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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO

REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM

HANSENÍASE

ARACAJU - SE

2014

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2014



HANSENÍASE

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Sergipe como requisito à obtenção do

título de Mestre em Ciências da Saúde

Orientadora: Prof.ª Drª Amélia Maria Ribeiro de Jesus

ARACAJU

2014

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DA SAÚDE

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

F825r

Franco, Lenise de Albuquerque

Reações adversas à poliquimioterapia em hanseníase / Lenise de

Albuquerque Franco, orientadora, Amélia Maria Ribeiro de Jesus. --

Aracaju, 2014.

00 f. : il.

Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Núcleo de pós-

Graduação em Medicina, Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa,

Universidade Federal de Sergipe, 2014.

1. Hanseníase - Tratamento. 2. Mycobacterium leprae 3.

Polioquimioterapia. 4. Medicamentos - Efeitos colaterais. I. Jesus, Amélia

Maria Ribeiro de, orient., II. Título.

CDU 616.5-002.73



HANSENÍASE

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Sergipe como requisito à obtenção do

título de Mestre em Ciências da Saúde

__________________________________________

1ª examinadora: Profa. Dra. Amélia Maria Ribeiro de Jesus

__________________________________________

2a examinadora: Profa. Dra. Ângela Maria da Silva

__________________________________________

3º examinador: Prof. Dr. Emerson Ferreira da Costa

PARECER

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AGRADECIMENTOS

A Deus, por me dar forças, guiar e ensinar-me todos os dias a seguir o melhor

caminho.

A Oscar, exemplo vivo de amor, dedicação e paciência, por todos os momentos

em que esteve ao meu lado, inclusive na realização deste projeto. Obrigada por você existir!

Sem dúvida, um presente de Deus! Te amo, Vida! (APT)

Aos meus pais, Délio e Terezinha, exemplos de amor, caráter e de dedicação à

família e ao trabalho, responsáveis por todas as minhas conquistas, pois foi em vocês que me

espelhei durante toda uma vida. Obrigada por tudo! Aos meus irmãos, pelos momentos

maravilhosos juntos, pela união e, acima de tudo, pela compreensão. Em especial, a Alexandre,

que me orientou, com seus conhecimentos acadêmicos, na finalização deste trabalho. Aos

cunhados e sobrinhos, pelas alegrias compartilhadas, em especial a Heloísa, que tem se

mostrado uma grande amiga nas últimas dificuldades pelas quais tenho passado. Aos sogros,

Dona Purificação e Sr. Lucena, pelo carinho e compreensão e pelo presente que me deram, seu

filho Oscar. Muito obrigada!

A Dra. Amélia Ribeiro de Jesus, exemplo de orientadora, de médica, que, com

muita sabedoria, ternura e tranquilidade, fez com que os momentos árduos se tornassem leves.

Obrigada pelo presente da orientação! A senhora é perfeita! Sem dúvida uma MÃE de

orientadora!

A Dr Joaquim Machado e Dra Tiziane Machado, donos do laboratório LAMAC,

sem os quais esta pesquisa teria sido inviável, por disponibilizarem seu laboratório, serviço de

referência em análises clínico-laboratoriais em Sergipe, para a realização dos exames dos

pacientes. Deus os abençoe!

Ao estatístico Ikaro Barreto, pela execução da estatística da pesquisa e pela

paciência e disponibilidade em tirar dúvidas. Muito obrigada!

Aos funcionários do CEMAR, em especial, a Gileno Moura, à Enfermeira Maria

Aparecida Santos da Silva, a Vera Lúcia Tavares Farias, à Enfermeira Denilda Caldas de

Santana, à querida Josenilde Santana, a Maria José Rodrigues das Chagas, a Gilziane Araújo

dos Santos, a Fabíola Soriano, a Wellington Araújo, a Max Roberto da Silva Oliveira, a Maria

das Graças Menezes Melo, a Edna Alves Bezerra e a todos aqueles que contribuíram para que

a pesquisa fosse possível. Agradeço ainda às Dermatologistas e amigas, Dra. Magna Dantas e

Dra. Silvia Guedes, pelo apoio dado no encaminhamento dos pacientes durante o período de

coleta de dados. Obrigada a todos pela amizade, paciência, auxílio e compreensão!

À enfermeira Kátia Simone Alves Silveira do setor de Hanseníase do HU, pela

eficiência, dedicação e grande ajuda no atendimento aos pacientes e à Enfermeira Ana Paula

Lemos Vasconcelos, coordenadora do ambulatório do HU, pela compreensão e disponibilidade.

Aos funcionários do HU, Rafael Siqueira de Oliveira, Ezilda de Santana Santos e Bárbara Lúcia

Tavares Dantas, por organizarem o ambulatório e os prontuários dos pacientes.

A Dr Fedro Menezes Portugal, a quem considero meu “Pai” na Dermatologia,

em quem procuro sempre me espelhar, pela dedicação à profissão. Obrigada pelos

conhecimentos compartilhados, pelas oportunidades e pela amizade de sempre!

A Dr Emerson Ferreira da Costa, fundador do DES(MANCHA) e exemplo de

caráter, dedicação e perfeccionismo em tudo o que faz, pela amizade e por ter me concedido a

oportunidade de trabalhar no HU.

Às ex e atuais residentes da Dermatologia do HU/UFS, Renata Dórea, Aline

Miranda, Ludmila Ursino, Lívia Mota, Débora Barreto, Mirela Secundo, Marina Sobral e Stella

Cavalcante, pela amizade, compreensão, auxílio e por todos os momentos compartilhados.

Aos estudantes, Walber Santana de Souza e Níris Stefany Barbosa dos Santos,

que me ajudaram numa fase tão difícil na confecção do banco de dados.

Aos colegas de mestrado, José Evaldo Rodrigues de Menezes Filho (Zezinho),

Daisy, Géssica Oliveira e, em especial ao colega e amigo Sergio Luiz Oliveira Santos, pelo

convívio e por contribuírem, com seus conhecimentos, para que eu conseguisse finalizar a

dissertação.

Aos pacientes portadores de Hanseníase do CEMAR e do HU/DES(MANCHA),

fundamentais para a execução da pesquisa, pela solicitude, boa-vontade, paciência. Muito

obrigada!

vi

RESUMO

Reações Adversas à Poliquimioterapia em Hanseníase. Lenise de Albuquerque Franco.

Orientadora: Amélia Maria Ribeiro de Jesus. Aracaju-SE; 2014

A Hanseníase é uma doença infecciosa crônica, lentamente progressiva, causada

pelo bacilo Mycobacterium leprae (M. leprae), de evolução potencialmente grave, mutilante e

estigmatizante. Representa um grande problema de saúde pública em vários países do mundo.

Desde 1982, a Organização Mundial de Saúde (OMS) preconizou a poliquimioterapia (PQT)

para o tratamento da doença com a combinação de três drogas (rifampicina, clofazimina e

dapsona) nos casos multibacilares, e de duas, para os paucibacilares (rifampicina e dapsona).

Quando se utiliza mais de uma droga, existe o risco da soma de efeitos adversos. Estudos

retrospectivos, transversais e de série de casos revelam que as reações adversas às drogas

utilizadas na poliquimioterapia (PQT) constituem uma das causas de irregularidade ou

abandono do tratamento, dificultando o combate da doença como problema de saúde pública.

Além disso, a ocorrência desses eventos em faixa etária economicamente ativa pode levar ao

absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa. Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo

das reações adversas são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de

formulários específicos de notificação. Diante disso, o presente estudo teve como objetivos: 1)

Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na poliquimioterapia (PQT),

bem como a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema

terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades. 2) Identificar as variáveis de

risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência das reações adversas e ao instante de

seu aparecimento. 3) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento,

na resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica em pacientes acompanhados em

dois centros de referência do tratamento de hanseníase. Foi realizado estudo prospectivo, com

avaliação mensal dos pacientes de dois centros de tratamento de hanseníase, o ambulatório do

projeto (Des)Mancha-Sergipe do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe e

no Centro de Referência em Hanseníase do CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de

Aracaju), no período de Novembro de 2011 a Maio de 2014. Dados demográficos, clínicos,

epidemiológicos e laboratoriais foram coletados em avaliações mensais, para investigação de

efeitos adversos e sua relação com forma clínica da doença, resposta terapêutica, ocorrência de

reações hansênicas e aderência ao tratamento. Após os critérios de inclusão de exclusão, foram

acompanhados 119 de 245 pacientes que iniciaram a PQT entre Novembro de 2011 e Maio de

2013 nos 2 centros. As reações adversas ao tratamento da PQT mostraram-se frequentes, com

predomínio dos efeitos cutâneos relacionados à clofazimina, como ictiose/ xerose (70,6%) e

pigmentação da pele (65,5%), seguidos pela anemia relacionada à dapsona (62,2%). Embora a

maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, efeitos adversos graves foram

detectados, a exemplo da síndrome de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos

(DRESS), observada em 3 pacientes, que requereu suspensão da PQT e substituição da Dapsona

por outra droga, além de anemia hemolítica e hepatite medicamentosa. A terapêutica foi

substituída em 13 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1 comorbidade, o que denota

provável uso de outras medicações e sugere possível interação medicamentosa como influência

nas reações adversas, especialmente nas mais graves. Observou-se associação de eventos

adversos à PQT com o sexo feminino, faixa etária, Índice de Massa Corpórea (IMC),

classificação operacional e ocorrência de reação hansênica. Não se observou repercussão dos

eventos adversos na aderência ao tratamento ou na resposta terapêutica. Dessa forma, embora

estudos retrospectivos apontem as reações adversas às drogas da PQT como importante causa

de tratamento incompleto, o presente estudo foi prospectivo, revelando que a busca ativa dos

vii

pacientes e a utilização de formulário de investigação de eventos adversos podem prevenir o

abandono terapêutico.

