Óxido nÍtrico no controle da hipertensÃo arterial

,Pró-Reitoria de Graduação

Curso de (Nome do curso)

Trabalho de Conclusão de Curso

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Pró-Reitoria de Graduação Curso de Nutrição


ÓXIDO NÍTRICO NO CONTROLE DA HIPERTENSÃO

ARTERIAL SISTÊMICA: Uma revisão de literatura.

Autor: Adriane Lôpo do Nascimento Guerra.

Orientador: Silvana Reigota Naves de Araújo.

Brasília - DF

2013

2

Artigo de autoria de Adriane Lôpo do Nascimento Guerra, intitulado “ÓXIDO NÍTRICO NO CONTROLE DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA: UMA REVISÃO DE LITERATURA”, apresentado como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel em Nutrição da Universidade Católica de Brasília, em de novembro de 2013, defendido e aprovado pela banca examinadora abaixo assinada:

Profa. Esp. Silvana Reigota Naves de Araújo Orientador

Nutrição UCB

Profa. Msc Caroline Olímpio Romeiro de Menezes ___________________________________________________________________

Prof. Esp. Marcus Vinícius Vasconcelos Cerqueira Diretor do Curso de Nutrição UCB

Brasília

2013

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ÓXIDO NÍTRICO NO CONTROLE DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

ADRIANE LÔPO DO NASCIMENTO GUERRA

RESUMO: O óxido nítrico (ON), fator de relaxamento derivado do endotélio apresenta sua importância fisiológica na eficácia do controle local do fluxo sanguíneo. Com a levação da pressão arterial o organismo busca a auto-regulação para garantir a homeostase, mecanismo que não é evidenciado em hipertensos. A suplementação de arginina tem sido proposta para melhorar a função endotelial,. Mulheres fisicamente ativas, hipertensas que receberam suplementação de 6gr diários de arginina apresentaram redução da PA (137,0-125,8 /86,2-79,0 mmHg), apesar de promover aumento na concentração basal de nitrito/nitrato. A dose de 8gr ofertada para pacientes com doenças cardíacas crônicas, melhorou a resposta metabólica relacionado ao endotélio, devido a vasodilatação. Houve resposta significativa sobre o sistema depressor mediante ingestão de 12gr/dia, fracionada em 3 doses e aumento de ADMA no plasma em pacientes adultos com hipertensão leve. A relação entre ingestão de 2g/dia de arginina com redução da PA e frequência cardíaca foi monitorado em estudo com uma idosa antes, durante e após exercício. O presente estudo buscou expor por meio de dados científicos o efeito do óxido nítrico no controle da hipertensão arterial sistêmica mediante suplementação de arginina. Palavras chaves: Hipertensão Arterial Sistêmica; Óxido Nítrico; Arginina; Suplementação; Controle.

NITRIC OXIDE IN CONTROL OF SYSTEMIC HIPERTENSION

ABSTRACT

The nitric oxide (NO), endothelium-derived relaxing factor exposes its physiological importance for the local blood flow control. With elevated blood pressure the organism seeks self-regulation to ensure homeostasis, a mechanism that is not evidenced in hypertensive patients. The arginine supplementation has been proposed to improve endothelial function. Physically active women with hypertension who have received daily 6gr of arginine supplementation have decreased BP ( from 137,0-125,8 /86,2 to 79,0 mmHg ), despite to increase basal concentration of nitrite / nitrate. A dose of 8gr offered to patients with chronic heart failure had improved their metabolic response associated to the endothelium due to vasodilatation. There was a significant response on the depressor system by 12gr intake per day, divided into 3 doses and increased plasma ADMA in adult patients with mild hypertension. The relation between intake of arginine 2g per day with BP reduction and heart rate were monitored in a study with an elderly, during and after workout.This research is aimed to expose the effect of nitric oxide in the control of systemic arterial hypertension by arginine supplementation based on scientific data.

Keywords : Hypertension; Nitric Oxide; Arginine; supplementation; Control .

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1. INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial, caracterizada pela elevação simultânea ou isolada das pressões arteriais sistólica e diastólica, com evidência de alterações metabólicas, hormonais, hemodinâmicas e vasculares, comprometendo o funcionamento e/ou estrutura dos órgãos alvo (coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos), podendo levar à fatalidade (VI DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO, 2010).

Os valores de pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) tem uma distribuição unimodal para classificar indivíduos jovens, adultos e idosos, considerando valores de PAS e PAD iguais ou maiores do que 140 mmHg por 90 mmHg, com o uso de equipamento calibrado, respeitando determinado intervalo de tempo, sendo necessária duas medições para obtenção do diagnóstico (ESH/ESC, 2013).

