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FISIOPATOLOGIA DA DORPÓS-OPERATÓRIA

José Leonardo Machado VazTitular Emérito do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

Professor Emérito da Escola de Medicina e Cirurgia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro

Professor Titular de Anestesiologia da Universidade Severino Sombra

Márcia Charneca VazTCBC

Diretora e Professora Adjunta da Escola de Medicina e Cirurgia - UNI RIO - Disciplina de Anestesiologia

Alguns fatores contribuíram para aevolução no controle da dor. O fator maisimportante é, talvez, a revolução da atitude daspessoasque nãodesejam mais sofrerem silêncio.

Para compreensão da dor, foramdescobertas algumas moléculas transdutorascapazes de converter os sinais químicos da lesãotecidual em mensagens eletroquímicascodificadas nas células nervosas centrais eperiféricas que conferem a sensibilidadedolorosa.

O público, em geral, já entende quesubstâncias opióides endógenas (endorfinas)conseguem promover bem-estar e analgesia.

A dor deve ser aceita como um sinal de

doença, como febre ou sangramento.O sinal dedoençadevesermotivodeinvestigaçãodomédico.

Talvez, o espaço entre a experimentaçãoneurobiológica e a prática clínica está aindasendo ampliado com modelos experimentais,técnicas e experimentação de drogas melhoresinexoravelmente, enquanto o avanço na práticaclínica caminha de maneira gradual(l).

Descrições dos resultados do tratamento dador pós-operatória continuam ainda indicandoque muitos pacientes ainda experimentamníveisinaceitáveis de dor(2,3).

Recentes publicações têm indicadoclaramente que um número substancial depacientes apresenta dor crônica após cirurgia(4).Este problema pode ser resolvido com ummelhor entendimento da fisiopatologia da dore, também, dando-se atenção, urgentemente, aoutras pesquisas.

A dor pós-operatória envia o aviso da ne-cessidade da reparação de ferida e da conva-lescência.

É esperada e previsível a dor aguda, e estadeve ser tratada de maneira consistente noperíodo após a cirurgia.

Contudo, a dor pós-operatória ocorre emum contexto biopsicossocial, com composiçõesdiferentes para cada paciente(5,6).

Sua intensidade, duração e seqüelas po-dem desviar de uma maneira previsível em de-corrência das diferenças na composição indivi-dual, e a mesma cirurgia nunca pode produzirexatamente os mesmos resultados em um grupode pacientes.

Embora o alívio do sofrimento sejaconsiderado um objetivo importante pelosmédicos, muitos deles ainda pressupõem otratamento da dor como uma tarefa simples quenão exige treinamento especial.

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NEUROBIOLOGIA NA

NOCICEPÇÃO E VIAS DA DOR

o ato cirúrgico determina lesão tecidualcom liberação de histamina e de mediadoresinflamatórios, tais como: peptídeos (bradi-cinina), lipídeos (prostaglandinas), neurotrans-missores (serotonina) e neurotrofinas (fator decrescimento do nervo)(7).

A liberação de mediadores inflamatóriosativos, os nocirreceptores, inicia a transdução etransmissão da informação nociceptiva aoSistema Nervoso Central (SNC) e o processo deinflamação neurogênica, com liberação deneurotransmissores (isto é, substância P epeptídeo geneticamente ligado à ca1citonina),determinando vasodilatações e extravasamentosde plasma na periferia(7).Os estímulos nocivossão transmitidos pelas fibras A (delta) e C aocorno dorsal da medula, onde existe integraçãoda via nociceptiva periférica e o sistemadescendente contra a dor, liberando serotonina,noradrenalina e encefalina.

Do corno posterior, os estímulos cruzam aolado oposto por meio do feixe neo-espinotalâmico, e paleorretículo talâmico, pro-duzindo respostas supra-segmentares com per-cepção da dor. A liberação contínua de media-dores inflamatóriosdetermina sensibilizaçãodosnocirreceptores periféricos e ativa os receptoresadormecidos(S).O aporte de estímulos nocivosde periferia pode resultar em sensibilização cen-tral, resultando em hipersensibilidade(9).

Taisaportesde estímulospodemdeterminaralterações funcionais no corno dorsal da medulae outras conseqüências que poderão mais tardecausar uma dor pós-operatória muito maisdolorosa (alodínia).

Os receptores N-metil-D-aspartato(NMDA) podem ser muito importantes nodesenvolvimento da dor crônica depois da lesãoaguda(IO).

A substância P,proteíno-cinase C, tambémrepresentaum papel importantena sensibilizaçãoda medula espinhal e na dor crônica(lO).

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O entendimento da neurobiologia danocicepção é importante para apreciar atransição da dor aguda para dor crônica.

A dicotomia tradicional entre a dor agudae a crônica é arbitrária, porque os estudosclínicos em animais têm demonstrado que a doraguda pode se tornar rapidamente crônica(S).