Descritores: Hanseníase; efeitos adversos; tratamento; poliquimioterapia; abandono.

viii

ABSTRACT

Adverse Effects of Multidrug therapy in Leprosy; Lenise de Albuquerque Franco.

Aracaju-SE; 2014.

Leprosy is slowly progressive, chronic infectious disease, caused by the bacillus

Mycobacterium leprae (M. leprae), with a potentially severe, mutilating and stigmatizing

evolution. It represents a major public health problem in a lot of the countries around the world.

Since 1982, the World Health Organization (WHO) recommended multidrug therapy (MDT)

for the treatment of the disease with the combination of three drugs (rifampicin, clofazimine

and dapsone) in multibacillary cases, and two, for the paucibacillary (rifampicin and dapsone).

When more than one drug is used, the risks of adverse effects are increased. Retrospective

papers reveal that adverse effects of drugs of MDT are one of the causes of irregularity or

noncompliance with treatment, which make difficult the combat against the disease as a public

heath problem. Furthermore, the occurrence of these events in an economically active age group

may cause work absenteeism and be onerous. On other hand, spontaneous reports of adverse

effects systems are at risk of subnotification, demanding the elaboration of specific forms of

notification. Therefore, this paper aimed: 1) To verify the frequency and types of adverse effects

to the drugs used on multidrug treatment (MDT) in two centers of reference in leprosy

treatment, as well as the occurrence of serious adverse events leading to change in the treatment

and its correlation with the presence of other diseases; 2) To identify clinical and

epidemiological aspects of risk associated with the occurrence of adverse reactions and the

instant of its appearance. 3) To analyze the risk of adverse effects interfere with treatment

adherence, therapeutic response and the occurrence of leprosy reaction in patients followed in

two referral centers treating leprosy. We designed a prospective study, after approval of the

ethics committee, with monthly evaluation of the patients in two centers of leprosy treatment

during the period of November 2011 and May 2014: in the ambulatory of (Des)Mancha-Sergipe

Project, Universiy Hospital, Universidade Federal de Sergipe, and Reference Center of

Leprosy, CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju). We applied a questionnaire

to collect demographic, clinic, epidemiologic parameters such as sex, age, Body Mass Index

(BMI), operational form of disease and adverse effects information in monthly evaluation, and

analyzed their relationship to the therapeutic response, occurrence of leprosy reactions and

treatment adherence. After the inclusion and exclusion criteria, we followed 119 of 245 patients

that initiated the MDT between November 2011 and May 2013 in two centers. Adverse effects

to MDT treatment were common, with a predominance of cutaneous related ones associated to

clofazimina, such as ichthyosis/ xerosis (70.6%) and skin pigmentation (65.5%), followed by

anemia related to dapsone (62.2 %). Although most adverse events to MDT were mild, severe

adverse effects were detected, such as Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms (DRESS) in 3 patients, who required the suspension of MDT and replacement of

dapsone for another drug, besides haemolytic anemia and drug hepatitis. Therapy was replaced

in 13 patients, of whom 12 had at least 1 disease, which indicates probable use of other

medications and suggests possible drug interaction as influence on adverse reactions, especially

in the more severe. It was observed association of adverse effects to MDT with gender, age

group, body mass index (BMI), operational classification and occurrence of leprosy reaction.

The adverse effects did not impact on the adherence to treatment or therapeutic response. Thus,

ix

although retrospective papers show that adverse effects to drugs of MDT are important cause

of irregularity or noncompliance with treatment, this present study was prospective, revealing

that the active search for patients and specific adverse effect investigation forms can prevent

leprosy treatment dropout.

Keywords: Leprosy; adverse effects; treatment; multidrug treatment; dropout.

x

LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase............................................................ 7

Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural................... 10

Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil............................................................................ 15

Quadro 4. Esquema multibacilar infantil............................................................................ 15

Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com < 30Kg.......................... 16

xi

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Classificação das reações adversas às drogas...................................................... 19

Tabela 2. Características demográficas, epidemiológicas e clínicas dos indivíduos

estudados............................................................................................................................. 52

Tabela 3. Frequência dos eventos adversos clínicos........................................................... 54

Tabela 4. Distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a

gravidade............................................................................................................................. 55

Tabela 5. Reações adversas que levaram à troca do esquema terapêutico.......................... 56

Tabela 6. Análises de associação entre sexo e eventos adversos........................................ 58

Tabela 7. Análises de associação entre idade e eventos adversos....................................... 63

Tabela 8. Análises de associação entre reação hansênica e eventos adversos.................... 66

xii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase..................... 9

Figura 2. G6PD e o shunt hexose monofosfato................................................................... 25

Figura 3: Fluxograma dos pacientes.................................................................................... 42

Figura 4: Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento

dos pacientes........................................................................................................................ 44

Figura 5: Frequência dos efeitos adversos laboratoriais...................................................... 54

Figura 6: Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações

neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 58

Figura 7. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações

neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 59

Figura 8. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações

gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60


gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60

Figura 10. Curva de sobrevivência acumulativa para o desenvolvimento das alterações

gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Modelo de Cox.................................... 61

Figura 11. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações gastrointestinais

em ambos os sexos. Modelo de Cox................................................................................... 62


neurossensoriais em paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox................................ 65

Figura 13. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações neurossensoriais

em pacientes paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox........................................... 65

xiii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

-C-SO2-C: grupamento sulfona

ACTG: AIDS Clinical Trials Group

AGEP: Pustulose Exantemática Aguda Generalizada

ALT: Alanina-Aminotransferase

AST: Aspartato-Aminotransferase

BMI: Body Mass Index

CAAE: Certificado de Apresentação para Apreciação Ética

Célula Th: Célula T helper

CEMAR: Centro de Especialidades Médicas de Aracaju

CIVD: Coagulação Intravascular Disseminada

CMV: Citomegalovírus

ControlLab: Controle de Qualidade para Laboratórios

CTLA: Antígeno de Linfócito T Citotóxico

CYP 450: Citocromo P-450

DHL: Desidrogenase Lática

DIHS: Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Drogas

DNA: Ácido Desoxirribonucleico

DRESS: Reação à Droga com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos

EBV: Epstein-Barr Vírus

Fe2+: íon Ferroso

Fe3+: íon Férrico

FLA-Abs: Anticorpo Fluorescente anti-Lepra

GCSF: Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos

ɤ-GT: Gama-Glutamiltransferase

Hb: Hemoglobina

HD: Hanseníase Dimorfa

HDT: Hanseníase Dimorfa Tuberculoide

HDV: Hanseníase Dimorfa Virchowiana

xiv

HHV: Herpesvírus Humano

HI: Hanseníase Indeterminana

HLA: Antígeno de Histocompatibilidade Leucocitária

HN: Hanseníase Neural (pura)

HT: Hanseníase Tuberculoide

HU-UFS: Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe

HV: Hanseníase Virchowiana

IB: Índice Bacteriológico

IC 95%: Intervalo de Confiança de 95%

IFN-ɤ: Interferon-gama

Ig: Imunoglobulina

IL: Interleucina

ILA: International Leprosy Association

IMC: Índice de Massa Corpórea

Kg: Kilograma

LAMAC: Laboratório de Análises Clínicas

M. leprae: Mycobacterium leprae

MB: Multibacilar (es)

MCP-1/CCL-2: Quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1”

