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Projeto DiretrizesAssociao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal

de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizarcondutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta

a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

Autoria: Sociedade Brasileira de Urologia

Elaborao Final: 24 de junho de 2006

Participantes: Damio R, Sarkis AS, Jacobino AO,

Carrerette FB, Rocha G

Cncer de Prstata Metasttico:Tratamento e Complicaes


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2 Cncer de Prstata Metasttico: Tratamento e Complicaes

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:Reviso da literatura.

GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos,

estudos fisiolgicos ou modelos animais.

OBJETIVOS:Descrever as principais recomendaes nas diversas modalidades detratamento e as complicaes do cncer de prstata metasttico.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.


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3Cncer de Prstata Metasttico: Tratamento e Complicaes


INTRODUO

O cncer de prstata metasttico (estadiamento M1) consi-derado incurvel. O tratamento visa melhorar a sobrevida e aqualidade de vida.

Embora j se tenha passado mais de meio sculo desde aintroduo da hormonioterapia no tratamento do cncer deprstata metasttico, algumas perguntas bsicas ainda no foramrespondidas luz da cincia moderna, com respeito ao tratamen-to do cncer de prstata metasttico: 1) Quando iniciar o trata-mento?; 2) Qual o melhor mtodo para realizar o bloqueioandrognico?

MOMENTODOINCIODOTRATAMENTO

Estudos de metanlise e de modelo Marcov1-3(A), de anlisede deciso em pacientes com doena localmente avanada emetasttica, sugerem que existe uma pequena vantagem desobrevida (7%, em cinco anos e 6%, em 10 anos), porm estatis-ticamente significativa, para os pacientes que recebemhormonioterapia imediata para o tratamento do cncer de prsta-

ta metasttico. Estes estudos tambm mostraram reduo signifi-cativa da progresso da doena e das complicaes em seguimentode at 10 anos1-3(A). Entretanto, permanece controversa a utili-zao imediata da manipulao hormonal em pacientes com cncerde prstata avanado e assintomtico.

TRATAMENTODEPRIMEIRAMANIPULAOHORMONAL

Anlogos LHRH; Antiandrgeno esteroidais e no-esteroidais;

Estrognios; Orquiectomia bilateral.

O bloqueio andrognico pode ser realizado com um mtodoisolado, monoterapia, ou com a utilizao de mais de um mtodo,que a terapia combinada ou bloqueio andrognico mximo(BAM).


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O bloqueio andrognico o tratamento

padro para o cncer de prstata metasttico,entretanto, a grande maioria dos pacientesdesenvolve doena refratria ao bloqueiohormonal4(D).

A seguir, descreveremos a comparaoentre os vrios mtodos de tratamento depr imeira l inha do cncer de prstatametasttico.

Comparao: anlogo LHRH xorquiectomia

Existe uma reviso sistemtica da litera-tura, comparando orquiectomia contra an-logo LHRH5(A). Metanlise de dados de 10estudos randomizados no mostrou diferen-a em sobrevida global, com mortalidadeequivalente entre as duas opes teraputi-cas. No existem tambm evidncias de dife-renas em qualidade de vida ou em compli-caes a longo prazo5,6(A). No h evidn-

cias de diferenas em eficcia entre os agonis-tas LHRH estudados (goserelina, buserelinae leuprolide)5,7(A).

Comparao: bloqueio andrognicocompleto x monoterapia (anlogo LHRHou orquiectomia)

Trs revises sistemticas foram encontra-das. A primeira, publicada em 2000 commetodologia da colaborao Cochrane, avaliouresultados de 20 estudos randomizados (com

6.320 pacientes)3(A). A segunda, publicada em2002, avaliou resultados de 21 estudos (com6.871 pacientes)2(A). A terceira, publicada em2000, avaliou resultados de 27 estudos, com8.275 pacientes1(A).

