Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia

Volume 1 – Número 2- 2003

Colangite Esclerosante Primária

Raymundo Paraná Delvone Almeida

Utilização do Ácido Ursodesoxicólico em Hepatologia

Colangite Esclerosante Primária

RAYMUNDO PARANÁ Professor Adjunto – Doutor de Gastro-Hepatologia da UFBA e Coordenador do Curso de Pós-graduação em Medicina da UFBA. DELVONE ALMEIDA Gastroenterologista do Hospital Roberto Santos – Mestre de Medicina Pela UFBA e aluna do Curso de Doutorado em Medicina da UFBA.

ÍNDICE Introdução.......................................................................................................5 Etiologia..........................................................................................................7 Apresentação Clínica......................................................................................8 Métodos Diagnósticos...................................................................................10 Prognósticos e História Natural.....................................................................13 Tratamento.....................................................................................................14 Casos Clínicos I............................................................................................................. 17 II.............................................................................................................19 Referências.....................................................................................................21

5 INTRODUÇÃO

A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é uma doença colestática crônica, progressiva, que se caracteriza por fibrose inflamatória obliterativa nos ductos biliares intra e extra-hepáticos. Evolui para cirrose biliar e insuficiência hepática. A identificação dessa patologia, considerada anteriormente uma patologia rara, melhorou após o advento da Colangiopancreatografia Endoscópica Retrograda (CPRE). A Ressonância Magnética de Vias Biliares pode representar uma perspectiva para o aprimoramento dos recursos diagnósticos, possibilitando a identificação dessa patologia em fases iniciais, com melhora da sobrevida dos pacientes, sobretudo pela detecção precoce do colangiocarcinoma, uma das suas maiores complicações.

Dr.Raymundo Paraná.

7 Etiologia A causa da CEP permanece desconhecida. Dentre as causas estudadas até o momento destacamos as infecções bacterianas e toxinemia, as infecções virais, o papel dos ácidos biliares e os fatores genéticos e imunológicos (1,2).

Com ênfase no conceito de origem genética, há relatos na literatura de crianças dentro das mesmas famílias que são portadoras de CEP e Colite Ulcerativa³.

A hipótese de origem infecciosa baseia-se na possibilidade do desenvolvimento de CEP como conseqüência de bacteremia portal e toxinemia, resultantes do cólon inflamado em pacientes com Colite Ulcerativa (4). Infecção por citomegalovírus e reovírus também foram estudadas, sem evidências definidas (5).

A presença de ácidos biliares circulantes anormais, como o ácido litocólico, que seriam responsáveis pelo surgimento de quadros de CEP em pacientes portadores de Colite Inflamatória, foi uma hipótese estudada, porém da mesma forma não confirmada (6).

O papel dos mecanismos imunológicos e genéticos na ocorrência dessa patologia é baseado em múltiplas evidências, entre elas a identificação de antígenos leucocitários haplotipo, tais como antígenos HLA-B8, DR2, DR3 e DRw52a (7,8,9) além do aumento sérico de imunoglobulinas e a presença de anticorpo anticitoplasmático neutrofílico (ANCA) (10).

Apesar dessas evidências, não foi identificado nenhum padrão imunológico definido, tal como ocorre na Hepatite Auto-imune ou Cirrose Biliar Primária (CBP).

8 Apresentação Clínica Ao contrário da CBP, o sexo masculino é o mais afetado, especialmente em jovens na faixa etária dos 25 aos 40 anos. Pode ocorrer em crianças na primeira infância ou em pacientes acima dos sessenta anos.

O paciente pode se apresentar assintomático, com diagnóstico indireto através de exames laboratoriais, com encontro de níveis séricos elevados de fosfatase alcalina ou de enzimas de colestase, tais como gamaglutamiltransferase e 5-nucleotidase. A elevação aminotransferase pode ocorrer em decorrência da agressão hepato-celular causada pela colestase ou nas formas de imbricamento desta doença com outras de caráter necro-inflamatório como o Hepatite Auto-imune.

Em geral, a doença tem um curso insidioso ou pode apresentar evolução rápida. As queixas mais freqüentes são fadiga, prurido, icterícia intermitente, perda de peso e dor em quadrante superior direito do abdômen. Ao exame físico pode se encontrar alterações cutâneas como hiperpigmentação e xantomas, além de hepatoesplenomegalia. Quadros de colangite não são tão freqüentes, podendo ocorrer após a manipulação diagnóstica de Síndrome de Hipertensão Portal sem nenhum sintoma prévio.

Em mais de 60 a 70% dos casos existe associação com Colite Ulcerativa e mais raramente com doença de Crohn. Em geral, os sintomas de Colite Ulcerativa se manifestam primeiro. A evolução das duas patologias tem cursos clínicos distintos, podendo ocorrer CEP após anos de realização de colectomia total (11). Nos pacientes com Colite Ulcerativa podem ocorrer remissões prolongadas e o curso da doença não costuma ser grave.