MDT: Multidrug Therapy

mg: miligrama

mm: milímetros

NADH: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Hidrogênio

NADP: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Fosfato

NET: Necrólise Epidérmica Tóxica

NRAMP: Natural Resistance Associated Macrophage Protein

OMS: Organização Mundial de Saúde

PACRG: Gen regulador do PARK-2

PAMPs: Padrões Moleculares Associados a Patógenos

xv

PaO2: Pressão Arterial de Oxigênio

PARK-2: “Parkinson Disease Gene”

PB: Paucibacilar (es)

PCR: Reação em Cadeia de Polimerase

PGL: Glicolipídios fenólicos

PQT-U: Esquema Unificado da Poliquimioterapia

PQT: Poliquimioterapia

R207910: Diarilquinolina

RAMs: Reações Adversas a Medicamentos

RegisSCAR: Registry of Severe cutaneous adverse reactions to drugs

RNA: Ácido Ribonucleico

RR: Risco Relativo

s/n: Sem número

SCAR-J: Severe cutaneous adverse reactions to drugs- Japanese

SE: Sergipe

SIDA: Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

SJS: Síndrome de Stevens-Johnson

SPSS: Statistical Package for the Social Sciences

TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TGO: Transaminase Glutâmico-Oxalacética

TGP: Transaminase Glutâmico-Pirúvica

TNF: Fator de Necrose Tumoral

TP: Tempo de Protrombina

TTPA: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada

UVA: Ultravioleta A

UVB: Ultravioleta B

VDR: Receptor de Vitamina D

VHS: Velocidade de Hemossedimentação

WHO: World Health Organization

SUMÁRIO

RESUMO.......................................................................................................................... vi

ABSTRACT...................................................................................................................... viii

LISTA DE QUADROS..................................................................................................... x

LISTA DE TABELAS...................................................................................................... xi

LISTA DE FIGURAS....................................................................................................... xii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS....................................................................... xiii

1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................. 1

2 REVISÃO DA LITERATURA..................................................................................... 2

2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação................. 2

2.2 Dados epidemiológicos atuais..................................................................................... 2

2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da hanseníase................................. 3

2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física................................. 7

2.5 Diagnóstico laboratorial............................................................................................... 10

2.6 Estados Reacionais....................................................................................................... 12

2.7 Tratamento da hansenáse.............................................................................................. 14

2.8 Conceito de reações adversas às drogas..................................................................... 18

2.9 Reações adversas às drogas envolvidas na PQT...................................................... 20

2.9.1 Clofazimina............................................................................................................. 20

2.9.2 Dapsona................................................................................................................... 23

2.9.3 Rifampicina............................................................................................................. 32

2.10 Interações farmacológicas entre as drogas envolvidas na PQT.................................. 35

2.11 Condutas gerais frente às reações adversas das drogas da PQT................................. 35

2.12 Esquemas alternativos diante da intolerância às drogas da PQT................................ 37

2.13 Efeitos adversos e relação com abandono do tratamento na hanseníase..................... 38

3 OBJETIVOS..................................................................................................................... 40

3.1 Geral.............................................................................................................................. 40

3.2 Específicos..................................................................................................................... 40

4 METODOLOGIA............................................................................................................. 41

4.1 Local do estudo.............................................................................................................. 41

4.1.1 O Projeto (DES)MANCHA-Sergipe.......................................................................... 41

4.1.2 O Centro de Referência em Hanseníase e Tuberculose de Sergipe............................ 41

4.2 Modelo de estudo.......................................................................................................... 41

4.3 Seleção de pacientes...................................................................................................... 41

4.3.1 Critérios de inclusão................................................................................................... 41

4.3.2 Critérios de exclusão.................................................................................................. 42

4.4 Procedimentos............................................................................................................... 43

5 ASPECTOS ÉTICOS....................................................................................................... 49

6 RESULTADOS................................................................................................................ 52

6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas............................................. 52

6.2 Complicações da doença............................................................................................... 53

6.3 Aderência e resposta ao tratamento............................................................................... 53

6.4 Frequência das reações adversas................................................................................... 53

6.5 Troca do esquema terapêutico....................................................................................... 55

6.6 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com o sexo............................... 57

6.7 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com a faixa etária..................... 62

6.8 Associações de risco entre efeitos adversos e IMC....................................................... 63

6.9 Associações de risco entre efeitos adversos e a classificação operacional ou esquema

terapêutico........................................................................................................................... 63

6.10 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT e o desenvolvimento de reação

hansênica............................................................................................................................. 65

7 DISCUSSÃO.................................................................................................................... 67

8 CONCLUSÕES................................................................................................................ 75

9 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................................... 77

10 PERSPECTIVAS........................................................................................................... 78

11 FONTE DE FINANCIAMENTO................................................................................... 79

12 REFERÊNCIAS............................................................................................................. 80

ANEXO 1............................................................................................................................ 88

ANEXO 2............................................................................................................................ 91

ANEXO 3............................................................................................................................ 93

ANEXO 4............................................................................................................................ 94

APÊNDICE 1.......................................................................................................................95

APÊNDICE 2.......................................................................................................................96

1

1. INTRODUÇÃO

A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado

potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema

de saúde pública em nosso meio (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; WHO, 2006). O

tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas, elevando o risco de reações adversas

(WHO, MDT side effects, 2011), algumas delas potencialmente graves, o que implica na

necessidade de controle laboratorial desses pacientes (GOULART et al., 2002; DEPS et al.,

2007; SINGH et al., 2011). Além disso, as reações adversas são apontadas como uma das causas

de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle da doença como problema de

saúde pública (GOULART; LOPES; MASSUDA, 1991). A ocorrência desses eventos em faixa

etária economicamente ativa pode levar ao absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa

(GOULART et al., 2002). Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo das reações adversas

são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de formulários específicos de

notificação (BREATHNACH, 2010).

Diante disso, o presente estudo se justifica pela necessidade de identificar a frequência

de efeitos adversos da PQT, visando também a busca de fatores de risco clínico-

epidemiológicos para o seu desenvolvimento, e sua possível repercussão na aderência ao

tratamento, em um estudo de Coorte, propondo, ainda, a elaboração de formulário específico

de investigação das reações adversas relacionadas à PQT, a fim de incrementar a notificação

desses eventos adversos. Destaca-se a importância de ser um estudo de modelo prospectivo,

favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT e melhora na acurácia das

informações, o que o diferencia da maioria dos trabalhos retrospectivos, transversais e de relatos

de caso publicados na literatura referentes a este importante tema.

2

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação da doença

A hanseníase é causada pelo Mycobacterium leprae, um bacilo álcool-ácido resistente

intracelular, de crescimento lento, com tropismo para as células de Schwann dos nervos e para

os macrófagos da pele (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001), podendo levar a sérias

incapacidades físicas (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014).

Admite-se que a transmissão ocorra de pessoa para pessoa através das vias aéreas

superiores, a partir de pacientes multibacilares não tratados, sendo, também, o trato respiratório

a mais provável via de entrada do M. leprae no organismo. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO

BRASIL, Descrição da doença, 2014).

O período de incubação varia de 6 meses a 20 anos, com uma média de 2 a 4 anos,

devido ao crescimento extremamente lento do bacilo. Devido ao longo período de incubação, a

hanseníase é menos frequente na infância; contudo, em áreas mais endêmicas a exposição

precoce, em focos domiciliares, aumenta a incidência de casos nessa faixa etária. Por isso, este

é um dos parâmetros analisados para avaliação da efetividade do programa de controle da

doença. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).

2.2 Dados epidemiológicos atuais

A hanseníase é uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional e

de investigação obrigatória (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014).

Bastante negligenciada, a hanseníase é endêmica em países em desenvolvimento, onde

as taxas de detecção mostram apenas uma ligeira tendência para a diminuição do número de

casos da doença, apesar do tratamento eficaz e dos esforços da Organização Mundial da Saúde

(OMS) e da International Leprosy Association (ILA) para melhorar a qualidade dos programas

de controle da hanseníase (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; TALHARI et al., 2012;

MARTINEZ et al., 2014)

A hanseníase é considerada um problema de saúde pública em todo o mundo e no Brasil

(GIRÃO et al., 2013).

3

Em 2012, a estatística global em hanseníase mostrou que menos de 20 países reportaram

mais de 1000 casos novos, indicando que a hanseníase está gradativamente limitando-se a um

pequeno número de países. Os 16 países que reportaram mais de 1000 casos durante o ano de

2012 foram responsáveis por 95% do total de casos novos relatados no mundo. Dentre esses

países, encontra-se o Brasil na segunda posição, com 33.303 casos novos de hanseníase

notificados durante o ano de 2012, perdendo apenas para a Índia, com 134.752 casos novos

durante o ano de 2012 (WHO, 2013).