Estudos experimentais têm demonstradoque estímulosnocivos podemproduzirexpressãode genes que são à base da sensibilizaçãoneurona(S).Estudos clínicos também sugeremque a intensidade da dor aguda pós-operatória éum predictor significante da dor crônica apóscirurgias(11. 12).

EFEITOS AGUDOS

A dor pós-operatória mal conduzida podepotencializar os efeitos fisiológicos pré-operatórios, aumentando a morbidade e amortalidade pós-operatória dos pacientes.

Atenuação da dor pós-operatória,especialmente com um regime analgésicoadequado, pode diminuir a morbidade e amortalidade(12) .

A transmissão do estímulo nociceptivo daperiferia ao sistema nervoso central resulta nacombinação de liberação de substânciasinflamatórias locais (isto é, citocinas,prostaglandinas, leucotrienos e mediadoressistêmicos, devido à resposta neuroendócrina).

A resposta dominante à dor envolve umainteração hipotalâmica-pituitáriaadreno-corticale simpático-adrenal.Uma resposta reflexa supra-segmentar à dor resulta em: um tônus simpáticoaumentado, catecolaminas aumentadas esecreçãode hormôniocatabólico (isto é, cortisol,hormônio adreno-corticotrófico, hormônioantidiurético, glucagon, aldosterona, renina,angiotensina 11e diminuição da secreção dehormônios anabólicos)(l3).

Os efeitos incluem: retenção de sódio eágua, e níveis aumentados de: glicose, ácidosgraxos livres de corpos cetônicos e lactato.

Ocorre um estado inflamatório, catabólico, comotambém aumento do metabolismo, do consumode oxigênio; e os substratos metabólicos sãomobilizados dos depósitos(13).

A extensão da resposta ao estresse éinfluenciada por muitos fatores, como: o tipo deanestesia, a intensidade do estímulo cirúrgico; ea extensão da resposta ao estresse é proporcionalao trauma cirúrgicO<14).

O balanço negativo do nitrogênio e ocatabolismo protéico podem impedir aconvalescência do paciente, e atenuação daresposta ao estresse e a dor pós-operatória podemfacilitar e acelerar a recuperação pós-operatóriado paciente.

A resposta ao estresse pode ser um fatorimportante no desenvolvimento da hiperco-agulabilidade(l2), coagulação aumentada, isto é,nível de anticoagulantes naturais diminuídos,

níveis de pró-coagulantes aumentados, inibiçãode fibrinólise e aumento da viscosidade

plasmática(IS) podem contribuir para elevadaincidência de trombose venosa profunda e deisquemia do miocárdiO<ls,16).

A imunossupressão pode ser potencializadapela resposta ao estresse cirúrgico, relacionadaà extensão do ato cirúrgicO<I4).

A hiperglicemia em resposta ao estressepode contribuir para dificultar a cicatrização edepressão da função imunológica(l7).

A dor pós-operatória pode ativar o sistemanervoso simpático, com aumento da freqüênciacardíaca, que aumenta o consumo de oxigêniopelo miocárdio, diminuindo a oferta, peladiminuição do fluxo coronário, quanto maior afreqüência, menor o fluxo coronário no períododa diástole e vasoconstrição e atenuação davasodilatação metabólica coronária.

Ativação simpática também podedeterminar íleo-paralítico. Assim, a dor diminuia função gastrintestinal. A função respiratória éacentuadamente deprimida, especialmente apósa cirurgia torácica e de abdome superior.

Deve-se controlar a dor operatória, porqueo paciente com um controle inadequado da dor

não poderá respirar profundamente, poderáapresentar diminuição do reflexo de tosse, o quepropiciará as complicações pulmonares pós-operatórias, como: atelectasia e infecçãopulmonar.

A dor aguda pós-operatória malcontroladapode ser um fator preceptivo importante nodesenvolvimento de dor crônica depois dacirurgia(l8).

A dor crônica é relativamente comum

depois de procedimentos, como: amputação demembros (30% a 80%), toracotomia (22% a67%), esternotomia (27%), cirurgia de tórax(11 % a 57%) e colecistectomia (acima de56%)(18,19).

Prevenção da sensibilização central e ocontrole da dor pós-operatória diminuem aincidência de dor crônica(SS)- Miller(3S).

Assim, o controle da dor pós-operatóriainterfere na qualidade de vida do paciente, nasatividades diárias e diminui os custosindividuais.

FISIOPATOLOGIA DA DORPÓS-OPERATÓRIA

Uma das mais importantes funções dosistema nervoso central é fornecer informaçõessobre lesões corporais em potencial.

A dor é definida pela /nternationalAssociationfor Study of Pain (IASP) como umaexperiência emocional e sensorial desagradávelassociada à lesão tecidual verdadeira oupotencial.

A fisiopatologia da dor pós-operatóriapode ser estudada sobre vários pontos de vista(neuroquímicos, eletrofisiológicos, estatísticos,etc.) ou por modelos funcionais baseados nanocicepção periférica, na transmissão centralascendente, na modulação descendente, ou emlocais de intervenção farmacológica. Estemodelo possui múltiplas facetas, como: eventosanatômicos, fisiológicos e bioquímicos, além deinterações farmacológicas e psicológicas.

