos e Serotoninérgicos

DA DA Ach

ReceptoresD1/ D2

ReceptoresD2 / D4

ReceptoresM25 HT

Receptores5-HT1 / 5-HT2a

GABAGABA

(?) (?) (?)

ReceptoresDopamínicosD1 / D2 / D4

Dão respostasIdênticas ?

E os ReceptoresSerotoninérgicos5-HT1 / 5-HT2a ?

Paiva

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS - FÁRMACOS DE 2ª GERAÇÃO

Risperidona / Clozapina / Quetiapina / Aripiprazol

Atividade e seletividade desses fármacos sobre osreceptores da Dopamina e Serotonina

Fármaco ReceptorReceptor Efeito

Risperidona D2

5-HT2

Antagonista +

Agonista parcial

Clozapina D4

5-HT2

1 adrenérgico

Antagonista +

Agonista parcial

Antagonista +

Quetiapina D2

5-HT2

Antag. Fraco ou

Agonista parcial

Agonista parcial

Aripiprazol D2

5-HT1a

Agonista parcial

Agonista parcial

Paiva

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS COMPARATIVOSANTIPSICÓTICOS TRADICIONAIS E OS ATÍPICOS

FÁRMACO Potência SEP * Sedação Hipotensão

Clorpromazina Baixa Media Intensa intensa

Haloperidol Alta Muito alta Baixa Baixa

Clozapina Média Muito baixa Baixa Baixa

Risperidona Alta Baixa Baixa Baixa

Quetiapina Média Muito baixa Média Baixa

Ziprazidona Média Muito baixa Baixa Ausente (?)

Aripiprazol Alta Muito baixa Muito baixa Ausente (?)

* SEP – Síndrome Extrapiramidal

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS COMPARATIVOSANTIPSICÓTICOS TRADICIONAIS E OS ATÍPICOS

Paiva

FÁRMACO VANTAGENS DESVANTAGENS

Clorpromazina Baixo custo

SEP moderada

Efeitos adversos

autonômicos

Haloperidol Baixo custo SEP grave

Clozapina SEP discreta

Boa eficácia

Bem tolerado

Agranulocitose

em 2 % dos pacientes

Risperidona Boa eficácia

SEP discreta

Hipotensão em

doses elevadas

Ganho de peso (?)

Quetiapina Semelhante a

Risperidona

T ½ curta

Exige ajuste de

dosagens

Ziprazidona Eficácia ECG – Prolonga QT

Aripiprazol T ½ longa ( ? )

* SEP – Síndrome Extrapiramidal

ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL - ANTIPSICÓTICO ATIPICO COM FARMACODINÂMICA RELATIVAMENTE BEM ESTUDADA

D2DADA

5-HT1a

5-HT

ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL

AGONISTA PARCIAL

5-HT2a5-HT

ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL

ANTAGONISTA

AchAchM

Menores consequênciasExtrapiramidais

Paiva

Essa droga foi denominada de:Essa droga foi denominada de:Estabilizador do sistemaEstabilizador do sistemaDopamina / SerotoninaDopamina / Serotonina

Aspectos Farmacológicos Comparativos Entre os PrincipaisAntipsicóticos

Fármaco T ½ (h) dose diária (mg) eliminação

Haloperidol 12 – 30 0,5 a 8 hepática com tolerância

Clozapina 4 – 12 25 a 50 urina (50 %) e fecal 40 (%) máxima 900

Quetiapina 6 50 a 100 hepática /urina (75 %) máxima 750

Aripiprazol 55 15 a 30 hepática e urina

Ziprazidona 20 40 a 160 hepática e urina