Apesar disso, a taxa de prevalência de hanseníase no Brasil caiu 65% nos últimos 10

anos, passando de 4,33 casos por 10 mil habitantes, em 2002, para 1,51, em 2012. Em menores

de 15 anos, o coeficiente foi de 4,81/100 mil habitantes, redução percentual acumulada de 40%

na comparação com o período de 2003 a 2012 (7,98/100 mil habitantes) (MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, Doenças em eliminação, 2014).

No entanto, o Brasil representou o país das Américas com maior percentual de crianças

diagnosticadas em 2012, com 6,7%, indicando uma exposição precoce a essa infecção (WHO,

2013). Cinco estados apresentam coeficiente de prevalência acima de três casos por 10 mil

habitantes (Mato Grosso, Tocantins, Maranhão, Pará e Rondônia) e três estados a menor taxa

de prevalência (Rio Grande Sul com 0,12/10 mil habitantes; Santa Catarina 0,29/10 mil e São

Paulo 0,34/10 mil). A queda na taxa de prevalência da hanseníase é resultado das ações de

combate à doença, intensificada nos últimos anos. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,

Doenças em eliminação, 2014).

2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da Hanseníase

O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da análise

da história e condições de vida do paciente, do exame dermatoneurológico, para identificar

lesões ou áreas de pele com alteração de sensibilidade e/ou comprometimento de nervos

periféricos (sensitivo, motor e/ou autonômico) (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,

Informações técnicas, 2014).

Considera-se um caso de hanseníase a pessoa que apresenta um ou mais dos seguintes

sinais cardinais e que necessita de tratamento poliquimioterápico:

Lesão (ou lesões) e/ou área(s) da pele com alteração de sensibilidade;

4

Acometimento de nervo(s) periférico(s), com ou sem espessamento, associado a

alterações sensitivas e/ou motoras e/ou autonômicas; e

Baciloscopia positiva do esfregaço intradérmico (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO

BRASIL, Orientações, 2014).

Em 1966, Ridley e Jopling desenvolveram um sistema de classificação espectral,

dividindo a hanseníase em cinco grupos que expressavam a imunidade do paciente:

tuberculoide (HT), dimorfa tuberculoide (HDT), dimorfa (HD), dimorfa virchowiana (HDV) e

virchowiana (HV) (RIDLEY; JOPLING, 1966). Posteriormente, outra forma clínica foi

adicionada a esta classificação, a hanseníase indeterminada (HI) (LOCKWOOD; SARNO;

SMITH, 2007).

Esta classificação é muito importante, pois mostra como a hanseníase é exemplo

clássico de doença com um espectro imunopatológico, no qual a resposta imune do hospedeiro

ao agente infeccioso está associada à variedade de manifestações clínico-patológicas

(GOULART; GOULART, 2008). Por exemplo, nos polos opostos da doença há as formas

tuberculóide (HT) e virchowiana (HV). A HT apresenta uma resposta celular, caracterizada por

ativação de células T do subtipo Th1 elevada, com produção de interferon-gama (IFN–γ), IL-

2, TNF, e IL-15, citocinas que ativam os macrófagos, com contenção da infecção nos

granulomas bem formados, com muito poucos bacilos nos tecidos. Por outro lado, a resposta

imune de pacientes HV é caracterizada por um perfil imunológico de células T de padrão Th2

e ativação de células T reguladoras, com a liberação de IL-4 e IL-10, produção de anticorpos,

formação de complexos imunes, ausência de granulomas e falha na capacidade de conter o

crescimento do M. leprae. As lesões de HV são relativamente deficientes em células T CD4 +,

têm inúmeras células T CD8 + e macrófagos fortemente infectados com bacilos, que

desenvolvem uma aparência espumosa característica. Palermo et al. (2012) descreveram a

expressão aumentada de células T reguladoras, e de moléculas que regulam negativamente a

resposta imune, a exemplo da IL-10 e do antígeno de linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4), em

lesões de HV, em comparação com lesões de HT (PALERMO et al., 2012). Os pacientes dos

grupos HT e HV são estáveis, sendo que os HT representam o polo benigno, muitas vezes

autolimitado, enquanto que os pacientes do grupo HV tendem a permanecer fortemente

infectados, a menos que sejam tratados. O espectro HD é mais instável, apresentando lesões

mistas que se assemelham às formas HT e HV, com tendência a evoluir para HV se não for

5

tratado. Além destes, existem alguns pacientes que são classificados como portadores de

hanseníase indeterminada, que apresentam as primeiras lesões de pele identificáveis e que não

podem ser classificados definitivamente em nenhum dos espectros imunopatológicos. No

entanto, é importante ressaltar que o espectro imunopatológico é contínuo e dinâmico, onde os

pacientes podem migrar para qualquer um dos polos, de acordo com a sua resposta imune e em

função do tratamento (SINGH; RAMESH, 2013).

Apesar da demonstrada associação entre a resposta imune e o espectro clínico da

hanseníase, deve-se salientar que doentes com hanseníase e doenças que causam depressão

imunológica, como é o caso da SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida), não

apresentam alterações na evolução da doença ou na resposta à terapêutica (SAMPAIO;

RIVITTI, 2007).

Sendo a hanseníase uma doença multifatorial, fatores ambientais e individuais podem

influenciar a resistência/susceptibilidade, bem como a evolução clínica da doença. Enquanto os

aspectos relativos ao bacilo são mais difíceis de estudar, aspectos do hospedeiro vêm sendo

largamente estudados. Diversos estudos focalizam na avaliação da genética do hospedeiro,

principalmente nos genes da resposta imune. Entre os genes avaliados, há evidências da

influência de antígenos de histocompatibilidade leucocitária (HLA), gens que codificam os

receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (Receptores

PAMPs), gen da “Natural resistance associated macrophage protein 1” (NRAMP 1),

“Parkinson's disease gene” (PARK2) e o seu gen regulador, PACRG, gen do receptor da

Vitamin D (VDR), gen da quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1/CCL2),

gens de citocinas como o do TNF, do IFN- e da IL-10, e gen do receptor de IL-12 (ALTER et

al., 2008; CARDOSO et al., 2011; ZHANG et al., 2009; MIRA, 2006; ALTER et al., 2011).

A hanseníase indeterminada (HI) é, em geral, a forma inicial da doença, caracterizada

por manchas hipocrômicas ou eritemato-hipocrômicas com hipoestesia. Geralmente, são

poucas lesões, com bordas bem definidas ou não, sem preferência por localização, à exceção

de crianças, nas quais as lesões são mais frequentes na face e em membros inferiores

(AVELLEIRA et al., 2013).

A hanseníase tuberculoide (HT) apresenta lesões de aspecto papuloso ou tuberoso, na

maioria das vezes agrupadas em placas, de tamanhos variados e bem delimitadas. Outras vezes,

6

formam lesões anulares ou circinadas, assimétricas, quase sempre únicas ou pouco numerosas.

A hipoestesia ou anestesia é precoce e sempre ocorre. Em geral, o comprometimento neural é

de um ou poucos nervos (AVELLEIRA et al., 2013).

As lesões de hanseníase dimorfa (ou borderline) (HD) são infiltradas e a cor varia de

eritematosa à coloração ferruginosa. Lesões anulares com borda interna nítida e externa

apagada, em “queijo suíço”, são encontradas com frequência. Sua distribuição é assimétrica.

Eventualmente, a infiltração de um único lóbulo auricular sela o diagnóstico. Alguns casos

apresentam muitas características da apresentação virchowiana (dimorfa virchowiana ou HDV)

e outros da tuberculoide (dimorfa tuberculoide – HDT). Podem existir lesões com

características de ambas as apresentações no mesmo paciente. O comprometimento de nervos

é assimétrico e a instabilidade imunológica faz com que os episódios reacionais sejam

frequentes nesses pacientes (AVELLEIRA et al., 2013).

A hanseníase virchowiana (HV) é caracterizada por lesões cutâneas eritemato-

infiltradas com limites externos pouco nítidos. A cor das lesões varia de eritemato-acastanhada

a eritemato-amarelada; tubérculos e nódulos ocorrem com frequência. São, em geral, lesões

simétricas e localizam-se em praticamente todo o corpo. Na face, as infiltrações produzem a

chamada fácies leonina. Os pavilhões auriculares, sobretudo os lóbulos, apresentam-se

infiltrados. Ocorre madarose (queda dos pelos do 1/3 externo dos supercílios) bilateral. A

anestesia é mais tardia, “em luva” ou “em bota”, também bilateral. É comum haver polineurite

simétrica. As mucosas nasal, orofaríngea e ocular apresentam-se infiltradas. Pode haver

adenopatia e comprometimento de outros órgãos (laringe, testículos, baço, fígado, dentre

outros) (AVELLEIRA et al., 2013).