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EVENTOS ANATÔMICOS

Nocirreceptores

Considerável esforço tem sido feito paraidentificar moléculas que são fundamentais parasinalizar a nocicepção e que são seletivamenteou preferencialmente expressadas por neurôniossensitivos, que podem ser novos alvos para asdrogas analgésicas.

O termo nocirreceptor é empregado paradescrever as terminações nervosas livres defibras aferentes primárias que respondem aestímulos dolorosos, além de incluir asterminações livres capazes de transdução e detransmissão de informações sobre estímulosnOCIVOS.

As terminações nervosascontêm receptorescapazes de transdução de sinais químicos,mecânicos e térmicos.

Foram descobertos, recentemente, osreceptores vanilóides (VR,) e o canal de sódioespecífico nervo-sensitivo (SNS).

O receptor VR, também é conhecido comoreceptor da capsaicina, a molécula responsávelpela sensação quente associada ao consumo depimentas vermelhas.

VR, responde a estímulos noci vos,incluindo capsaicina, calor e acidificaçãO<2').

Estudos em ratos, em que o códigogenéticopara VR1 foi destruído, a sensitividade aestímulos térmicos e mecânicos é normal ou

ligeiramente reduzida, mas uma profunda perdade hiperalgesia inflamatória se desenvolve apósaplicação de óleo de mostarda na pata(22,23).

Esses trabalhos indicam que as fibras Csinalizam a dor ao estímulo químico, mastambém a sensitividade a todos os tipos deentrada durante o processo de injúria e dereparação.As terminações nociceptivas inervamuma ampla variedade de tecidos e sãoencontradas tanto em estruturas somáticas como

em vísceras, inclusive na córnea e na poupa

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dentária; nos músculos; nas articulações; nossistemas respiratório, cardiovascular, digestivo,urogenital; nas meninges e na pele.

Os nocirreptoresrelacionadosà velocidadede condução podem ser divididos em duasclasses: fibras A (delta), que têm finas camadasde mielina e conduzem as informações a umavelocidade de 2 a 30m/s, e fibras C, que não sãomielinizadas e conduzem os impulsos numavelocidade inferior a 2m/s.

Os nocirreptores A (delta) e C podem serdivididos segundo os estímulos que detectam.Eles podem responder a estímulos mecânicos,químicos ou térmicos (calor e frio) ou a umacombinação deles (polimodal).

Fibras Aferentes Primárias

Os impulsos neurais oriundos dasterminações livres de nocirreceptores sãotransmitidos através de nervos aferentes

primários para a medula espinhal ou atravésdos nervos cranianos para o tronco encefálico,se forem provenientes da cabeça e do pescoço.

O gânglio da raiz dorsal dos nervosespinhais tem corpos celulares que recebemfibras aferentes primárias que inervam tecidosabaixo do nível da cabeça.

A maioria dos nocireceptores é de fibrasC, e 80% a 90% das fibras C respondem aoaporte nocirreceptivO<24).

As diferenças das velocidades decondução e características de respostas dasfibras A (delta) C explicariam a típicaexperiência subjetiva de dor associada aoestímulo nociceptivo: a dor inicial(denominada dor epicrítica) rápida, bemlocalizada e em caráter de picada A (delta) éseguida por dor denominada protopática emcaráter de queimação e de fusa (C).

As fibras aferentes viscerais A (delta) e Ccorrem juntas com as fibras simpáticas eparassimpáticas. Seus corpos celulares sãoencontrados também no gânglio do corno

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posterior. A musculatura é inervada por fibras A(delta) e C, e a dor muscular, em termos decaráter, é inervada a de uma câimbra.

Durante a cirurgia, o cirurgião cria, notecido local, trauma e destruição durante adissecção, extirpação e reconstrução.

Tal lesão tecidual envolve tanto o sistema

nervoso periférico quanto o central, temdimensões tanto de tamanho (magnitude) e degrau (intensidade) e tem implicações queresultam em dor no pós-operatório.

Dependendo da operação, a dor pós-operatória pode originar-se da superfície docorpo ou de qualquer das estruturas abaixo.

Na verdade, tem sido tradicional para ci-rurgiões e anestesistas ordenarem empiricamentea duração e a severidade esperadas da dor pós-operatória, e, assim, a provável necessidade dedrogas anatomicamente, de acordo com o pro-cedimento cirúrgico(25).

Contudo, dano colateral pode ser causadopor eventos simultâneos ou anteriores, taiscomo: trauma ou outra razão para a cirurgia,perda sangüínea, hipoxia, etc., que têminteração bioquímica, funcional e dimensõesfisiológicas adicionalmente envolvendo tantoos sistemas nervosos somáticos e quanto osautônomos.