O Brasil apresenta resultados significativos acerca da prevalência e número de óbitos por doenças do aparelho circulatório na população em geral. Constatou-se em 2013 um total de 98.545 internações. Os dados obtidos sobre mortalidade também são elevados, totalizando 82.771 casos por infarto agudo do miocárdio no período de 2011 (BRASIL, 2013; BRASIL, 2011).

Embora a HAS apresente alta prevalência, ainda são baixas as taxas de controle. Isso se deve a vários fatores, dentre eles, a etiologia indefinida, alimentação, tabagismo, etilismo, sedentarismo, além do fator assintomático, tornando-se um relevante problema de saúde pública (VI DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO, 2010).

No contexto das estratégias para o tratamento não-medicamentoso, ressaltam-se a dieta e a mudança no estilo de vida, como a prática de exercícios físicos regulares, a manutenção do peso dentro da normalidade, a moderação do consumo de álcool, a cessação do tabagismo, o aumento do consumo de frutas e verduras, a restrição do sal e a preferência por alimentos com baixo teor de gordura (ESH/ESC, 2013).

A arginina é o substrato para a produção de óxido nítrico (ON), um potente vasodilatador cuja função está diminuída na vasculatura de pacientes hipertensos, além de sua potente ação vasodilatadora, promove outros importantes efeitos vasculares, renais e cardíacos, incluindo a ação antiagregante plaquetária, a modulação do ritmo de filtração glomerular e os efeitos dos remodeladores vascular e cardíaco (SOUZA et al., 2012).

Nesse sentido, esse estudo tem o objetivo de fazer um levantamento bibliográfico sobre a suplementação de arginina em pacientes hipertensos, no intuito de avaliar a possível diminuição dos níveis pressóricos por meio da vasodilatação.

2. MATERIAIS E MÉTODOS

O presente trabalho consiste em uma revisão da literatura, do período de junho a novembro de 2013, desenvolvida através das bases de dados do Portal da Capes. As palavras-chave utilizadas na pesquisa foram: “hipertensão arterial sistêmica”, “óxido nítrico”, “arginina”, “suplementação” e “controle”. Foram selecionados artigos em língua portuguesa e inglesa, de interesse para o estudo, viabilizando informações necessárias para fundamentar prováveis questionamentos

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referentes ao papel do óxido nítrico no controle da hipertensão arterial sistêmica. Também foram pesquisados consensos, diretrizes, livros e tese. 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

A HAS é uma doença crônica não transmissível de múltiplas expressões constituindo-se em relevante problema de saúde pública devido às suas implicações econômicas e sociais, sua etiologia é multifatorial, estando associada a fatores de risco como: idade, gênero, etnia, excesso de peso, obesidade, ingestão de sal e álcool, sedentarismo, fatores socioeconômicos e hereditários, abrangendo aspectos modificáveis e não modificáveis. O contexto nutricional reflete grande influência na prevenção e controle da doença (SILVA; CARNEIRO, 2012 ).

A aterosclerose, bem como suas complicações clínicas (infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico), está intimamente relacionada com o prognóstico de HAS, fator evidenciado devido ao padrão dietético (I DIRETRIZ SOBRE O CONSUMO DE GORDURAS E SAÚDE VASCULAR, 2013). A prevalência de HAS no Brasil nos últimos 20 anos resulta em índices acima de 30%. Considerando-se valores de pressão arterial (PA) ≥ 140 x 90 mmHg, 22 estudos encontraram prevalências entre 22,3% e 43,3%, (média de 32,5%), com mais de 50% entre 60 e 69 anos e 75% acima de 70 anos. Entre os gêneros, a prevalência foi de 35,8% nos homens e 30% em mulheres (VI DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO, 2010). Dados da vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por inquérito telefônico (Vigitel), do Ministério da Saúde, apontou que a doença hipertensiva sozinha é responsável por 3,7% da mortalidade geral em 2012 (REZENDE et al., 2012).

Foram coletadas informações sobre o total de óbitos por aterosclerose segundo região brasileira no período de 2011, sendo apresentados os seguintes resultados: Norte 17, Nordeste 303, Sudeste 821, Sul 192 e Centro-Oeste 56 (DATASUS, 2011). No Brasil a HAS é evidenciada como um dos principais agravos à saúde em virtude do seu caráter crônico e complicações, como as doenças cérebro-vasculares, arterial coronariana, vascular de extremidades, insuficiência cardíaca e insuficiência renal, que abrange os indicadores de saúde, morbidade e mortalidade, gerando alto custo para o tratamento (MION et al., 2002).