Além das formas descritas, existe também a hanseníase neural pura, caracterizada por

sinais e sintomas neurais, com alterações sensitivas, como parestesias ou perda da sensibilidade

no dermátomo correspondente ao nervo afetado, associadas ou não a déficit motor e/ou

alterações tróficas ou autonômicas, sem lesões cutâneas (GOULART; GOULART, 2008).

Apesar da relevância imunopatogênica da classificação de Ridley e Jopling (1966), com

o intuito de facilitar a classificação e tratamento em países endêmicos que não possuem

instalações laboratoriais, a OMS sugeriu que a hanseníase fosse dividida em dois grupos:

Paucibacilares (PB) (pacientes com até 5 lesões de pele);

7

Multibacilares (MB) (pacientes com mais de 5 lesões de pele) (WHO, 8th Committee

on leprosy, 1997).

O quadro 1 detalha a classificação operacional da hanseníase de acordo com o

Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas,

2014).

Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase

(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).

No entanto, essa classificação operacional simplificada, adotada nos serviços de saúde

pública, pode mascarar as verdadeiras relações da resposta imune e outros fatores genéticos

intrínsecos, limitando a informação e a busca por novos achados moleculares, que poderiam

apoiar estratégias de coleta de dados epidemiológicos, de tratamento e controle da doença

(GOULART; GOULART, 2008).

2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física

Características

Clínicas Baciloscópicas Formas

clínicas

Classificação

operacional

Áreas de hipo ou anestesia, parestesias,

manchas hipocrômicas e/ou

eritemohipocrômicas, com ou sem

diminuição da sudorese e rarefação de

pelos

Negativa Indeterminada

Paucibacilar

(PB)

Placas eritematosas, eritemato-

hipocrômicas, até 5 lesões de pele bem

delimitadas, hipo ou anestésicas, podendo

ocorrer comprometimento de nervos

Negativa Tuberculoide

Lesões pré-foveolares (eritematosas planas

com o centro claro). Lesões foveolares

(eritematopigmentares de tonalidade

ferruginosa ou pardacenta), apresentando

alterações de sensibilidade

Positiva (bacilos e

globias ou com

raros bacilos) ou

negativa

Dimorfa

Multibacilar

(MB) mais de

5 lesões

Eritema e infiltração difusos, placas

eritematosas de pele infiltradas e de bordas

mal definidas, tubérculos e nódulos,

madarose, lesões das mucosas, com

alteração de sensibilidade

Positiva (bacilos

abundantes e

globias)

Virchowiana

8

O M. leprae tem tropismo especial para os nervos periféricos (SAMPAIO; RIVITTI,

2007). Os pacientes podem ter espessamento de nervos, alterações na sensibilidade térmica,

dolorosa e tátil e distúrbios motores, tróficos, vasomotores e na função secretora (SAMPAIO;

RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013). Em todas as formas clínicas da hanseníase há

comprometimento neural. No segmento cefálico, os nervos comprometidos são o trigêmeo,

responsável pela sensibilidade da córnea e da face, e o facial, responsável pela musculatura da

mímica da face. As lesões do facial podem ser completas, unilaterais ou bilaterais, ou somente

provocarem lesões do músculo orbicular das pálpebras, levando ao lagoftalmo. Nos membros

superiores, são frequentemente comprometidos os nervos ulnar e mediano e menos comumente

o radial. As lesões do nervo ulnar produzem paresias ou paralisias de quase toda a musculatura

intrínseca das mãos e garra ulnar, hipoestesia ou anestesia da borda interna das mãos e 4º e 5º

dedos, anidrose ou hipoidrose nessa área e distúrbios circulatórios cutâneos. As alterações do

nervo mediano, que na maioria das vezes são secundárias às lesões do nervo ulnar, traduzem-

se por paresias ou paralisias dos músculos intrínsecos não inervados pelo nervo ulnar,

hipoestesia ou anestesia da borda externa das mãos e dos 1º, 2º e 3º quirodáctilos, além de

alterações da sudorese e da vascularização cutânea nessa área. O nervo radial é responsável pela

inervação de toda a musculatura extensora da mão e, quando lesado, produz um tipo de paralisia

conhecida como “mão caída”. Nos membros inferiores, os nervos atingidos são o fibular e o

tibial posterior. O fibular é responsável pela inervação de toda a musculatura da região ântero-

lateral da perna, que produz dorsiflexão do pé. Quando lesado, provoca o “pé caído”, além de

alterações de sensibilidade e distúrbios autonômicos na porção lateral da perna e dorso do pé.

A lesão do nervo tibial posterior leva à paralisia dos músculos do pé (“dedos em garra”),

hipoestesia ou anestesia plantar e alterações simpáticas vasculares cutâneas e das glândulas

sudoríparas. As alterações sensitivas e motoras desse nervo são responsáveis pela úlcera plantar

(mal perfurante plantar), que é uma das incapacidades mais graves relacionadas à hanseníase

(SAMPAIO; RIVITTI, 2007). A Figura 1 mostra a representação esquemática dos nervos

acometidos na hanseníase.

9

Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase (Fonte: OMS,

2006)

É importante avaliar a integridade da função neural e o grau de incapacidade física no

momento do diagnóstico, na alta por cura e no monitoramento de doentes que já tenham alguma

incapacidade física instalada. O grau de incapacidade física é uma medida que indica a

existência de perda da sensibilidade protetora e/ou deformidade visível, em consequência da

lesão neural e/ou cegueira.

Para determinar o grau de incapacidade física deve-se realizar o teste da sensibilidade

dos olhos, mãos e pés. É recomendada a utilização do conjunto de monofilamentos de Semmes-

Weinstein (6 monofilamentos: 0,05g; 0,2g; 2g, 4g, 10g e 300g), nos pontos de avaliação de

sensibilidade em mãos e pés e do fio dental (sem sabor) para os olhos. Considera-se Grau 1 de

incapacidade a ausência de resposta ao filamento igual ou mais pesado que o de 2g (cor violeta).

O quadro 2 mostra os critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural, de

acordo com o Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,


Para avaliação da força motora preconiza-se o teste manual da exploração da força

muscular, a partir da unidade músculo-tendinosa durante o movimento e da capacidade de

oposição à força da gravidade e à resistência manual, em cada grupo muscular referente a um

10

nervo específico. Os critérios de graduação da força muscular podem ser expressos como forte,

diminuída e paralisada ou de zero a cinco (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,


Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural

GRAU CARACTERÍSTICAS

0 Nenhum problema com os olhos, mãos e pés devido à hanseníase

1 Diminuição ou perda da sensibilidade nos olhos. Diminuição ou perda da

sensibilidade nas mãos e /ou pés

2 Olhos: lagoftalmo e/ou ectrópio; triquíase; opacidade corneana central; acuidade

visual menor que 0,1 ou não conta dedos a 6m de distância.

Mãos: lesões tróficas e/ou lesões traumáticas; garras; reabsorção; mão caída.

Pés: lesões tróficas e/ou traumáticas; garras; reabsorção; pé caído; contratura do

tornozelo

(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).

A melhor forma de prevenir incapacidades é diagnosticar e tratar precocemente

(LASTÓRIA; ABREU, 2012).

No entanto, deve-se ressaltar que, mesmo quando o tratamento apropriado é realizado

em tempo hábil, com rigoroso seguimento, as incapacidades podem ocorrer, uma vez que a

resposta clínica, terapêutica e laboratorial são idiossincrásicas, dependendo da imunidade de

cada indivíduo contra o bacilo (SOUZA et al., 2010; MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).

2.5 Diagnóstico laboratorial

Embora na maioria dos casos o diagnóstico de hanseníase possa ser feito a partir do

quadro clínico, deve ser complementado, sempre que possível e especialmente nos casos em

que houver dúvida sobre o diagnóstico, pela baciloscopia e histopatologia (RAMOS-E-SILVA;

REBELLO, 2001).

11

A baciloscopia consiste no encontro dos bacilos na linfa cutânea. A coloração de Ziehl-

Neelsen pode ser usada para o M. leprae, sendo diagnóstica a presença de globias. Os bacilos

são encontrados em 100% dos pacientes com a forma virchowiana, em 75% dos pacientes com

a forma borderline e positividade é rara em pacientes com lesões tuberculoides e indeterminadas

(RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001).