Lesão das estruturas neurais e,

conseqüentemente, eventos bioquímicospodem sustentar alterações de longa duraçãoque predispõem o paciente à dor crônicadepois de uma lesão tecidual cicatrizada.

Outras alterações fisiopatológicasocorrem no restabelecimento do crescimento

após lesão de estruturas periféricas neurais:neurites nociceptiva e não-nociceptiva podemreconectar e, desse modo, contribuindo com

impulsos aferentes que podem serinterpretados com um aumento dasensibilidade dolorosa.

Aspectos anatômicos assim sustentam

correlação bioquímica e fisiológica, e estas setornam os objetivos para as intervençõesfarmacológicas.

EVENTOS BIOQUÍMICOS EFISIOLÓGICOS

Os neurorreceptores aferentes primáriospenetram na medula espinhal através do tratode Lissauer (trato póstero-Iateral) e fazemsinapse com o neurônio do corno dorsal.

O trato de Lissauer é um feixe de fibras

predominantemente aferentes primárias queconsistem principalmente de fibras A delta eCque penetram na medula espinhal a caminho docorno dorsal.

Após penetrarem na medula espinhal, asfibras A (delta) e C avançam para cima ou parabaixo por um ou por dois segmentos antes defazerem sinapses com neurônios de segundaordem do corno dorsal.

A sinapse do corno dorsal é um localimportante para processamento adicional e paraintegração do aporte de informações no-ciceptivas.

O corno dorsal é o ponto no qual asinformações nociceptivas são inibidas porsistemas descendentes contra a dor.

A reatividade dos neurônios do corno dorsal

pode ser modificada em decorrência do aporteaferente nocivo, sobretudo de impulsos aferentesreceptivos (sensibilização central).

Quando um estímulo intenso, como aqueleseventos ligados ao trauma cirúrgico, resulta naprodução de fatores de crescimento parareparação tecidual, algumas das moléculaspodem impedir a cicatrização(26).

As células lesadas liberam enzimas no seu

interior que, no ambiente extracelular, c1ivamácidos gtaxos e agem sobre os cininogênios,formando as cininas e bradicinina, umasubstância alógena e vasoativa.

O ácido araquidônico é formado pela açãoda fosfolipase A, pela ação das cic1oxigenases,e lipoxigenases, originando, respectivamente,prostacic1inas, prostaglandinas, tromboxano,leucotrienos e lipoxinas.

A liberação de prostaglandinas,

principalmente Pg E2, promove diminuição do

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limiar de excitabilidade dos receptores, fazendocom que os estímulos menos intensos sejamcapazes de os ativar.

As citocinas (interleucina I, 6 e fator alfa -

de necrose tumoral) são liberadas pelosmacrófagos e leucócitos polimorfonucleares queliberam os fatores solúveis da regulação de faseaguda. A migração dos leucócitos para a árealesada também contribui para a respostainflamatória, liberando selectinas, integrinas efatores químicos (ácido nítrico).

Sob condições normais, quaisquerestímulos (mecânico, térmico ou químico)ativam neuroceptores de alto limiar somato-sensorial.

Estruturas neurais somáticas A (delta) (commielina) e C (sem mielina) detectam estímulos

nocivos e transformam as informações ematividades elétricas e as conduzem ao corno

posterior da medula espinhal.Então, há processamento sináptico e

condução deste estímulo por via ascendentemedular ao tronco cerebral conectando com

centros superiores para interpretaçãO<27,28,29).A dor origina-se quando tais nocirreceptores

tornam-se estimulados e lesados (isto é, porextensão e duração da exposição), ou quandoreceptores viscerais são suficientemente

deformados e lesados para gerar respostascelulares ou humorais. A via ascendente paraleladetecta o componente afetivo (desagradável) esensorial (discriminativo) para conduzir ao SNCa informação da lesão tecidual. Ativaçãoresultante da via descendente conduz a

modulação/inibição do aporte nociceptivo.Em presença de lesão tecidual e de

inflamação, os receptores com alto limiar desensibilidade respondem a baixos níveis deestímulos, causando hipersensibilidade regional,dor espontânea e hiperalgia primária.

Populações de fibras C sem mielina atuamcomo receptores polimodais e respondem aestímulos nocivos, liberando peptídeosalgogênicos (substância P, etc.) perifericamentee uma sopa de mediadores inflamatórios, como:potássio, serotonina, bradicinina, histamina,

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óxido nítrico, e produtos da cicloxigenases elipoxigenases sensibilizando os receptores dealto limiar de sensibilidade.

Outras substâncias, o peptídeo genetica-mente ligado à calcitonina (CGRP), fator de cres-cimento de nervo (NGF) e fator neurotróficoderivado do tecido glial (GDNF) são liberadoscentralmente.

O resultante é a transmissão concor-

rentemente aumentada na sinapse espinhal (queconduz a uma longa e/ou demorada sensi-bilização central pela fosforilação dos canaisiônicos ou receptores, pela ativação dos fatores

de transcrição o COX2 produzindo prostanóidescomo sensibilizadores neurais).