Em seu estado puro, o ON é um gás e sua solubilidade é moderada em água (1,9 mM a 25º C). Desta forma, atua na sinalização de diferentes processos biológicos, capaz de livre difusão através das membranas celulares. O ON é uma molécula neutra com 11 elétrons na camada de valência, que possui um elétron não-emparelhado. Sua alta reatividade (meia vida de 5 a 10 segundos in vitro), descrito como uma molécula instável devido à característica radicalar, exerce sinergismo com o oxigênio molecular (O2) e ânion superóxido (O2-). Pode também complexar-se com metais de transição como o ferro, resultando em deslocamento do elétron desemparelhado, tanto na fase aquosa quanto na fase gasosa. O ON também reage com o O2 formando dióxido de nitrogênio (NO2) (BARRETO; CORREIA, 2005).

Na área cardiovascular, o ON liberado pelas células endoteliais é responsável pelo relaxamento do músculo liso adjacente, assim como pela inibição da adesão e agregação plaquetária, por meio da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel (sGC). Esta enzima catalisa a conversão de trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), o qual atua ativando diversas proteino-cinases (responsáveis por fosforilações de proteínas a partir de ATP). A ativação do GMPc ocorre através de sua hidrólise, catalisada por enzimas da família das

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fosfodiesterase (BARRETO; CORREIA, 2005).Sendo uma molécula com características efetora que atua no mecanismo de transdução (WAITZBERG, 2006).

Esquema 1. Representação esquemática da síntese de GMPc, sua função biológica e metabolismo

Fonte: Óxido nítrico: propriedades e potenciais usos terapêuticos, 2005. p.1047

A dilatação dos microvasos localizados nos tecidos devido ao aumento do

fluxo sanguíneo é fundamental para desencadear de forma secundária a autorregulação, pois as células endoteliais que revestem as arteríolas e artérias de pequeno calibre por ocasião do estresse de cisalhamento por causa do rápido fluxo sanguíneo contribuem para síntese de ON que relaxa a parede arterial (GUYTON, 2002).

O mecanismo de dilatação das artérias de grande calibre quando o fluxo sanguíneo aumenta é constituído principalmente de óxido nítrico, que possui uma meia vida no sangue de aproximadamente 6 segundos, sendo a mais importante substância vasodilatadora denominada fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF – endotelial-derived relaxing fator) (GUYTON, 2002).

Com o aumento da resistência vascular renal ocorre diminuição da filtração glomerular e excreção urinária de sódio gerando elevação da pressão arterial. Nesse sentido, o ON exerce efeito significativo sobre o aumento da filtração glomerular, evitando a vasoconstrição excessiva dos rins e permitindo a excreção de quantidade normal de sódio e água (GUYTON, 2002). Quando ocorre uma falha na liberação basal ou mesmo estimulada de ON, pode ocorrer o aumento da resistência vascular e, pressão arterial, que induz um aumento compensatório da liberação local do ON que se contrapõe à vasoconstrição (RAMOS et al, 2006).

A administração oral de arginina desempenha possível eficácia na vigência de reabilitação cardíaca ou prevenção de risco cardiovascular em pacientes pós-infarto ou hipertensos. Concomitantemente melhora a circulação local (RAMOS et al, 2006).

Nas células endoteliais, a arginina, um aminoácido essencial que sofre a ação de uma enzima produzida pelo endotélio, a óxido nítrico sintase (eNOS), é o substrato para produção de ON (LIMA et al., 2012). As NOS apresentam 3 isoformas que caracterizam subsequente mecanismo de ativação das células: eNOS, nNOs e iNOS, sendo esta última induzível (DIAS; NEGRÃO; KRIEGER, 2011).

6

Esquema 2. Síntese do ON a partir do aminoácido arginina e isoforma eNOS

Fonte: A via L-arginina-óxido nítrico e o controle do stress em pacientes com hipertensão arterial sistêmica,

2004. p. 8

O N-nitro-L-arginina-metil-ester (L-NAME) e di-metil-L-arginina assimétrica (ADMA) são análogos antagonistas da arginina são produzidos endogenamente, a administração por via oral ou periférica interrompe a síntese de ON, o qual é necessário para a manutenção da pressão arterial normal. Todavia, a arginina tem um papel-chave em várias vias metabólicas a qual se destaca a óxido nítrico sintase (XAVIER, 2012).

