08 mutacoes [modo de compatibilidade] - marilanda bellini ... · estudo da genética e da...
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MutaçõesDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
Disciplina:
Estudo da Genética e da Evolução
Turma: Terapia Ocupacional (1o Ano)
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
E-mail: [email protected]
Blog: http://marilandabellini.wordpress.com
Mutação
• Qualquer mudança na sequência de nucleotídeos ou arranjo do DNA.
súbitas
espontâneas
variação hereditária.
� Introdução: a natureza das diferenças genéticas
VARIABILIDADE FENOTÍPICA
DNA 99,9% idêntico
entre duas pessoas
DOENÇASNENHUM EFEITO NO FENÓTIPO
As mutações promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética.
Células germinativas: Mutação herdável
Células somáticas: Mutação somática
�Mutação: Características Básicas
� Mutações somáticas x Mutações germinativas
Griffiths, 2001
� Tipos de mutações
MUTAÇÃO GENÔMICA: afeta o número de cromossomos nascélulas (aneuploidias) � alterações numéricas
MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA: altera a estrutura decromossomos individuais (translocações, deleções, inserções eduplicações) � alterações estruturais
MUTAÇÃO GÊNICA: altera genes individuais.pares de basesem escala muito pequenanão observáveis citogeneticamente.
THOMPSON & THOMPSON, 2002
� Tipos de mutações
Tipos de Mutações e suasFerequencias Estimadas
Classe de Mutação Mecanismo Frequência
Genômica Não-disjunção dos cromossomos 10-2/divisão celular
Cromossômica Rearranjo Cromossômico 6x10-4/divisão celular
Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular
THOMPSON & THOMPSON, 2002
Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular10-5 – 10-6 /locus/geração
Mutações GênicasDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
Disciplina:
Estudo da Genética e da Evolução
Turma: Terapia Ocupacional (1o Ano)
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
E-mail: [email protected]
Blog: http://marilandabellini.wordpress.com
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na
sequência do
DNA
- Substituições
- Inserções e deleções
- Inversão
-Silenciosa
2. Mudanças
Funcionais
-Silenciosa
-Sentido trocado
-Sem sentido
-Mudança de matriz de leitura
(Frameshift)
1.1 Substituição
� ocorre a troca de
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNA - Frameshift
Mutação de ponto
� ocorre a troca de um ou mais pares de bases.
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
1.1. Substituições:-Transição: purina por purina (A�G)
pirimidina por pirimidina (T�C);pirimidina por pirimidina (T�C);
-Transversão: A ou G � T ou C.Purina � Pirimidina
Transversão
G�T
1.1 Substituição
Substituição (ASubstituição (A--G) G)
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA GTA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..His..Arg..Asp..................
1.2 Inserção e deleção
Adição Remoção
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
Adição Remoção
1pb ou grandes trechos
Adição (G) Adição (G)
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA GAT AGC GCT G................
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
............ AAG AGA GAT AGC GCT G................
............ Phe...Ser..Leu..Ser..Arg ................
Deleção (A) Deleção (A)
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA TAG CGC TG................
............ Phe Ser Ileu Ala .................
1.3. Inversão:Excisão de uma parte
da dupla hélice seguida dereinserção na mesmaposição, mas em orientação
� Classificação das mutações gênicas
Inversão Inversão posição, mas em orientaçãoinversa.
…………..TTC TCA TAT CGC GAC…………………............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
…………..TTC TCA TAT CGC GTC…………………............ AAG AGA ATA GCG CAG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Val...................
Inversão Inversão
� Classificação das mutações gênicas
2. Consequências Funcionais:
2.1. Mutação Silenciosa:sem alteração do produto gênico.
� Classificação das mutações gênicas
2.2. Mutação de sentido trocado (missense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon
para outro aminoácido
2. Consequências Funcionais:
Hemoglobina NormalHemoglobina Normal
� Classificação das mutações gênicas
2.2. Mutação de sentido trocado (missense):
2. Consequências Funcionais:
Éxon 1 Íntron Éxon 2 Íntron Éxon 3
....ATGGTGCATCTGACTCCTGAGGAG.....
ácido glutâmico valina
Hemoglobina SHemoglobina S
GTG
Anemia FalciformeAnemia Falciforme
� Classificação das mutações gênicas
2.3. Mutação sem sentido (nonsense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon
de terminação.
2. Consequências Funcionais:
� Classificação das mutações gênicas
2.3. Mutação sem sentido (nonsense):
2. Consequências Funcionais:
Substituição (CSubstituição (C--T) T)
Hemofilia A
............ CGA CGC CGG .................
..............Arg Arg Arg...................
............ TGA CGC CGG .................