Estimulação nociva também produzexpressão genética alterando a medula espinhale cérebro, deixando uma memória física da

nocicepção e da dor.Na periferia, células imunológicas ativadas

por eventos neurais e humorais respondem comliberação de citocinas, como também opióidesendógenos.

Após a sensibilização, estímulos térmicosou mecânicos, que normalmente não causariamdor, são agora percebidos como dolorosos,criando a zona de "hiperalgesia primária" emtorno do local da injúria.

Reajustes circulatório e neural ulteriorreforçam ou enfraquecem os efeitosbioquímicos, e os mecanismos endógenos docontrole da dor entram em atividade.

Outros fatores, gerados pelo estresse ou pelainjúria, tais como opióides, endógenos, têmefeitos modulatórios sobre a dor.

Os aspectos bioquímicos e fisiológicos sãoligados intrinsecamente. Do ponto de vistafisiológico, a inflamação neurogênica liga avasodilatação e alterações teciduais produzidaspela liberação de compostos de ramos periféricosdos receptores ativados.

Isto é um reflexo axônico pelo qual umimpulso iniciado em um ramo periférico donocirreceptor não somente caminha em direçãoà medula espinhal, mas também se propaga aoutros ramos do mesmo receptor e libera

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neuropepitídeos, especialmente substância P eCGRP.

Liberação destes peptídeos resultaexcitabilidade sensitiva alterada das fibras

simpáticas, vasodilatação extravasamento deproteínas plasmáticas como também açãoinflamatória celular, liberando mediadores

químicos excitatórios e determinandohiperalgesia secundária via ativação dosreceptores NMDA e não NMDA.

Os aminoácidos excitatórios glutamato easpartato têm um papel importante natransmissão no corno dorsal da medula(28J,

atuando nos receptores NMDA e não NMDA(28-30).Vários peptídeos liberados pelos aferentes

primários têm um papel importante nanocicepção. Estes incluem a substância P,neurocinina A, que atuam nos receptores daneurocinina, e o peptídeo geneticamenterelacionado à calcitonina (CGRP).

Existe um número de outros receptores quesão envolvidos na transmissão nociceptiva ou namodulação; como os receptores opióides (mi,kapa delta) alfa adrenérgico, ácido gama-aminobutírico (GABA), serotonina (5HT) e receptoresde adenosina.

O controle da dor tem sido focalizado no

bloqueio do ligante receptor como um meio dereduzir o aporte nociceptivo e neuropático.

O rápido progresso do nosso entendimentodos mecanismos genético e molecularenvolvidos na nocicepção fornece um novo e útilacesso na conduta da dor.

Usando este caminho, será possíveldesenvolver drogas que regulem a expressãogenética e seletivamente modifiquem aexpressão dos receptores específicos que sãoenvolvidos na transmissão da mensagemnociceptiva e neuropática(3I).

Parece que os receptores não NMDA comoos AMPA podem mediar a resposta no processofisiológico da informação sensorial, contudo,com liberação prolongada de glutamato ouativação dos receptores de neurocinina, ocorreum processo secundário que parece ser crucialno desenvolvimento de respostas anormais a

estímulos sensoriais ulteriores ou maISdistantes.

Há evidência de que os receptores NMDAsão envolvidos em um número de fenômenos quepodem contribuir para alterações médias ou delongo prazo observadas nos estados de dorcrônica. Estes fenômenos incluem o

desenvolvimento do Wind up, facilitação,sensibilização central, alterações no camposensitivo periférico, indução de oncogenes epotenciação de longa duraçãd32. 33.34).

A capacidade do encéfalo em transformarexperiências transitórias em memória foiatribuída à modificação na atividade-dependentena força sináptica (LTP). Embora o mecanismode indução e de manutenção de (LTP) possavariar entre diferentes tipos de sinapses, eleapresenta pontos em comum, na maioria dassinapses glutaminérgicas, no sistema nervosocentral.

O fenômeno Wind up é uma forma deplasticidade de curta duração que ocorre nocorno dorsal da medula espinhal.

Nessa situação, o potencial de ação dealguns neurônios de largo aspecto aumentaprogressivamente.

O Wind up não é necessário, nem suficientepara indução de sensibilização central ouhiperalgesia, entretanto pode facilitar a induçãode LTP (long term potentiation) em sinapses defibras C, por uma despolarização pós-sinápticaprogressiva, aumentando o influxo de cálcio,tanto através dos receptores NMDA, como dosreceptores dos canais de cálcid3S).

Potenciação de longo termo (LTP), emparticular, refere-se às alterações na eficáciasináptica que ocorrem como parte do processode memória e fazem parte no desenvolvimentoda memória celular para dor ou responsividadeaumentada aos aportes nocivos.

Parece que os antagonistas NMDA atenuamestas respostas(36), indicando um papel para osantagonistas NMDA na prevenção dos estadosde dor crônica. Enquanto houver drogasacessíveis, tais como: cetamina, MK 801, os seus

efeitos colaterais limitarão um pouco o seu uso.