Quadro 1 – Nutriente, análogo e possíveis ações nos sistemas pressores e depressores.

Investigadores/estudo Nutriente/aná

logo

Dose

supl.

Diária

Amostra Perfil Correlação

na (PA)

LIMA et al., 2012 Arginina (6gr)

diários

2x

20

mulheres

Hipertensas e

fisicamente

ativas

Redução

da pressão

arterial de

repouso

SOUZA et al., 2012 L-NAME -- Ratos

Wistar

machos

Normotensos,

sedentários

HAS

RAMOS et al., 2006 Arginina (8gr)

diários

2x

Homens Doenças

cardíacas

crônicas e fis.

Redução

7

Ativos

RAMOS et al., 2006 L-NAME -- Ratos

Wistar

-- HAS

RAMOS et al., 2006 --

--

30 ratos

machos

Wistar

-- --

Protocolo nº 1 -- 6 ratos -- Normoten

são

Protocolo nº 2

L-NAME

60mg/

Kg

6 ratos -- Elevação

PAD/PAS

Protocolo nº 3

L-NAME +

Arginina

60mg/

Kg +

10mg

6 ratos -- A PA

manteve

elevada

Protocolo nº 4

L-NAME +

Arginina

60mg/

Kg

+ 30mg

6 ratos -- Diminui

ção

significati

va da PA

Protocolo nº 5

L-NAME +

Arginina

60mg/

Kg

+

100mg

6 ratos -- Normoten

são

JABLECKA et al.,

2012

-- Placebo 10homens

9mulheres

Saudáveis

Sedentários

Redução

Arginina 12gr

3x

20 homens

15

mulheres

Hipertensos Redução

RAMB; MALFATTI,

2012

Arginina 2gr

1x

Sedentária Redução

8

Protocolo aplicado em vinte mulheres hipertensas fisicamente ativas, separadas em 2 grupos, de modo aleatório com similaridades em idade, composição corporal, perfil lipídico, consumo adequado de arginina na dieta, valores de base de frequência cardíaca e pressão arterial, um grupo experimental com suplementação (arginina) e outro placebo (PLA), ambos com dez participantes. A administração de 3 g de arginina duas vezes ao dia durante 1 mês e placebo foi feita seguindo o modelo duplo cego. Houve redução significativa da pressão arterial de repouso (de

137,0 ± 4,0 para 125,8 ± 4,0 para a pressão sistólica e de 86,2 ± 2,0 para 79,0 ± 3,0 para a pressão diastólica). A suplementação de arginina promoveu efeito benéfico observado pelo aumento do fluxo sanguíneo, o que favorece uma melhor função endotelial, com diminuição do estresse oxidativo, resultando em maior biodisponibilidade de ON e inibição da agregação plaquetária, o que explicaria a redução da pressão arterial, o grupo suplementado teve um aumento de 68% na concentração sérica de nitrito e nitrato (LIMA et al., 2012).

Gráfico 1. Níveis séricos de nitrito/nitrato basal e pós exercício no período pré e pós

suplementação

Fonte: L-arginina aumenta a produção endotelial de óxido nítrico e reduz a pressão arterial de repouso sem

alterar as respostas pressóricas ao exercício, 2012. P. 24

O bloqueio a curto prazo da síntese de ON com L-NAME em animais

sedentários e o miocárdio submetido à inibição crônica de ON, resultou em hipertensão arterial, sem no entanto causar hipertrofia cardíaca, baseado em métodos onde foram utilizados ratos Wistar machos (120 a 150 g) normotensos subdivididos em 4 grupos, havendo diferenciação quanto a dieta e treinamento físico (SOUZA et al., 2012).

Pacientes com doenças cardíacas crônicas fisicamente ativos que receberam suplementação oral de arginina na dose de 8g diários, tiveram uma melhora significativa na vasodilatação dependente do endotélio, o estudo fez a correlação entre atividade física regular e suplemento (RAMOS et al., 2006).

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A inibição crônica de óxido nítrico em ratos Wistar por quatro a seis semanas, além de induzir hipertensão severa e progressiva, causa vasoconstrição e disfunção renal (RAMOS et al. 2006).