Ocorrem sintomas associados à colestase prolongada, tais como mal-absorção de gorduras, osteoporose, hipercolesterolemia e deficiência de vitaminas lipossolúveis A, D e E.

Outras patologias foram descritas em associação a CEP, incluindo Pancreatite Crônica, Diabetes, Doença Celíaca e Fibrose retroperitoneal (12,13).

Como complicação ocorrem quadros de febre, colangite bacteriana, cálculos biliares e coledocianos, dor abdominal,

9 Estenoses biliares e colangiocarcinoma (14). Neoplasia intestinal pode ocorrer em pacientes com colite ulcerativa (15,16).

Os episódios de febre podem não estar associados à colangite bacteriana. Neste caso, ocorrem nos episódios de piora clínica da doença colestática. Impõe-se o diagnóstico diferencial e instituição de terapêutica apropriada.

A ocorrência de cálculos biliares é um achado comum. Em alguns pacientes pode levar a equívocos na interpretação diagnóstica se encontrados nas fases iniciais da doença, quando o diagnóstico de CEP ainda não estiver definido.

As estenoses biliares ocorrem em 15 a 20% dos casos de CEP, localizadas no colédoco ou hepático comum. Podem ocorrer também pelo surgimento de colangiocarcinoma (17).

O colangiocarcinoma ocorre em 8 a 15% dos casos de CEP (18). Nos pacientes candidatos ao transplante hepático é necessário excluir a associação com esta complicação, uma vez que o risco de recidiva da neoplasia no enxerto é elevado (19) e a imunossupressão pode aumentar o crescimento do tumor. Nove entre dez pacientes que desenvolvem colangiocarcinoma também são portadores de Colite Ulcerativa. Na ausência da CEP, a Colite Ulcerativa não apresenta maior risco de desenvolvimento de colangiocarcinoma.

Pacientes com Colite Ulcerativa e CEP têm um risco aumentado de desenvolvimento de câncer cólon-retal comparado aos pacientes com Colite Ulcerativa sem CEP. Nessa condição é necessária a vigilância colonoscópica (20).

10 Métodos Diagnósticos O diagnóstico é baseado na combinação de aspectos clínicos, laboratoriais, colangiográficos e histológicos em pacientes com colestase prolongada. ► Biópsia Hepática

O padrão de acometimento é uma fibrose periductal e inflamação, com colestase variável. A biópsia hepática não é diagnóstica, embora a associação de ductopenia, proliferação ductal, depósito de cobre e necrose focal disseminada, seja bastante sugestiva (21). À medida que a enfermidade progride ocorre alargamento dos espaços portais, com evolução para fibrose septal e posterior cirrose biliar.

Embora patognomônicos, os achados histológicos permitem a exclusão de outras causas de colestase crônica e a determinação do estágio da doença (Fig.1 e Fig.2). Fig. 1 Fibrose em torno dos ductos biliares

11

Fibrose periductal na forma de lesão em casca de cebola típica da CPE ► Colangiografia A CPRE é o método de eleição para o diagnóstico de CEP. Ocorrem dilatação e estenoses irregulares, curtas ou longas (acima de 2 cm) dos ductos biliares intra ou extra-hepáticos (Fig.3).

CPRE mostrando alterações ductulares com estenoses e dilatações

12

A tentativa atual de correlacionar aspectos vistos na ressonância magnética com os achados anátomo-patológicos possibilitam o aperfeiçoamento do método para o diagnóstico diferencial desta patologia com outras formas de colestase (22). ► Aspectos Laboratoriais

A fosfatase alcalina costuma apresentar elevação em torno de três vezes o valor normal. Os níveis séricos de bilirrubina são variáveis, em geral não ultrapassando 10mg/dl. À medida que a doença progride há aumento desses níveis. As aminotransferases podem elevar-se. Eosinofilia é pouco freqüente. Hipergamaglobulinemia ocorre em um terço dos pacientes, com elevação mais acentuada de IgM (23). Anticorpos antinucleares (ANA) e antimúsculo liso estão positivos em cerca de 20% dos pacientes, porém a positividade para anticorpo anti-mitocôndria é rara (24). O anticorpo anticitoplasmático neutrofílico (ANCA) está presente em até 80% dos casos, em associação ou não à Colite Ulcerativa (25).

