Hemoglobinopatias e Hemoglobinopatias e

TalassemiasTalassemias

Profa. Dra. Claudia Regina Bonini Domingos

Laboratório de Hemoglobinas e Genética das Doenças Hematológicas

Departamento de Biologia

Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas - São José do Rio Preto

HEMOGLOBINA

Proteína Globular

Formada por Globina e Grupo Heme

GLOBINA 4 Cadeias

Polipeptídicas

2 tipo alfa

2 tipo betaGLOBINA

Polipeptídicas 2 tipo beta

Eritrócitos

Hemoglobina

Eritrócitos contém milhões de moléculas hemoglobinas

Oxigênio se liga ao grupo heme da molécula de hemoglobina

A molécula

Garantir a capacidade antioxidante do sangue e oxigenação tecidual

•Funções

•Transporte de gases

•Equilibrio ácido-base

•Detoxificação de EROs

•Transporte de Oxido NítricoComparative Biochemistry and Physiology, 146 (2007) 22-52

Genes da globinaGenes da globinaCariótipo Humano (2n=46)Cariótipo Humano (2n=46)

Cadeias beta 11p

Cadeias alfa 16p

Estrutura dos genes globina

Ontogenia das hemoglobinasOntogenia das hemoglobinas

Importância do conhecimento das hemoglobinopatias

Genética

BioquímicaMorbidade

Mortalidade

Biologia

Molecular

População BrasileiraPopulação Brasileira

Processo de formação���� miscigenação ���� diferenças regionais

Hemoglobinopatias no Mundo

�300.000 a 500.000 doentes com Hbpatias no mundo/ ano�80% - países em desenvolvimento�80% - países em desenvolvimento�Brasil – a Hb S e Talassemia Beta são as mais frequentes�Problema de saúde pública

Brancos

Negros

indios

asiáticos

População Brasileira Estado São Paulo

32%

29%

13%

26%

Portugal

Itália

Espanha

Outros

* Estudos de marcadores genéticos

Fenótipo das Fenótipo das

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

Combinação

Dos genes herdados

Dos polimorfismos

Fenótipo das Fenótipo das

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

Combinação

Dos genes herdados

Dos polimorfismos

É a coexistência de alelos múltiplos em um locus.

Fenótipo das Fenótipo das

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

Combinação

Dos genes herdados

Dos polimorfismos

É a coexistência de alelos múltiplos em um locus.

Da interação entre os genes

Da interação com fatores ambientais

Diversidade genética da população BrasileiraDiversidade genética da população Brasileira

Combinação de hemoglobinas anormais

Genótipos associados

Fenótipos variados

AlfaAlfa

BetaBeta

Alfa/BetaAlfa/Beta

PHHFPHHF

Delta/BetaDelta/Beta

Interação com VariantesInteração com Variantes

Variantes de cadeia betaVariantes de cadeia beta:

S, C, D Los Angeles, Korle-Bu, J Rovigo, J Baltimore, I, M Boston, N Baltimore, Köln, Niterói, Kansas

Variantes de cadeia alfaVariantes de cadeia alfa:

J Oxford, G Philadelphia, Hasharon, Stanleyville II, J Norfolk,

Variantes de cadeia deltaVariantes de cadeia delta:

B2

Variantes de cadeia GamaVariantes de cadeia Gama:

F Texas

OutrosOutros:

Lepore, Constant Spring

VARIANTES DE HEMOGLOBINAS

Hb S e C MUTAÇÃO ALTERAÇÃOESTRUTURAL

Troca de um aminoácido na posição 6 da Globina Beta

Ac. glutamico

valina = Hb S

lisina = Hb C

Mutações que envolvem a cadeia beta efeitos após o

6º mês de vida

DOENÇAS FALCIFORMES

Alterações morfológicas

decorrentes da

Polimerização da Hb S

DorVaso oclusãoHipertensão pulmonarInfecçõesAcidentes vascularesÚlcerasAlterações ósseas

Doença Falciforme

Tratamento

� Transfusões

�Quelantes de ferro

�Analgésicos – dor�Analgésicos – dor

�Inicio?

�Vacinas

�Antibiótico terapia preventiva

Programa Nacional de

Triagem Neonatal

• Junho de 2001

• Todos os estados do Brasil

• 85% de cobertura de recém-nascidos em média• 85% de cobertura de recém-nascidos em média

• Para Hb S

• 1 em cada 1000

• 1 em cada 500

• heterozigotos 1 em cada 25

Ministério da SaúdeMinistério da SaúdeCoordenação da Política Nacional de Sangue Coordenação da Política Nacional de Sangue e e HemoderivadosHemoderivados –– CPNSH/DAE/SASCPNSH/DAE/SAS

POLÍTICA NACIONAL DE POLÍTICA NACIONAL DE ATENÇÃO INTEGRAL ATENÇÃO INTEGRAL ÀS ÀS PESSOASPESSOAS COM DOENÇA FALCIFORME E COM DOENÇA FALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIASOUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS

MORTALIDADE SEM CUIDADOS DE SAÚDE

COM CUIDADOS DE SAÚDE

Crianças até 5 anos de idade

80,0%(vida média 8 anos)

1,8%(vida média 45 anos)

MORTALIDADE EM DOENÇA FALCIFORME NO BRASIL

anos de idade (vida média 8 anos) (vida média 45 anos)

GestantesDurante o parto 50,0% 2,0%

Fonte: CPNSH / MS,

Mutações Dominantes e Recessivas

Recessivo Dominante

Genótipo

Fenótipo

Brasil�637 pacientes cadastrados�44% Beta talassemia maior�29% S/Beta talassemia�31% - 19 a 30 anos�31% - 19 a 30 anos�Aproximadamente 30% acima de 40 anos�61% sudeste�24% nordeste

Fluxo migratório Colonos Italianos

Tratamento•Uma unidade de sangue – 200mg de ferro

•Transfusão a cada 30 dias – sobrecarga tecidual –cardiopatia, hepatopatia, endocrinopatias, etc...•Ferro em excesso – monitoramento (Ferritina???)

•EROs – dano celular•EROs – dano celular•R.M. melhor avaliação

Desferoxamina

Custo – US$ 1,700.00

Quelante OralPara anemia falciforme e talassemias

Testes laboratoriais favoráveis

Disponível pelo SUS – análise na ANVISA

Facilidade de usoFacilidade de uso

Drogas:

Deferiprona – agranulocitose e neutropenia; fibrose; artropatia; dor abdominal; nauseas; vômitos

Deferasirox – Diarreia; Rash cutâneo; problemas hepáticos; opacidade da córnea; problemas auditivos

A Cura•Transplante da medula óssea.

•A medula óssea de uma pessoa com talassemia não é capaz de produzir uma quantidade de glóbulos vermelhos normais.

•Se a medula óssea que funciona mal for substituída por medula óssea normal, o problema estará resolvido.

•É necessário ter um doador compatível

Referências

• LEWIS, B. Genes VII. 7a ed. Porto Alegre,

Artmed Editora, 2001. Capítulo 4.

• NUSSBAUM, RL; MCINNES, RR & WILLARD, HF. • NUSSBAUM, RL; MCINNES, RR & WILLARD, HF.

Thompson e Thompson - Genética Médica. 7ª

ed. Elsevier, 2008. Capítulo 11.