A baciloscopia, quando disponível, deve ser utilizada como exame complementar para

a classificação dos casos em PB ou MB. A baciloscopia positiva classifica o caso como MB,

independentemente do número de lesões. O resultado negativo da baciloscopia não exclui o

diagnóstico da hanseníase (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas,

2014).

O exame baciloscópico deve ser feito com a linfa obtida em pelo menos 4 locais (lóbulos

das orelhas e/ou cotovelos e lesões cutâneas, se houver). Os resultados devem considerar uma

avaliação quantitativa (índice baciloscópico, IB) e uma qualitativa (índice morfológico, IM). O

IB varia de 0 a 6 e corresponde ao número de bacilos no esfregaço. A análise qualitativa refere-

se à morfologia dos bacilos, isto é, se estão íntegros (viáveis), fragmentados ou granulosos (não

viáveis). A inoculação na pata de camundongo demonstrou que somente bacilos íntegros

(viáveis) apresentam crescimento quando inoculados. Deve-se lembrar que, nos pacientes

virchowianos e dimorfos, com grande número de bacilos, os macrófagos são incompetentes

para efetuar a eliminação dos bacilos mortos, podendo permanecer com baciloscopia positiva

com bacilos fragmentados ou granulosos durante muito tempo após a alta. Considera-se o caso

como multibacilar quando apresenta IB diferente de zero e paucibacilar aquele em que o IB é

zero (AVELLEIRA et al., 2013).

Para ajudar na confirmação diagnóstica, a biópsia de pele e, por vezes, do nervo pode

ser realizada (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001).

A biópsia de uma lesão cutânea bem desenvolvida é um procedimento importante para

o diagnóstico e classificação da hanseníase. O exame histopatológico pode fornecer

informações sobre a morfologia celular, a presença de BAAR, e pode ser melhorada por meio

de técnicas como a imunohistoquímica e estudos moleculares. O exame histopatológico da

biópsia da pele de um paciente com hanseníase ajuda a confirmar o diagnóstico de hanseníase;

a classificar a doença em um espectro; a identificar a carga bacilar no tecido; a avaliar a

12

atividade da doença e a resposta ao tratamento; a confirmar e classificar as reações hansênicas

(SINGH; RAMESH, 2013).

Outros testes diagnósticos são a eletroneuromiografia, técnicas de imagem, como

ultrasssonografia e ressonância nuclear magnética, que têm sido também utilizadas no

diagnóstico de hanseníase neural pura, (SINGH; RAMESH, 2013).

Outros testes diagnósticos mais modernos não utilizados rotineiramente são o anticorpo

fluorescente anti-lepra (FLA-Abs); a imuno-histoquímica, com marcadores para a detecção do

bacilo, aumentando a sensibilidade do histopatologia em formas precoces da hanseníase;

metodologias de amplificação de DNA, tais como a reação em cadeia da polimerase (PCR), que

permite detectar um pequeno número de bacilos no tecido nas fases iniciais da doença; e

glicolipídios-I fenólicos (PGL-I), um marcador inequívoco do M. leprae (RAMOS-E-SILVA;

REBELLO, 2001).

2.6 Estados Reacionais

A hanseníase em geral tem um curso indolente, que pode ser interrompido por períodos

de agudização, os chamados estados reacionais ou reações hansênicas (RAMOS-E-SILVA;

REBELLO, 2001).

As reações hansênicas refletem fenômeno de hipersensibilidade aguda diante dos

antígenos do Mycobacterium leprae e decorrem de processo imunológico acompanhado de

aumento de citocinas pró-inflamatórias, principalmente IFN-γ, IL-12, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6,

IL-8, IL-10, entre outras, além de imunocomplexos. Os quadros reacionais podem surgir antes

ou, mais frequentemente, durante ou após o tratamento. A duração e o número desses surtos

reacionais dependem muitas vezes da forma clínica, bem como do índice baciloscópico inicial

(TEIXEIRA et al., 2010).

São elas: reação tipo 1 (reação reversa) e tipo 2 (eritema nodoso hansênico).

A reação tipo 1 parece estar associada com ativação excessiva da resposta imune celular

(hipersensibilidade celular ou tipo IV), enquanto a reação tipo 2 está relacionada a um

fenômeno de imunocomplexos, desencadeado por excessiva resposta humoral

(hipersensibilidade mediada por complexos imunes, ou tipo III) (RAMOS-E-SILVA;

REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013).

13

A reação reversa (tipo 1) caracteriza-se por apresentar novas lesões dermatológicas

(manchas ou placas), infiltração, alterações de cor e edema nas lesões antigas, bem como

neurites (dor ou espessamento neural, parestesia ou insuficiência da função do nervo), além de

edema de mãos, pés ou face e, ocasionalmente, febre (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001;

MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002)

Reações tipo 1 ocorrem nas formas dimorfas de hanseníase, principalmente nas HT, HD

e HDV, embora possam ocorrer em um pequeno número de pacientes tratados HV (NERY et

al., 2013).

Parece haver uma predominância do padrão Th-1 (IL-1 β, TNF, IL-2, IFN-ɤ) em lesões

de reação reversa sobre o padrão Th-2 (IL-4, IL-5 e IL-10), o qual predomina na hanseníase

multibacilar (NERY et al., 2013).

A reação tipo 2 pode se apresentar na forma de eritema nodoso hansênico, eritema

multiforme ou eritema nodoso necrotizante, sendo caracterizada por múltiplos nódulos,

geralmente dolorosos, com ou sem ulceração, podendo também ocorrer neurite, edema, febre,

irite, orquiepididimite, artrite, nefrite e vasculite (fenômeno de Lúcio) (RAMOS-E-SILVA;

REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013; MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, 2002)

Acomete principalmente pacientes com hanseníase multibacilar (MB), que são

geralmente classificados como HDV ou HV (FAVA et al., 2012).

A neurite pura ou isolada pode ser classificada como reação tipo 1 ou como um terceiro

tipo de reação hansênica (TEIXEIRA et al., 2010). Na chamada neurite silenciosa, o

comprometimento neurológico evolui insidiosamente, sem dor ou outras manifestações agudas

(SAMPAIO; RIVITTI, 2007).

As reações hansênicas são causas comuns de déficit sensitivo e motor e de deformidades

anatômicas em pacientes com hanseníase. Uma substancial fração de reações hansênicas (30-

40%) são diagnosticadas concomitantemente com a doença, o que parcialmente poderia

explicar a persistente detecção de incapacidades graves no momento do diagnóstico da

hanseníase (FAVA et al., 2012).

As reações também levam a algumas complicações específicas, como é o caso da orquite

aguda dolorosa, podendo ocasionar atrofia testicular e o surgimento posterior de ginecomastia.

14

Da mesma forma, amiloidose pode ser uma complicação em casos virchowianos, com

frequentes reações tipo 2. No aparelho ocular, os estados reacionais podem levar a

complicações específicas como as esclerites, uveítes, irites e iridocilites. As medidas de

prevenção ocular são fundamentais para evitar lesões irreversíveis no globo ocular, inclusive a

cegueira (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).

2.7 Tratamento da hanseníase

Até 1941, o tratamento da hanseníase era empírico e praticamente inexistente, quando

Faget et al. (1942) descobriram a atividade de sulfonas contra o M. leprae (FAGET;

JOHANSEN; ROSS, 1942).

Depois de algumas décadas de uso como monoterapia, a dapsona favoreceu a seleção

de bacilos mutantes, com surgimento de resistência bacteriana primária e secundária (RAMOS-

E-SILVA; REBELLO, 2001).

Em 1982, com o objetivo de estabelecer um padrão mundial e obter resultados eficazes

na cura e controle da hanseníase, a OMS determinou, como terapia de primeira linha, a

poliquimioterapia (PQT) com a combinação de três medicamentos (rifampicina, clofazimina e

dapsona) para o tratamento de pacientes multibacilares (PQT/MB) e com duas drogas

(rifampicina e dapsona) para pacientes paucibacilares (PQT/PB) (WHO, 1982).

O objetivo da PQT é a efetiva eliminação do M. leprae no menor tempo possível, a

prevenção da resistência e a consequente diminuição da recorrência da hanseníase (WHO,

1988).

Em 1997, o 8º Comitê de Especialistas da OMS recomendou a diminuição da duração

da terapia para pacientes com doença multibacilar de 24 para 12 meses (WHO, 8th Committee

on leprosy, 1997).

Atualmente, a PQT padronizada pela OMS é a ferramenta mais importante para a

eliminação da hanseníase como problema de saúde pública (RAMOS-E-SILVA; REBELLO,

2001).

Nos casos paucibacilares (PB), é utilizada a combinação da rifampicina (dose mensal

de 600 mg) e dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal), com término

15

do tratamento após seis doses supervisionadas em até nove meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE

DO BRASIL, 2002).