As trs revises sistemticas concluem queo uso de bloqueio andrognico completo no

interfere na sobrevida em 1 ou 2 anos, mas

proporciona pequeno aumento (2% a 3%) nasobrevida em cinco anos (com a necessidade detratar 21 pacientes para beneficiar um)6(D)7(A).Poucos estudos avaliaram a qualidade de vidados pacientes estudados, porm nestes houvemelhor qualidade de vida nos pacientes trata-dos com monoterapia. A suspenso do trata-mento por efeitos secundrios ocorreu em maisde 10% dos pacientes recebendo bloqueio com-pleto, em comparao com at 4% daqueles

em monoterapia. Os estudos concluem que hbenefcio pequeno em sobrevida, s custas demaior toxicidade e maior nmero de eventosadversos, com o tratamento com bloqueiohormonal completo, sendo que a utilizao deacetato de ciproterona no BAM aumenta orisco de bito. Os efeitos colaterais mais inci-dentes so disfuno sexual, ondas de calor eginecomastia8(D).

Comparao: Antiandrgenos x anlogo

LHRHFoi encontrada uma reviso sistemtica

com metanlise, avaliando o uso de anti-andrgenos no-esteroidais. O estudo concluique os pacientes submetidos unicamente aosantiandrgenos apresentam sobrevida discre-tamente inferior, no sendo esta opo tera-putica recomendada na maioria dos casos, emprimeira linha5(A).

Estudo de fase III com 525 pacientes, com-parando Goserelina mais acetato de Ciproteronaversus Goserelina isolada versus Acetato deCiproterona isolado, mostrou que a Goserelinaisolada foi mais efetiva que o tratamento comacetato de Ciproterona isolado quanto ao tem-po livre de progresso da doena (346 dias versus225 dias, respectivamente, p = 0,016)9(A).


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Comparao: estrogenoterapia x anlo-

go LHRH ou orquiectomiaFoi encontrada uma reviso sistemtica daliteratura sobre o tema, que encontrou dois estu-dos randomizados comparando diretamente o usode dietilstilbestrol (DES) com orquiectomia5(A).Dados derivados destes estudos no demonstramdiferena em sobrevida global nos pacientes.

O DES o mtodo mais barato de tratamen-to. No h estudos comparando qualidade de vida.No entanto, na mesma metanlise citada acima,

foi encontrada taxa de abandono de trata-mento de 14% a 18% no grupo tratado comestrogenoterapia, contra at 4% nos pacientestratados com anlogo LHRH. Estudos demons-tram, ainda, aumento da taxa de eventoscardiovasculares com o uso do DES, contribuin-do para a sua pouca utilizao e a sua no aprova-o nos Estados Unidos como primeira linha5(A).

BLOQUEIOANDROGNICOINTERMITENTE

Existem poucos trabalhos que confirmem ahiptese que o bloqueio andrognico intermitenteprolongue a sensibilidade das clulas cancergenasao tratamento hormonal. Estudo recente comnmero pequeno de pacientes mostrou que obloqueio intermitente manteve a resposta aoantiandrgeno por mais tempo, levando emconsiderao a medida do antgeno prostticoespecfico (PSA)10(A) no h evidncias de dadoscomparativos, prospectivos e randomizados en-tre o bloqueio contnuo e intermitente. H dois

grandes estudos em andamento na Europa eEUA para determinar sua utilizao.

TRATAMENTODESEGUNDAMANIPULAOHORMONAL

Institudo aps falha da manipulao hor-monal inicial.

Suspenso do antiandrgeno

Sabe-se que 15% a 30% dos pacientes comcncer de prstata em progresso bioqumica,apesar do bloqueio andrognico mximo, apre-sentam uma resposta clnica suspenso doantiandrgeno. Inicialmente, foi descrito coma suspenso da flutamida, porm este efeito temsido observado com outros antiandrgenos.Alm da diminuio do PSA, outras manifes-taes da doena podem regredir11(C).

Manipulao hormonal de segunda

linha Antiandrognico

Flutamida tem sido utilizada em pacientescom progresso do cncer aps monoterapia comcastrao qumica ou cirrgica, com respostado PSA em dois teros dos pacientes commdia de tempo de resposta de 6 meses12(B).

Castrao secundria

Pacientes com progresso tumoral, apsmonoterapia com antiandrgenos, podem sebeneficiar com a castrao secundria (qumicaou cirrgica), apresentando resposta de 25% a69%, porm com curta durao13(A).