..............STOP
� Classificação das mutações gênicas
2.4. Mudança da matriz de leitura (Frameshift):Adição ou deleção de pares de bases, não múltiplos
de 3 (perda completa da função da proteína normal)
2. Consequências Funcionais:
� Classificação das mutações gênicas
2.4. Mudança da matriz de leitura (Frameshift):
2. Consequências Funcionais:
Mitra N et al. (2011) SIGLEC12: A human-specific segregating (PSEUDO) gene encodes a signaling molecule expressed in
prostate carcinomas. J Biol Chem
Câncer de Próstata
� Mutações espontâneas
• Fonte de variação genética
• Frequência baixa: 105 a 108
• Mecanismos moleculares:
– erros na replicação do DNA– erros na replicação do DNA
– lesões espontâneas: desaminação, depurinação e danos oxidativos
– elementos genéticos de transposição
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� mal pareamento por mudanças tautômericas
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� mal pareamento por mudanças tautômericas
Tautomeria Cetoenólica:isomeria funcional em que os dois
isômeros ficam em equilíbrio químico dinâmico.
Alteram a formação das pontes de hidrogênio, durante replicação
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� Mal pareamento por mudanças tautômericas
pH fisiológico pH fisiológico
� Lesões espontâneas
-Depurinação: perda de 10.000 bases púricas (A e G)/dia/célula
-Desaminação: 100 bases C �U, T/dia/célula
Transição: GC/AT
� Lesões espontâneas
• Danos oxidativos ao DNA:
ação de espécies de oxigênio ativo, produzidoscomo subprodutos de metabolismo aeróbiconormal, como :
– radicais superóxido (O .)– radicais superóxido (O2.)
– peróxido de hidrogênio (H2O2)
– radicais hidroxila (OH)
� Mecanismos de indução de mutação
MUTÁGENOS
QUÍMICOS
FÍSICOS (radiação/calor)FÍSICOS (radiação/calor)
BIOLÓGICOS (vírus)
Atuam por 3 mecanismos diferentes:
� Mecanismos de indução de mutação
1. SUBSTITUIR UMA BASE DE DNA
2. ALTERAR UMA BASE DE DNA2. ALTERAR UMA BASE DE DNA
3. DANIFICAR UMA BASE DE DNA
� Mecanismos de indução de mutação
� Substituição de bases
-Análogos de bases podem ser substitutos frequentes durante a replicação.
Análogo da Timina
5-Bromouracila
Timina
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Alquilantes
Alguns mutágenos não são incorporados ao DNA,mas alteram uma base, causando mal pareamentoespecífico:-EMS (ETIL METANOSSULFATO)-EMS (ETIL METANOSSULFATO)
-NG (NITROSOGUANIDINA)
Adicionam grupos Alcil (etila e metila respectivamente)
(CH3)(C2H5)
• Transferência de grupo etil
• Transição:
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Alquilantes
Griffiths, 2001
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Intercalantes
• Constituem moléculas longas e achatadas que mimetizam pares de bases;
• Intercalam-se entre dois pares de bases adjacentes
• Na duplicação ���� INSERÇÃO OU DELEÇÃO• Na duplicação ���� INSERÇÃO OU DELEÇÃO
Griffiths, 2001
Exemplo de CoranteLaranja de Acridina:
Inserções de paresúnicos de nucleotídeosou deleções
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Intercalantes
ou deleções
Brown, 1999
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
CALOR: mutágenoambiental
-Resulta na perda de bases (clivagem de bases (clivagem de bases purínicas).
Brown, 1999
Substituições ou deleções
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA
A luz UV gera
alterações no DNA
(fotoprodutos):
- Anel ciclobutil (2
pirimidinas unidas no
mesmo filamento);
Transições C/TTransversõesMudanças de matriz de leitura
mesmo filamento);
- Fotoproduto 6-4
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
Falhas no mecanismo de reparodas alterações causadas pela UV
Xeroderma pigmentoso
susceptibilidade câncer de pelefotossensível
Dímeros de Timina
� Mecanismos de indução de mutação
Os mutágenos induzem mutações por umavariedade de mecanismo. Alguns, mimetizam bases
normais e são incorporados ao DNA, causandopareamento incorreto. Outros, danificam bases, pareamento incorreto. Outros, danificam bases,
que então não são corretamente reconhecidas pelaDNA polimerase durante a replicação, resultando
em mal pareamento.
� Resumindo
1. Mudanças na
sequência do
- Substituições
- Inserções e deleções (Indel)
- Inversão
Mutações
Somáticas
Germinativas
DNA
Frameshift
- Inversão
2. Mudanças
Funcionais
-Silenciosa
-Sentido trocado
-Sem sentido
-Mudança de matriz de leitura
Referências�BROWN, T.A. Genética – Um enfoque molecular. Guanabara
Koogan, Rio de Janeiro, 3ª ed., 1999.
�GRIFFITHS, A.J.; MILLER, J.H.; SUZUKI, D.T.; LEWONTIN, R.C. & GELBART, W.M. Introdução à Genética. 8° ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2001.
�NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. Thompson e Thompson Genética Médica. 7ª ed.,Elsevier, 2008.
�SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. Fundamentos de Genética. 4ª ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008.