13 Prognóstico e História Natural

A maioria dos pacientes apresenta uma doença lenta e silenciosa, embora alguns apresentem um curso mais exacerbado. Pode ocorrer remissão e reativação da doença. A evolução para a cirrose, com insuficiência hepática e necessidade de transplante hepático oscila entre 12 e 21 anos (26,27), sendo mais prolongada nos indivíduos assintomáticos. Fatores de mau prognóstico incluem idade avançada, níveis séricos elevados de bilirrubina, fosfatase alcalina e colesterol, doença histologicamente avançada, hepatomegalia e esplenomegalia, sexo feminino, anemia, estágio B ou C na classificação de Child-Pugh, presença de encefalopatia e associação com Doença Inflamatória Intestinal. A associação com colangiocarcinoma reduz drasticamente a sobrevida, implicando em medidas ostensivas de vigilância, que possibilitem um diagnóstico precoce.

14 Tratamento

Como ocorre em outras condições de colestase crônica de cunho provável imunológico, não existe tratamento curativo para a CEP. A terapêutica visa melhorar o processo inflamatório, objetivando minimizar a progressão da doença, bem como tratar as suas complicações. Contemplando esses objetivos dispõe-se de tratamento medicamentoso, endoscópico e cirúrgico.

Com base nas evidências de provável etiologia imunológica, são utilizados imunossupressores, como os corticóides, além das drogas consideradas mais efetivas até o momento que são a azatioprina e o metotrexate, que podem ser usadas em combinação a outros agentes, como o Ácido Ursodesoxicólico (28). Essas medicações devem ser empregados antes da instalação das formas avançadas da doença. O uso do Ácido Ursodesoxicólico parece melhorar os testes bioquímicos de função hepática, sem, entretanto, alterar a progressão da doença. Há uma possível função imunomoduladora desta medicação (29). Os estudos mais recentes evidenciam melhores respostas com doses maiores (20mg/kg) que as convencionais (10 e 15mg/kg) (30).

O tratamento do prurido não difere das outras formas de colestase e inclui a fototerapia, o uso das resinas de troca como a colestiramina e o colestipol, o uso de anti-histamínicos, o uso de antagonistas opiáceos, barbitúricos ou a plasmaferese e o transplante hepático, em casos específicos (tabela 1).

TRATAMENTO DA CEP

Clínico Imunossupressão – Corticóide, Azatioprima, Metotrexate AUDC Tratamento do prurido – Colestiramina, colestipol, anti-histamínicos, fenobarbital,naxalone, fototerapia, plasmaferese, etc. Suplementação de vitaminas lipossolúveis - Vitamina A, D, E e K Endoscópio CPRE com dilatação biliar, colocação de stents e remoção de cálculos Cirúrgico Transplante Hepático

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A reposição das vitaminas lipossolúveis, sobretudo a vitamina A e K é parte do acompanhamento destes pacientes. A doença óssea é menos freqüente na CEP que na CBP, por acometer o sexo masculino, que apresenta uma densidade óssea superior, reservando-se a utilização em caráter mais profilático da vitamina A e D, visando deter a osteopenia.

O tratamento endoscópico combinado à radiologia intervencionista

possibilita a dilatação das estenoses biliares, com colocação de próteses (stents) e eventual remoção de cálculos, que podem complicar a evolução da CEP, quando associada a quadros súbitos de colangite bacteriana (31).

O transplante hepático é considerado efetivo nas formas avançadas da

doença. A sobrevida em cinco anos está acima de 70%, comparável ao resultado de outras doenças hepáticas, embora a recorrência da doença no enxerto possa ocorrer (32).

17 Caso Clínico 1

RS, 27 anos, mulato claro, natural e procedente de Salvador/Bahia.

Há 8 anos cursou com diarréia e eritema nodoso cuja investigação mostrou tratar-se de retocolite ulcerativa, diagnosticada através de colonoscopia e biópsia de mucosa colo-retal.

Tratado inicialmente com corticoterapia associado à sulfasalazina, apresentou resposta ao tratamento com melhora significativa do quadro clínico. Foi suspensa a corticoterapia e mantido com sulfasalazina, contudo o paciente evolui com hipereosinofilia, alcançando 80% dos Leucólicos. Realizou investigação hematológica que afastou leucemia eosinofílica.

A sulfasalasina foi substituída pelo 5-ASA em virtude da hipótese de reação de hipersensibilidade a Sulfa, contudo a hipereosinofilia permaneceu. Indicado corticosteróide com boa resposta, mantendo-se os níveis de eosinófilos entre 5 e 15%.

Há 5 anos, foi percebido elevações de AST/ALT (3 vezes o valor normal) e de Fosfatase alcalina e GGT que progressivamente alcançaram níveis superiores a 10 vezes o limite máximo da normalidade.

A ultra-sonografia abdominal mostrou discreta dilatação de ductos biliares intra-hepáticos, enquanto que uma colangiografia retrograda endoscópica mostrou dilatações segmentares de ductos biliares entremeados por zonas de estenose, compatível com colangite primária esclerosante.