Verificou-se que a administração do inibidor do ON-sintase determina a elevação da pressão arterial sistêmica, para constatação dessa evidência foi feito um estudo durante 28 dias com 30 ratos machos de linhagem Wistar, adultos jovens, pesando entre 250 a 300 gramas, cinco protocolos foram aplicados mediante grupos com 6 animais cada, havendo um grupo controle que recebeu ração padrão e água, grupo tratado com 60mg/Kg diárias de L-NAME em um volume de 0,5 ml, os demais grupos receberam a mesma dose de L-NAME e foram suplementados com arginina nas doses que variaram entre (10mg, 30mg e 100mg/Kg diárias). O que pode ser verificado nos gráficos de acordo com os resultados das pressões sistólica e diastólica (RAMOS et al. 2006). Gráfico 2 - Pressão arterial sistólica em ratos após 28 dias de tratamento com L-NAME e arginina. Os dados representam a média ± EPM, N = 6, * = P < 0,05 quando comparado com o grupo controle, # = P < 0,05 quando comparado com o grupo L-NAME.

Fonte: Efeito da administração oral de arginina sobre a pressão arterial e parâmetros cardíacos em ratos submetidos ao bloqueio crônico da síntese de óxido nítrico, 2006. p. 171.

Gráfico 3 - Pressão arterial diastólica em ratos após 28 dias de tratamento com L-NAME e arginina. Os dados representam a média ± EPM, N = 6, * = P < 0,05 quando comparado com o grupo controle, # = P < 0,05 quando comparado com o grupo L-NAME.

Fonte: Efeito da administração oral de arginina sobre a pressão arterial e parâmetros

cardíacos em ratos submetidos ao bloqueio crônico da síntese de óxido nítrico, 2006. p. 171.

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O efeito hipotensor e aumento do nível de ADMA no plasma correlaciona a suplementação oral de 12gr de arginina em pacientes com hipertensão leve diagnosticada, com dosagem fracionada em 3 x 4gr ao dia. Baseia-se em estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, aplicado durante 28 dias. Todo grupo foi dividido em grupo controle (19 pessoas saudáveis; 10 homens, 9 mulheres, idade média: 37,9 ± 8,0 anos; média massa corporal: 77,8 ± 16,1 Kg e grupo de pacientes com hipertensão arterial leve (20 homens; 15 mulheres, com idade média 39 ± 10,1 anos, massa corporal média 84,9 ± 14 Kg) (JABLECKA et al., 2012).

Estudo de caso realizado com uma paciente idosa (60 anos) hipertensa, verificou o efeito da ingestão de 2g/dia de arginina aliada ao exercício físico, comparado ao placebo, revelando redução na PA e frequência cardíaca diante da suplementação (RAMB; MALFATTI, 2012).

Gráfico 4. Comportamento da PA sistólica e diastólica com a ingestão de placebo e arginina em exercício.

Fonte: Efeito da suplementação com L-arginina e do exercício físico na pressão arterial e na frequência cardíaca de uma idosa hipertensa: Estudo de caso, 2012. p. 19.

Na análise suplementar em humanos, todos os grupos apresentaram redução das pressões sistólica e diastólica. Efeito este supostamente atribuído à dilatação da parede arterial, mecanismo observado com o aumento acentuado na liberação de ON. Porém o estudo que administrou 6gr ao dia, investigou os valores de nitrito e nitrato no plasma antes e após a intervenção o que determina uma elevação significativa. O estudo que suplementou 12 g/dia (3x 4gr), encontrou aumento sérico do análogo ADMA. Faz-se necessário uma ampla abordagem com indivíduos sedentários, já que o exercício físico exige esforço com consequente aumento do débito cardíaco, demanda de O2 envolvendo o mecanismo regulatório.

Os animais sedentários que receberam L-NAME em diferentes doses tanto a curto como à longo prazo, tiveram relação direta com os níveis pressóricos alterados o que correlaciona com a inibição da síntese e ON, que exerce importante participação na regulação da hipertensão. A hipertrofia cardíaca presente na patologia não está elucidada diante do protocolo L-NAME.

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4. CONCLUSÃO A suplementação oral entre 2gr, 6gr, 8gr e 12gr/dia de arginina por meio da

dieta, constitui uma ferramenta segura, capaz de reduzir a pressão arterial (PA) e reverter os efeitos deletérios ocasionados pela disfunção da produção de ON endógeno (PA), pois esse aminoácido atua como substrato para síntese de óxido nítrico, sendo esse último importante como fator de relaxamento endotelial. No entanto ressalta-se os possíveis efeitos à longo prazo diante da ingestão de diferentes doses em indivíduos fisicamente ativos e sedentários.

REFERÊNCIAS

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Óxido nÍtrico no controle da hipertensÃo arterial

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