VACINAS: mitos e realidadeVACINAS: mitos e realidade

Aguinaldo Roberto PintoAguinaldo Roberto Pinto

Universidade Federal de Santa CatarinaUniversidade Federal de Santa Catarina

WHO, 2000.

Definição de vacina

Vaccines are proteins, polysaccharides, or nucleic acid of pathogens that are delivered to the immune system as single entities, as part of complex particles, or by living attenuated agents or vectors, thereby inducing specific responses that inactivate, destroy, or suppress the pathogen.

Plotkin & Orenstein

Vaccines in the public eye.Vaccines in the public eye.Ritvo et al., Nat Med, 2005Ritvo et al., Nat Med, 2005

Dificuldades na obtenção de novas vacinas

• Definição de antígenos protetores

• Sucesso em animais de experimentação não implica em sucesso em humanos

• Testes clínicos são extremamente regulados

• Efeitos adversos

• Limitações econômicas e éticas

Tendências Vacinas multivalentes

Difteria, tétano, pertussis, hep. B, polio, H. influenza b

Estímulo da RI inata e adquiridanovos adjuvantes, CPG

Vacinas terapêuticas vacinas contra HIV, contra câncer

Novas vias de imunizaçãoIntranasal, aerosol, oral, “patches”, micropartículas

Tendências Vacinas contra doenças não-infecciosas

Arterosclerose, Alzheimer, drogas de abuso

Vacinas contra câncer

Vacinas tolerizantes contra auto-antígenos diabetes, esclerose múltipla

Vacinas contra bioterrorismo

Novas tecnologias na produção de vacinas

Novas tecnologias na produção de vacinas

• Vacinas de peptídeos sintéticos

• Vacinas de DNA

• Vacinas de vetores recombinantesVírus ou bactérias

•Vacinas em plantas

• Vacinas autólogas

Vacinas baseadas em Vacinas baseadas em vetores vetores

recombinantesrecombinantes

Vetores virais

Vetores bacterianos

Adenovírus

Vírus da vaccínia

Vírus da poliomielite

Salmonella thyphimurium

E. coli

M. bovis

Poxvírus

2 gêneros

Orthopoxvirus

Avipoxvirus

Vírus da varíola

Vírus da vaccínia

Fowlpox

Canarypox

Vírus da Vaccínia

• Mais avançado e amplamente testado• Genoma DNA dupla fita estável (187 kb)• Permite a inserção de vários genes heterólogos• Sequência completa conhecida• Biologia viral conhecida• Robustez viral

Vírus da Vaccínia

• Usado na erradicação da varíola• Pode ser usado e distribuído em países com pouca

infraestrutura• rVaccínia: imuniza contra varíola e outra doença

• Única vacina recombinante que teve seu uso autorizado no meio ambiente (rVV rabies glycoprotein)

Vírus da VaccíniaBad points:

Segurança em indivíduos imunocomprometidos

• MVA – Modified vaccinia virus Ankara – 570 passagens seriadas em linhagem primária de fibroblastos de galinha.

• NYVAC – derivado da cepa Copenhage – deleção de 18 genes

Vírus da VaccíniaBad points:

Imunidade pré-existente

• Canarypox e Fowlpoxreplicação acontece somente em células de aves, causando uma infecção abortiva em células de mamíferos.

Adenovírus• É o vetor viral mais utilizado em ensaios pré-

clínicos de vacinas e terapia gênica• Muitos dados de segurança e eficácia• Vacina baseada em Ad vivos atenuados (Ad

sorotipos 4 e 7)• Genoma de DNA estável – sequência conhecida

Adenovírus humano recombinante como vetor vacinal

Fácil de serem gerados e manipulados Podem ser administrados através de

diferentes vias Estimula resposta imune humoral e celular

contra o produto transgênico após uma única administração do vírus

Eficiente transdução de células dendríticas

Não há necessidade do uso de adjuvantes

Vetores Adenovirais

Replicação competentes (deletados da região E3)