No esquema multibacilar (MB), utiliza-se a combinação da rifampicina (dose mensal de

600 mg), dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal) e clofazimina

(dose mensal de 300mg e dose diária de 50mg autoadministrada), com término do tratamento

após doze doses supervisionadas mensais em até dezoito meses. A gravidez e o aleitamento não

contraindicam a PQT (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002).

Para crianças com hanseníase, as doses de medicamentos dos esquemas paucibacilar e

multibacilar são ajustadas de acordo com os quadros 3 e 4. O quadro 5 mostra as doses para

crianças e/ou adultos com menos de 30Kg. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de

Vigilância epidemiológica, 2009).

Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil

Dapsona diária auto-administrada Dapsona

supervisionada

Rifampicina mensal

supervisionada

50mg 50mg 450mg

(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).

Quadro 4. Esquema multibacilar infantil

Dapsona diária

auto-

administrada

Dapsona

supervisionada

Rifampicina

mensal

supervisionada

Clofazimina

Auto-administrada Supervisionada

Mensal

50mg 50mg 450mg 50mg/ dias

alternados

150mg


16

Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com peso menor que 30Kg

Dose mensal Dose diária

Rifampicina 10-20mg/kg ___

Dapsona 1,5mg/kg Dapsona 1,5mg/kg

Clofazimina 5,0mg/kg Clofazimina 1,0mg/kg


A dapsona (4,4’-diaminodifenilsulfona) foi sintetizada em 1908 e possui um espectro

antibacteriano e mecanismo de ação similares aos das sulfonamidas, através da inibição da

síntese de ácido diidrofólico. É bem absorvida por via oral, com mais de 86% de

biodisponibilidade, e metabolizada por acetilação ou N-hidroxilação no fígado, antes de sua

eliminação predominantemente renal (85%, na forma de glucuronídeo). Apenas 10% são

excretados pela bile. O pico de concentração plasmática é atingido em 2 a 8horas, após a

administração de 100mg de dapsona via oral. Possui meia-vida longa, de 10-50horas. Distribui-

se por todos os órgãos e tecidos, incluindo pele, fígado e eritrócitos (KANNAN et al., 2009;

VIEIRA et al., 2010).

A clofazimina é um pó marrom-avermelhado, constituindo-se em um corante

(riminofenazina) solúvel em gordura, com várias teorias para explicar sua ação antibacteriana.

In vitro, a clofazimina se liga mais fortemente aos resíduos de guanina do DNA da micobactéria

do que dos humanos. Além disso, inibe a cadeia respiratória mitocondrial da micobactéria. A

clofazimina age também no sistema imune do homem, estimula a produção de superóxidos

pelos neutrófilos, que passam a liberar, através de sua membrana, lisofosfatidilcolina e ácido

aracdônico, produtos que são tóxicos para a micobactéria, e aumenta a produção de citocinas

pelos macrófagos. Após administração oral, apresenta absorção variável, a qual é aumentada

quando ingerida com alimentos, em especial gorduras e proteínas. Por outro lado, quando

administrada com sucos cítricos ou antiácidos, apresenta uma redução na biodisponibilidade.

Por ser altamente lipofílica, tende a acumular nos tecidos, particularmente naqueles ricos em

gordura e no sistema reticuloendotelial. Produz, em geral, baixos níveis plasmáticos, quando

comparados à sua concentração nos tecidos. Além da pele, acumula-se no tecido mamário,

intestino, fígado, adrenais, coração, pulmões, pâncreas, rins, baço e medula óssea. A maior parte

da droga é excretada através das fezes, e somente pequena quantidade pela urina. Além dessas

17

vias, é eliminada em pequenas quantidades pela suor, lágrimas, sêmen e leite (GURFINKEL;

PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).

A rifampicina é, dentre as três drogas, a mais importante contra o M. leprae, estando

presente tanto no esquema paucibacilar (PB) quanto no multibacilar (MB) (SINGH et al., 2011).

Deriva da rifampicina B, a qual é produzida pelo Streptomyces mediterranei. Age através da

inibição da subunidade β-dependente da DNA-RNA polimerase, levando à supressão da

formação de DNA pela micobactéria. Tem ação bactericida e bacteriostática e age intra e

extracelularmente. É bem absorvida por via oral, porém pode ter sua absorção alterada em

indivíduos diabéticos, aidéticos e com doenças gastrointestinais. É altamente lipofílica, com

ampla distribuição e deposição nos tecidos, 80% de ligação às proteínas plasmáticas e meia-

vida de 2 a 5 horas. Sofre deacetilação pelas enzimas microssomais hepáticas, sendo um

potente indutor do sistema citocromo P450 (CYP450). Isso leva à redução nas concentrações

da droga por um mecanismo de autoindução, através do qual uma determinada droga estimula

seu próprio metabolismo em metabólitos inativos. É rapidamente eliminada principalmente

através da bile e até 30% através da urina (SOUSA; POZNIAK; BOFFITO, 2008). A dose

mensal de rifampicina é baseada em sua atividade altamente bactericida contra o

Mycobacterium leprae, de modo que apenas uma dose de 600mg é capaz de matar 99,5% dos

bacilos viáveis (JI et al., 1992). A dose supervisionada mensal é de extrema importância na

garantia do tratamento, prevenção de incapacidades e no controle dos possíveis efeitos

colaterais, evitando-se, dessa forma, o abandono do tratamento ou auxiliando os pacientes, que

o tenham eventualmente interrompido, a retomarem-no em tempo hábil. (MAIA; CUNHA;

CUNHA, 2013; PENNA et al., 2009; SOUZA et al., 2010).

Apesar da eficácia da PQT recomendada pela OMS, existem algumas limitações, como

a duração prolongada que leva a altas taxas de abandono, dificuldades dos profissionais de

saúde em classificar a doença e erros diagnósticos na classificação PB/MB baseada somente no

número de lesões. Diante de tais limitações, tem sido proposto um esquema unificado de

poliquimioterapia (PQT-U) para todos os pacientes com hanseníase, independente da forma

clínica, com 6 meses de clofazimina, dapsona e rifampicina (KROGER et al., 2008;

GONÇALVES et al., 2012).

Esse esquema unificado tem gerado controvérsias, sugerindo-se um potencial

incremento na incidência de recidivas (MEDEIROS; CATORZE; VIEIRA, 2009).

18

Particularmente, tem-se discutido acerca da eficácia do tratamento unificado nos pacientes

multibacilares, bem como sobre a incidência de efeitos adversos às drogas nos pacientes

paucibacilares (GONÇALVES et al., 2012).

Devido aos crescentes registros acerca de resistência medicamentosa e recidivas que

ameaçam o controle da hanseníase, esquemas alternativos têm sido propostos, como a

combinação de clofazimina, ofloxacina e minociclina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).

No tratamento das reações hansênicas, os corticosteróides, como a prednisona oral, são

utilizados no manejo da reação reversa (tipo 1), enquanto a talidomida e outras drogas, como a

pentoxifilina e a clofazimina (em caso de contraindicação ao uso da talidomida), são indicadas

no controle da reação tipo 2 (eritema nodoso hansênico), mantendo-se o tratamento da doença

com a PQT (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA

et al., 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO

BRASIL, 2010).

A detecção precoce de envolvimento neural é fundamental para a prevenção de

deformidades e incapacidades. Os corticosteróides devem ser utilizados quando o

comprometimento do nervo é evidente ou a dor não pode ser controlada. A imobilidade do

membro afetado está indicada na presença de dor. Descompressão cirúrgica, nos casos de

abscesso do nervo. Fisioterapia reabilitadora, o uso de calçados especiais e cirurgia

reconstrutora são muitas vezes necessários (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO;

RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002;

MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).

2.8 Conceito de reações adversas às drogas

Uma reação adversa ao medicamento (RAM) pode ser definida como uma manifestação

clínica indesejável resultante da administração de um medicamento em particular, o que inclui

reações por overdose, efeitos colaterais previsíveis e manifestações adversas imprevisíveis

(BREATHNACH, 2010).

As reações podem ocorrer como resultado de alergia ou resposta imunológica dirigida

contra a droga em si, um metabólito reativo ou algum contaminante do medicamento ou, mais

comumente, por mecanismos não-imunológicos, tais como reações pseudoalérgicas causadas

por degranulação não-imune mediada de mastócitos e basófilos. Reações autoimunes, em que

19

o medicamento desencadeia uma reação imune às estruturas autólogas, também podem ocorrer.

As reações podem ser previsíveis (tipo A) ou imprevisíveis (tipo B) (Tabela 1).