Iniciado tratamento com Ácido Ursodesoxicólico, houve redução das aminotransferases que se mantiveram dentro do limite da normalidade, enquanto que a fosfatase alcalina e a GGT permaneceram elevadas, entretanto em níveis inferiores a 3 vezes o limite máximo da normalidade.

18 Em virtude da hipereosinofilia o paciente necessita uso de corticóide em baixa dose e no último ano fora avaliado para perda óssea, quando se indicou a introdução de cálcio e alandronato. Comentários

Trata-se de um caso típico de colangite esclerosante primária num paciente do sexo masculino, portador de doença inflamatória intestinal. A associação entre essas duas doenças é relativamente comum. Deste modo, a colangite primária esclerosante deve ser uma preocupação no acompanhamento de pacientes portadores de doença inflamatória intestinal, mormente na forma de retocolite ulcerativa idiopática.

A peculiaridade neste caso se deve a hipereosinofilia que raramente acompanha casos de colangite primária esclerosante e mesmo de retocolite ulcerativa idiopática. Há relatos na literatura de doenças fibrosantes associadas às síndromes hipereosinofilicas, envolvendo colangite primária esclerosante e fibrose retroperitonial, entretanto este paciente fora extensamente investigado, afastando esta patologia.

Em virtude da necessidade de corticoterapia para controle dos níveis de eosonófilos, espera-se maior velocidade do comprometimento ósseo neste paciente, daí o seu acompanhamento especializado no sentido de minimizar esta complicação.

A resposta ao Ácido Ursodesoxicólico encoraja a manutenção da droga, entretanto não há documentação científica que permita avaliar o impacto do tratamento na progressão da doença hepática ou mesmo na redução de risco para colangiocarcinoma. Aliás, este último aspecto deve ser sempre uma preocupação num paciente portador de CPE, sobretudo quando o paciente é acompanhado a longo prazo.

19 Caso Clínico II

AJS, 21 anos, branco, estudante.

Paciente avaliado por dermatologista nos últimos 6 meses devido a prurido cutâneo, principalmente no tronco. Inicialmente fora tratado com diversas fórmulas, além de anti-histamínico (hidroxizine) por período prolongado.

Recentemente, fora avaliado por outro dermatologista que solicitou o perfil bioquímico hepático encontrando AST superior a 2 vezes o limite máximo da normalidade, a FA e a GGT estavam 5 vezes acima do limite máximo da normalidade.

O paciente foi encaminhado para investigação onde realizou os seguintes exames: AgHBs negativo, AntiHCV negativo, Cobre urinário normal, Ferritina normal, FAN negativo, Antimúsculo liso negativo, AntiLKM negativo e ANCA positivo.

A ultrassonografia de abdômen mostrou-se normal, assim como uma colangioressonância magnética.

Indicada biópsia hepática que mostrou normal agressão ductular com reação fibrosa em torno de ductos biliares, em casca de cebola, compatível com CPE.

Iniciado o tratamento para prurido com colestiramina, o paciente respondeu com melhora satisfatória. Seguindo a referida melhora foi introduzido Ácido Ursodesoxicólico.

Após 30 dias do uso do Ácido Ursodesoxicólico o paciente normalizou aminotransferases e manteve a FA e a GGT em torno de 1,5 vezes o limite máximo da normalidade.

20 Comentários

Trata-se de um paciente que inicia o quadro da doença hepática pelo prurido como manifestação de colestase. Não raramente, pacientes com doenças biliares são referenciadas pelo dermatologista visto que a principal manifestação é o prurido cutâneo, muitas vezes confundido com urticária ou manifestações atópicas.

Deve-se chamar atenção que o diagnóstico foi estabelecido através de biópsia hepática, contudo deve levar em consideração de que o achado histopatológico de fibrose em torno de ductos biliares não é patognomônico da CPE. Outrossim, num paciente com características clínicas este achado possui valor preditivo mais elevado e deve ser levado em consideração no raciocínio clínico.

Sem dúvida a melhor investigação de via biliar no caso da CPE deve ser a colangiografia retrograda endoscópica, visto que a colangioressonância ainda não tem a devida acurácia em pacientes com vias biliares normais ao ultra-som. Por outro lado, trata-se de um exame com potencial de risco (pancreatite, perfuração, infecção) cabendo a sua indicação ao juízo clínico de risco versus benefícios. Outra peculiaridade nesse caso é a presença do ANCA positivo. Este auto-anticorpo não é um marcador específico para colangite primária esclerosante, porém pode estar presente, sobretudo em casos onde exista concomitância com doença inflamatória intestinal.

No caso específico deste paciente, não há evidências clínicas de doença inflamatória intestinal. Ademais, o paciente foi submetido a uma colonoscopia para afastar formas subclínicas desta doença.

21 REFERÊNCIAS

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