Estrognio

O uso de estrognio continua como opode segunda linha no tratamento do cncer de

prstata metasttico, produzindo respostasbioqumicas em 1/4 a 2/3 dos pacientes14(B).

Glicocorticides

So eficazes na diminuio das dores sse-as. A associao de anlogos LHRH comsomatostatina e dexametasona, pode ser uma


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opo quimioterapia no tratamento de doen-

a avanada na fase refratria ao bloqueiohormonal15(A).

COMPLICAODOTRATAMENTOHORMONALDOCNCERDEPRSTATAMETASTTICO

FLARETUMORAL

Este fenmeno pode ocorrer com o uso de

LHRHa. Portanto, deve ser iniciado o trata-mento com LHRHa com a proteo de um anti-andrognico administrado por 5 a 7 dias antese durante as trs primeiras semanas aps o inciodo tratamento16(B).

DISFUNOSEXUAL

Perda da libido e disfuno ertil ocorre namaioria dos pacientes submetidos castrao,porm pode ser preservada na maioria dos pa-

cientes que so tratados com monoterapia comantiandrognio no-esterides, como a flu-tamida17(A), e principalmente com a bicalu-tamida em alta dose (150 mg por dia). A mono-terapia com bicalutamida em alta dose (150 mg)demonstrou no ser to prejudicial funosexual como a castrao18(A).

FOGACHOS

Fogachos afetam 1/2 a 2/3 dos homenssubmetidos orquiectomia bilateral ou querecebem tratamento com LHRHa. O trata-mento de tais sintomas pode incluir o uso,com bons resultados, de DES, acetato demegestrol e acetato de ciproterona19(C)20(D).Entretanto, o DES, mesmo em doses baixas,pode resultar em ginecomastia dolorosa e

trombose venosa profunda. Os efeitos a lon-

go prazo do acetato de megestrol so desco-nhecidos, mas a sua utilizao (20 mg de 12/12 horas) mostrou uma reduo em mais de50% da freqncia de fogachos em 74% dospacientes, versus 20% dos pacientes quereceberam placebo (p < 0,001). Hepatotoxi-cidade grave e fenmenos tromboemblicospodem ocorrer com o uso de acetato de cipro-terona. No h um tratamento timo e semriscos para o fogacho, sendo que a opo detratar este sintoma deve ser considerada

somente em casos selecionados.

PERDASSEA

A supresso andrognica, por meio daorquiectomia bilateral, ou do uso de LHRHa,acelera o processo de perda ssea, principal-mente aps 36 meses21(B).

BIFOSFONATOS(TABELA1)

Bifosfonatos diminuem a formao edestruio ssea anormal. So utilizados parareduzir o risco de fraturas, reduzir a dor ssea,diminuir a concentrao srica de clcio ediminuir os danos sseos causados pela pre-sena de metstases.

O cido zoledrnico tem se mostrado efi-caz na recuperao da densidade mineral sseaem pacientes que se apresentam com osteo-

penia ou osteosporose induzida pelo bloqueiohormonal. Nesta situao, a aplicao do cidozoledrnico 4 mg endovenoso foi feita a cadatrs meses22(A).

Uma publicao recente sobre homens comcncer de prstata, iniciando o tratamentohormonal, faz as seguintes recomendaes23(B):


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Deve-se identificar homens com alto risco

de osteosporose; Homens com fraturas por trauma mnimoou com suspeita de fratura vertebral devemser avaliados com radiografias, confirmara presena de leso traco-lombar e rece-ber terapia com bifosfonatos para preven-o de fraturas;

Homens com risco de fraturas (emhormonioterapia ou com histria de fratura)devem fazer uma densitometria mineral ssea: Homens com T-escore < 2.5

(osteosporose) devem ser tratados combifosfonatos endovenosos, a cada trsmeses;

Homens com T-escore entre 1.0 e 2.5 (osteopenia) devem repetir DMO,aps 6 a 12 meses;

Homens com T-escore > 1.0 (normal)

devem fazer nova DMO, aps 2 anos; Todos devem receber doses adequadas declcio e vitamina D.