........

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Ativação dos receptores NMDA parecedesencadear uma cascatade eventos secundáriosnas células ativadas. Esses eventos determinamalterações nas células que aumentam aresponsividade do sistema nociceptivo e sãoresponsáveis pelos fenômenos descritos(36).

O canal do receptor NMDA em estado derepouso é bloqueado pelo magnésio, glutamatoe peptídeos atuam nos receptores de neurocininainduzindo a remoção da rolha de magnésio esubseqüente influxo de cálcio, precipitandoeventos secundários, como indução oncogênica,produçãode óxidonítricoe ativaçãoou produçãode um número de segundos mensageiros,incluindo fosfolipase ecosanóides e Proteíno-cinase C(28).

Esses segundos mensageiros atuamdiretamente por alterar a excitabilidade dascélulas ou induzindo a produção de oncogenes,que podem resultar em alterações de longo termona responsividade da célula.

Estimulação prolongada, através deliberação de glutamato, pode resultar em mortecelular.

A produção de óxido nítrico (NO) está

relacionada à indução e à manutenção da dorcrônica(37).

Bloqueio do NO em modelo de dor em

animal resulta em diminuição no comportamentorelacionado à dor(38,39).

EVENTOS FARMACOLÓGICOS

Os eventos farmacológicos são resultantesda ação dos fármacos nos seus receptores,produzindo ações terapêuticas e para efeitos(40,41).

Não obstante, combatendo as conseqüên-cias do processo inflamatório, devido à lesão de

tecidos, compreende o esteio da farmacologia,prevenindo ou melhorando estes efeitos, locaisou sistêmicos(42.43).

Tal tratamento tem sido indicado paraalterar, em vários graus, os componentes dasrespostas metabólicas e neuroendocrinas dacirurgia(44.45).

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A dor pós-operatória e sua resposta àcirurgia não são sinônimas,mas são intimamenteligadas. Tanto podem ser modificadas pelobloqueio neural e até removidas por:combinações multimodais de bloqueio neural,drogas antiinflamatórias não-esteróides, etc..

Mas, o objetivo real é mais do que controlara dor pós-operatória, é atenuação ou parada docatabolismo e promoção da reabilitação dopaciente.

Drogasconvencionaisusadas no tratamentoda dor pós-operatóriapertencema quatrogrupos,cada qual com seus riscos e benefícios:

a) Prevenção da sinalização em que a lesãotecidual está ocorrendo ou ocorreu pordeaferentação do local lesado por meio deum bloqueio neural com anestésico local:pode ser um sucesso no completo alívio dador, obtido com o tratamento. Contudo, asdrogas usadas como anestésicos locais podemser tóxicas para o coração e para o cérebro, e,em particular, dependem também da habili-dade do anestesista para aplicá-Ias.

b)Prevenção da sensibilização neuraldeterminada pela resposta inflamatórialocal por meio dos inibidores dascicloxigenases usando os antiinflamatóriosnão-esteróides: pode ser útil na prevenção eno tratamento da dor de média à moderada ereservando outros meios para tratar a dorsevera. Contudo, as drogas podem causarsérios efeitos colaterais, como alterações nacoagulação (hemorragias), nos rins e,cronicamente, no sistema gastrintestinal.

c) Modulação da percepção da dor no sistemanervoso central e neurônios periféricospelos opióides analgésicos: por via sistêmica,constitui a primeira linhade tratamentoda dorsevera.

Tendo múltiplas ações que são benéficas noperíodo pós-operatório, contudo os opióidespodem determinar uma variedade de efeitoscolaterais, ou seja, podem causar depressãoventilatória, que é um efeito colateral muitotemido, principalmente quando usados em

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doses inadequadas. Podem também causarvômitos, sonolências, pruridos, etc..

d) Tratamento preventivo ou paliativo comuma coleção de drogas que não estão emgrupos precedentes, mas são mantidas empesquisas no laboratório e clínica: estas in-cluem corticóides, agonistas alfa 2

adrenérgico, antagonistas NMDA,anticonvulsivantes agonistas GABA,benzodiazepínicos, neurolépticos,canabinóides, etc..

Recentemente, a relação entre os receptoresNMDA e a percepção da dor tem sido discutidapor causa do mecanismo de facilitação enocicepção na medula espinhal e no cérebro,incluindo a sensibilização central Wind up ePotenciação de Longo Termo (LTP), que têm sidorelacionadas com a ativação do receptor NMDA.Assim, o bloqueio de NMDA é consideradocomo um efeito que alivia a dor por supressãodo mecanismo de facilitação e de nocicepção.

Baseado neste conceito, o tratamento da dor

com antagonistas NMDA, tais como: cetamina,ifenprodil, MK 801, dextrometorfan e magnésio,tem sido defendido.

Os efeitos da cetamina não são somente

como um antagonista de NMDA, mas tambémcomo um antagonista da acetilcolina. Além deatuar como um agonista opióide, contudo, acetamina inibe os receptores das monoaminas,incluindo a noradrenalina, dopamina e 5HT, pormeio da inibição do transporte nestes receptores.