Replicação incompetentes (deletados da região E1 ou E1/E3/E4)

ITRITR

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Left ITR Packaging Sequences ( )

0 103 194 385 nt

E2B E2A E4

E1 (A/B) E3

MLP L1 L2 L3 L4 L5

~35 kb

Células 293

Vetores comercialmente disponíveis

Desvantagens do uso de adenovírus humano recombinante

Presença de anticorpos neutralizantes

Vetores não podem ser utilizados repetidamente

Limitada capacidade de clonagem (7,5 kb)

Oncogenicidade

Novos vetores adenovirais

Adenovírus isolados de linfonodos de chimpanzé.Não circula entre a população humana, portanto não há anticorpos neutralizantes pré-existentes.

AdC68 AdC6

(células dendríticas imaturas)

Xiang et al., 1996

Adenovírus

Setembro de 1999

Morte de um indivíduo na cidade da Philadelphia, EUA, após o uso de adenovírus

recombinante em ensaio clínico de terapia gênica

Vacinas em plantasVacinas em plantas

Vírus em plantas• Plantas comestíveis como vacinas

• Suplementar a dieta de um indivíduo com frutas ou verduras transgênicos é muito menos traumático do que injeção.

• Fácil

• Barato

• Não requer agulhas/cadeia fria.

• Ideal para países em desenvolvimento

Vírus do mosaico do tabaco

Vacinas em plantas

Bad points

• Público não gosta de transgênicos

• Indução de tolerância (??)

• Necessidade de cozimento

• Poucas espécies de plantas são transformáveis até o momento

Vacinas autólogasVacinas autólogas

Vacinas autólogas

Vacinas autólogas

Prime-boost

Vacinas recentes

Vacina contra HPV

HPV• >100 tipos identificados• ~30–40 anogenitais

– ~15–20 de tipo oncogênico incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58

• HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo.

– Tipos não-oncogênicos incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54.

• HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas.

Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1

HPV e Verrugas Anogenitais

Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.

Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.

O HPV é a causa principal do câncer cervical.

O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama

Mortalidade: 273.505 mortes anualmente.

Etiologia - 70% HPV 16, 18

Vacina Quadrivalente Recombinante6,11,16,18

Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV

• Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1

• PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae

• Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose

• Volume de injeção, 0,5 ml

• 3 doses em 6 meses

PPV(~20,000 kD)

72 capsómeros

Capsómero de L1(~280 kD)

5 x L1

Proteína L1(55–57 kD)

Modelo estrutural das PPV do vírus HPV

Vacina contra rotavírus

ROTAVÍRUS

Vírus com genoma RNA

O rotavírus é um vírus da família Reoviridae que causa diarréia grave,

freqüentemente acompanhada de febre e

vômito. É, hoje, considerado um dos mais

importantes agentes causadores de

gastroenterites e óbitos em crianças menores de 5

anos, em todo o mundo.

No mundo ocorrem cerca de 125 milhões de episódios diarréicos por Rotavírus ocorrem globalmente a cada ano, causando cerca de 600.000 a 870.000 óbitos por ano.

Estima-se que no Brasil a taxa média de diarréia em crianças menores de três anos de idade seja em média 2,5 episódios por criança/ano, dos quais 10% (0,25) se associam aos rotavírus.

Vacina contra rotavírusRotaShield® - EUA – 1998

vacina oral atenuada tetravalente

suspensa em 1999 – invaginação intestinal

Rotarix®, GlaxoSmithKline – 2000

vacina oral atenuada monovalente

RotaTeq®, Merckvacina oral atenuada pentavalente

Vacina contra rotavírus

Rotarix®, GlaxoSmithKline

incluída no calendário vacinal brasileiro desde 2006.

É uma vacina oral, atenuada, monovalente (G1P[8]), cepa RIX4414 .

Adminstração oral.

O esquema vacinal recomendado é de duas doses, aos 2 e 4 meses de idade, simultaneamente com as vacinas Tetravalente (DTP/Hib) e Sabin.