Os bifosfonatos no devem ser utilizados empacientes com insuficincia renal. Em geral sobem tolerados, sendo que os efeitos colateraismais freqentes so representados pelos sinto-mas de gripe, como febre, artralgia, mialgia ecalafrios. Outros sintomas comuns so nusea,fadiga e cefalia. Elevao da creatinina e, rara-mente, insuficincia renal podem ocorrer24(D).

ANEMIA

Anemia ocorre com freqncia em pacien-tes tratados com supresso andrognica, j no

Tabela 1

Condio do Paciente

Indicaes de Bifosfonatos Endovenoso para Pacientes com Cncer de

Prstata Dependendo da Fase da Doena

Bifosfonato endovenoso (cido zoledrnico)

Mapeamento sseo negativo No

Fase hormnio-sensvel Observar DMO*

Mapeamento sseo positivo Uso dependendo da experincia edo objetivo do urologista

Fase hormnio-refratrio Observar DMOMonitorar de perto para o aparecimento

de doena ssea metastticaMapeamento sseo positivo Uso pode ser recomendado

Fase hormnio-sensvel

Mapeamento sseo positivo Sim

Fase hormnio-refratrio

*DMO = densitometria Mineral ssea.


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primeiro trimestre de tratamento e pode piorar

aps este perodo, com queda significativa dastaxas de hemoglobina25(C).

A anemia induzida pela hormonioterapiapode ser tratada com eritropoetina alfa (10.000UI, trs vezes por semana ou 40.000 UI, umavez por semana), com melhora significativa daqualidade de vida com a recuperao dahemoglobina26(C).

OUTRASCOMPLICAES

Complicaes cardiovasculares e hepa-totoxicidade graves e potencialmente letais po-dem se associar ao uso de ciproterona27(D). Aciproterona, no bloqueio andrognico mximo, o nico antiandrognico que aumenta o riscode bito dos pacientes1(A).

Os principais efeitos colaterais dos anti-

andrognicos no-esterides so a ginecomastiae dor mamria, e no h aparentemente umadiferena significativa da incidncia destessintomas entre os antiandrognicos no-esterides28(D).

Diarria significativamente mais comumcom a flutamida do que com a bicalutamida29(A).

Hepatotoxicidade rara com bicalutamida

e pouco mais freqente com flutamida (3 em10.000 casos)30(C).

A nilutamida pode causar distrbios visu-ais, intolerncia ao lcool e pneumoniteintersticial. Portanto, a bicalutamida tem omelhor perfil de tolerabilidade entre todos osantiandrognicos28(D).

RECOMENDAES

A monoterapia pela castrao qumica oucirrgica o tratamento de 1 linha para ocncer de prstata metasttico;

Recomendamos bloqueio hormonal imedi-ato para os pacientes diagnosticados comcncer de prstata metasttico (salvo casosselecionados);

As diversas formas de bloqueio hormonal soeficientes, sendo a monoterapia com anti-

andrognico a opo de menor atividade; Em casos selecionados, a monoterapia com

antiandrognico pode ser considerada, visan-do preservar a qualidade de vida;

Contra-indicamos o Acetato de Ciprote-rona no bloqueio andrognico mximo;

O bloqueio andrognico mximo pode serconsiderado em casos selecionados;

recomendada a utilizao de anti-andrognio administrado por 5 a 7 dias, an-tes e durante as trs primeiras semanas apsincio do uso do LHRHa;

No h evidncias de dados comparativos,prospectivos e randomizados para se indicarpreferencialmente o bloqueio intermitente;

Nos casos de progresso tumoral em vign-cia do tratamento, pode-se optar para a uti-lizao da segunda manipulao hormonal;

A utilizao endovenosa de bifosfonatos podeser recomendada para evitar perda mineralssea;

Os bifosfonatos no devem ser utilizados empacientes com insuficincia renal;

Anemia induzida pela hormonioterapia podeser tratada com eritropoetina alfa;

Recomenda-se preveno da ginecomastiacom radioterapia prvia.


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