Em conclusão, na medula espinhal, osantagonistas NMDA não agem como analgésico,mas sim como inibi dores do mecanismo de

facilitação.Assim, o alívio da dor pelos antagonistas

NMDA é insuficiente. Contudo, os antagonistasde NMDA parecem bloquear com poucaintensidade a nocicepção aferente primária, masreduz a dor de origem supra-espinhal, tal como:a dor central e dor talâmica.

A combinação de antagonista NMDA eopióide determina uma melhor analgesia.

Entre os antagonistas de NMDA, acetamina é o melhor, sugerindo uma combinação

de ações causada pela interação com outrosreceptores de acetilcolina, de opióide e demonoammas.

EVENTOS PSICOLÓGICOS

Muitas anormalidades bioquímicas podemcausar condições psiquiátricas ou estãoassociadas a elas. Muitas vezes, é difícildeterminar se a dor causou a alteraçãopsiquiátrica, se a condição psiquiátrica causoua dor, ou se ocorrem de forma simultânea.

A percepção da dor pode ser realçada peladepressão e pela ansiedade e pode ser umcomponente predominante em algumassíndromes álgicas.

Anormalidades bioquímicas podem causaralterações psiquiátricas ou estar associadas aelas. Estas anormalidades bioquímicas podemafetar as medicações contra a dor, assim, aserotonina é considerada um fator importante nafisiopatologia da dor, bem como em transtornosdo humor.

Devido à possibilidade de superposição dedrogas usadas no tratamento psiquiátrico e dador, sugerimos que mecanismos comuns possamatuar nas mesmas condições.

Por isso, o tratamento da dor exige umconhecimento dos princípios dos diagnósticospsiquiátricos e como eles podem afetar ou seremafetados pela dor.

É importante assinalar o melhorconhecimento da farmacocinética e da

farmacodinâmica das drogas usadas na dor e nacondição psiquiátrica bem como as interaçõesmedicamentos as; como, por exemplo, osestabilizadores de membrana são prescritos paraa dor neuropática, e, também, são muitas vezesestabilizadores do humor.

Assim, pacientes com transtorno bipolarassociado com dor crônica necessitam de umtratamento adequado no transtorno bipolar e nador crônica.

A interpretação do significado, o valor, e oresultado consciente e inconsciente da cirurgia,

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as atitudes do médico influenciam na confiançado paciente(46e 47).

Nas últimas quatro décadas, tem dado-se

ênfase ao aspecto mental da dor, a reação dasituação como um todo mais do que a meraanatomia e fisiologia da percepçãd48). Diferençasindividuais da dor são certas(49e 50).

Experimentações recentes indicam um

forte papel da genética nestas diferenças,mantidas através de evento fisiológico ebioquímico, não somente a filosofia do pacienteapresenta uma variável, mas também a filosofiado médico pode se constituir uma variável tantono tratamento farmacológico como no não-farmacológico.

A hipnose pode contribuir para o tratamentoda dor.

Quando falamos farmacologia, a admi-nistração dos opióides pela analgesia controladapelo paciente é usualmente preferida pelospacientes pelo conhecimento que apresentamsobre sua dose(47).

A dor pós-operatória é gerada, na maioriadas vezes, no período pré-operatório, aparece nopós-operatório e persiste, diminuindo durante aconvalescência, enquanto a cicatrização serealiza.

A fisiopatologia é um vasto tópico commuitos aspectos e implicações em diferentesgrupos de pacientes.

Vários modelos em animais de laboratório

e em voluntários humanos têm sido explorados

~ 12

para investigar os resultados de anatomia,

fisiologia, bioquímica, etc., e os graus detradução nos pacientes idosos, pediátricos,pacientes de cirurgia ambulatorial, pacientesoncológicos, tolerantes a opióides, etc..

Além das razões humanitárias, há

excelentes razões para que a dor pós-operatóriadeva ser tratada.

Como já foi dito, há um quarto de século, otratamento reduz significativamente amobilidade e mortalidade pós-operatória.

No mínimo, devemos acentuar que uma doraguda não tratada pode se tornar uma dorcrônica, com um custo adicional econômicopessoal(51, 52).

A fisiopatologia associada com anocicepção tem sido estudada em vários modelosexperimentais, como em: células, animais ehumanos, e sendo explicada em termosneurobiológicos, no entanto está claro que agêneses e manutenção da dor pós-operatóriaenvolve mais do que nocicepção. Isso não querdizer que tais modelos não são importantes nageração de princípios e hipóteses.

Quando o tratamento de dor é aplicadoindividualmente ao paciente, a variedade deeventos anatômicos, fisiológicos, bioquímicos,farmacológicos e psicológicos influenciam afisiopatologia da dor pós-operatória e a respostaintegral no resultado final.

Em conclusão: o que interessa ao pacienteé o resultado final.

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NubaincIoridrato de nalbufina

INDICAÇÕES: Nubain@é indicado no alívio de dores desde as moderadas até as severas. Pode também ser utilizadocomo complemento da anestesia cirúrgica, na analgesia préS pós-operatória, na analgesia obstétrica e para alívio dador após infarto agudo do miocárdio. CONTRA-INDICAÇOES: hipersensibilidade ao cIoridrato de nalbufina ou aosexcipientes; abdômen agudo: a nalbufina pode modificar os sintomas. Tratamento com IMAO. CUIDADOS E AD-VERTÊNCIAS: deve ser usado apenas por profissionais experientes com o seu manuseio. Nos locais de utilizaçãodeve estar disponível equipamento completo para ressuscitação. Este medicamento pode causar dependência física eseu uso em indivíduos instáveis emocionalmente, pode favorecer a dependência. A despeito disso, o potencial de abusoé baixo em relação às drogas que não são agonistas-antagonistas. Após uso prolongado, a interrupção abrupta domedicamento pode determinar sintomas de abstinência de opióides. O uso ambulatorial diminui a atenção e habilidades para dirigir veículos ou operar máquinas. Em situações com aumento da pressão intracraniana, o uso de nalbufinapode piorar o quadro, além de poder mascarar os sintomas do quadro de base. A capacidade de Nubain@de causardepressão respiratória é menor do que os agonistas puros. A depressão respiratória pode ser revertida com naloxona.A metabolização hepática de Nubain@exige cautela na sua administração a pacientes com insuficiência renal ou hepá-tica. Gravidez: não há relatos de teratogenicidade, mas não existem trabalhos adequados mostrando a segurança dadroga, que deve ser administrada levando-se em consideração a relação custo-benefício. Trabalhode parto: há passa-gem rápida para o feto, podendo-se observar, no feto, bradicardia fetal, depressão respiratória ao nascimento, apnéia,cianose e hipotonia. Deve-se ter cautela na administraçãode Nubain@a mulheres que amamentam. Não foi estabelecidaa segurança de Nubain@ em menores de 18 anos. REAÇÕES ADVERSAS: a reação adversa mais freqüente ésedação. Sistema nervoso central: nervosismo, depressão, agitação, euforia, instabilidade emocional, hostilidade, so-nhos não-habituais,confusão,alucinação,disforia,sensaçãode peso,dormência.Cardiovascular:hipertensão,hipotensão,bradicardia, taquicardia.Gastrintestinal:cólicas, dispepsia, gosto amargo. Respiratório:depressão respiratória,dispnéia,asma. Dermatológico: prurido, queimação, urticária. Reações alérgicas: foram relatadas reações de hipersensibilidadecom o uso de nalbufina, podendo ser necessário suporte médico imediato. Alterações de exames laboratoriais: podeinterferir com métodos enzimáticos, na especificidade/sensibilidade do teste de detecção de dependência de opióides.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: analgésicos narcóticos e outros depressores do SNC, administradosconcomitantemente com Nubain@,podem ter seus efeitos depressores acentuados. POSOLOGIA: adultos: a doserecomendada para um adulto de 70 kg é de 10 mg, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Se necessáriorepetir a cada 3 a 6 horas. Em pacientes não tolerantes, a dose única máxima é de 20 mg, com uma dose total diáriamáxima de 160 mg. Como complemento de anestesia: a dose de indução deve ser de 0,3 mglkg a 3,0 mglkg, adminis-trada por via intravenosa durante 10a 15minutos, com dose de manutenção de 0,25 a 0,50 mglkg, em administraçõesintravenosas únicas. CRIST ÁLIA - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda - Farm. Resp.: Dr. Joaquim A. dos Reis -CRF-SP n° 5061- Rod. Itapira-Lindóia, km 14- Itapira-SP - CNPJ N° 44.734.671/0001-51 - SAC 0800-7011918 - N°do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: Vide Rótulo e Caixa. Classificação: Venda sob Prescrição Médica- Venda sob retenção de receita "A" - Reg. MS n° 1.0298.0284 - A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICODEVERÁ SER CONSULTADO.

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ProduzidoporPlanMarkLtda- Av. Afonso Mariano Fagundes, 1.328 - Cj. 3 - Planalto Paulista - São Paulo - CEP: 04054-001

PABX: I I 5587 3363 - E-mail: pmark@pmark.com.brAs opiniões aqui expressas refletem o ponto do vista dos autores e não são de responsabilidade da PlanMark ou dos laboratórios Cristália.

Injetável: 10 mg/mlW caixas contendo 10 ampolas com 1 ml

Analgesia adequada dador no pós-operatório.(6)

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Rápido início de açãoe versatilidade deadministração(5):, \ - r!. t= ~ r. 1(1"" I. .~,s

Efeito prolongado(5):3 a 6 horas

Menor risco de depressãorespiratória e cardiovascular(1,2,3,4)

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(6) Dados de bula conforme registro no Ministérioda Saúde.

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