Tabela 1. Classificação das reações adversas às drogas

Não-imunológicas

Previsíveis

Overdose

Efeitos colaterais

Acúmulo

Toxicidade tardia

Efeitos facultativos

Interações medicamentosas

Alterações metabólicas

Teratogenicidade

Ativação não-imunológica de vias efetoras

Exacerbação da doença

Dano cromossomal induzido por droga

Imprevisíveis

Intolerância

Idiossincrasia

Imunológicas (imprevisíveis)

Reações por drogas IgE-dependentes

Reações por drogas imunocomplexo-dependentes

Reações citotóxicas induzidas por droga

Reações mediadas por células

Miscelânia

Reação de Jarisch–Herxheimer

Reação provocada pela ampicilina na mononucleose

Adaptado de BREATHNACH, 2010.

20

Cerca de 80% das reações são previsíveis, geralmente relacionados com a dose,

decorrentes de conhecidas ações farmacológicas da droga e ocorrem em indivíduos normais.

Os efeitos colaterais são inevitáveis na dose regular prescrita (BREATHNACH, 2010). RAMs

do tipo B são responsáveis por menos de 20% das reações relatadas e incluem aquelas

imunologicamente mediadas. Reações de hipersensibilidade tardia (RHT) são um subgrupo de

RAMs tipo B, classificadas como hipersensibilidade tipo IV, segundo Gell-Coombs, onde há

uma resposta de uma célula efetora ao antígeno, ou à droga. Essas reações consistem em uma

variedade de fenótipos, englobando reações cutâneas leves, como exantemas, até síndromes

mais graves de hipersensibilidade a droga, tais como a síndrome de Stevens-Johnson/necrólise

epidérmica tóxica (SJS/NET), a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) e a

síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS), também conhecida como reação à

droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) (KARLIN; PHILLIPS, 2014).

As reações imprevisíveis são dose-independente, não estão relacionados com a ação

farmacológica do medicamento, e pode ter uma base na variação farmacogenética da

bioativação da droga e na detoxicação ou clearance da droga ou metabólito. Intolerância refere-

se a uma reação esperada da droga ocorrendo em uma dose mais baixa, e as reações

idiossincrásicas e de hipersensibilidade são qualitativamente anormais, respostas inesperadas

(BREATHNACH, 2010).

As reações do tipo C incluem as que estão associadas com a terapia prolongada (por

exemplo, nefropatia analgésica) e reações do tipo D consistem em reações tardias (por exemplo,

carcinogênese e teratogenicidade) (BREATHNACH, 2010).

2.9 Reações adversas às drogas envolvidas na PQT

No que diz respeito aos efeitos adversos da PQT-padrão, apesar da OMS defender que

não existem efeitos tóxicos ou que tais efeitos são muito raros e podem ser superados com

pequenos ajustes nas medicações, existem vários relatos de casos de exantema, púrpura

trombocitopênica, hepatite, síndrome pseudogripal, anemia hemolítica, choque, insuficiência

respiratória e insuficiência renal associadas à rifampicina, síndrome da sulfona, icterícia,

agranulocitose e metaemoglobinemia associadas à dapsona, e, especialmente, alterações

cutâneas associadas à clofazimina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).

2.9.1 Clofazimina

21

Em geral, a clofazimina tem boa tolerabilidade quando administrada em doses menores

que 100 mg diárias. As reações adversas mais consistentes são geralmente relacionadas à dose

e usualmente reversíveis com a descontinuação da droga (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014;

MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Os órgãos mais comumente afetados são a pele, trato gastrointestinal e os olhos

(GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).

Na pele, ocorre pigmentação de rosa a marrom escuro ou acinzentado em grande parte

dos pacientes, no decorrer de algumas semanas de tratamento (BULA DA CLOFAZIMINA,

2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009);

ocorre devido ao acúmulo do pigmento nos macrófagos, usualmente aparente após 10 semanas

de início do tratamento. Em pacientes em tratamento de hanseníase, esse efeito adverso ocorre

em 75% a 100% dos casos. Costuma desaparecer poucos meses após o término do tratamento

(GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).

Ictiose e ressecamento ocorre em 8% a 28% dos pacientes submetidos a tratamento

prolongado (GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009; BULA DA CLOFAZIMINA,

2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Em 1% a 5% dos indivíduos, observam-se rash cutâneo e prurido (BULA DA

CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância

epidemiológica, 2009).

Outras reações menos comuns podem ocorrer, como fotossensibilidade, eritrodermia,

erupções acneiformes e queilose monilial (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO

DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Fotossensibilidade induzida por droga é definida como uma dermatose que resulta da

interação entre a luz em um determinado comprimento de onda e um agente químico na pele,

sendo que, para uma determinada droga administrada sistemicamente ser fotossensibilizante,

ela deve ser fotoativa e ativada pela luz que incide sobre a pele. O comprimento de onda capaz

de gerar fotossensibilidade encontra-se entre 310 e 750nm, abrangendo parte de UVB, UVA e

luz visível. Quando ocorre dano celular direto sem elicitar resposta imune, diz-se que há

fototoxicidade, manifestada clinicamente como reações exageradas de queimadura solar como

eritema e descamação e surge logo após a exposição solar. Quando há alterações moleculares

22

nas células do indivíduo com formação de antígenos que desencadeiam uma resposta imune,

diz-se que há fotoalergia, que se manifesta através de lesões papulosas, alterações eczematosas

e liquenificação que surgem de 1 a 10 dias após a exposição solar e requer sensibilização prévia

à droga suspeita (BENNET, 2007).

O efeito colateral mais severo da clofazimina decorre do depósito dos cristais da droga

na mucosa intestinal, que pode levar a obstrução intestinal. Essa complicação é rara e ocorre

após meses de tratamento com altas doses (>100 mg/dia) (GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-

SILVA, 2009). Dor abdominal e epigástrica, diarréia, náuseas e vômitos acontecem em 40% a

50% dos casos e são as mais comuns e principais queixas gastrointestinais (GURFINKEL;

PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009; BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). Menos comumente, podem

ocorrer sangramento gastrointestinal, anorexia, constipação, perda de peso, hepatite, icterícia,

enterite eosinofílica, hepatomegalia (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Nos olhos, pode haver pigmentação da córnea e conjuntiva devido aos depósitos de

cristais de clofazimina, além de queixas como ressecamento, queimação, prurido e irritação.

Menos frequentemente, pode causar redução da acuidade visual e conjuntivite (BULA DA



Alteração na coloração da urina, fezes, saliva, suor são também relatadas (BULA DA



Queixas relacionadas ao sistema nervoso são pouco frequentes, incluindo vertigem,

sonolência, fadiga, cefaleia, tontura, neuralgia, alteração do paladar (BULA DA



Foram relatados quadros de depressão secundária à descoloração da pele, podendo,

raramente, levar a suicídio (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE

DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

23

Quadros mais raros foram descritos, como infarto esplênico, tromboembolismo, anemia,

cistite, dor óssea, edema, febre, linfadenopatia e dor vascular (BULA DA CLOFAZIMINA,

2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Como alterações laboratoriais, podem ocorrer hiperglicemia e elevação da velocidade

de hemossedimentação (VHS). Menos comuns são a elevação dos níveis de albumina,

bilirrubina sérica e AST ou TGO (aspartato aminotransferase ou transaminase glutâmico-

oxalacética), eosinofilia e hipopotassemia (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO


O estudo de Queiroz et al. (2002) mostrou que o tratamento a longo prazo com

clofazimina 50 mg/dia pode resultar em pigmentação cutânea, mas com discretas alterações

hematológicas e bioquímicas e sem associação com sinais e sintomas clínicos. Nesse estudo,

observou-se eosinofilia e elevação dos níveis de creatinina, potássio, bilirrubinas e amilase,

relacionadas ao uso isolado da clofazimina, sem significância clínica, tendo detectado a

ocorrência de metaemoglobinemia e anemia hemolítica somente quando havia associação com

dapsona e rifampicina (QUEIROZ et al., 2002).

O estudo de Paina et al. (2008) demonstrou, na análise da série leucocitária, uma

inversão da proporção entre células mono e polimorfonucleares, com redução do número de

células mononucleares e elevação do número de células polimorfonucleares, provavelmente

devido ao fato da clofazimina induzir à mobilização de neutrófilos marginados. Além disso,

observou-se prolongamento do tempo de protrombina (TP) e de tromboplastina parcial ativada

(TTPA) e elevação dos níveis plasmáticos de gama-glutamiltransferase (ɤ-GT) (PAINA;

QUEIROZ; SOUZA, 2008).

2.9.2 Dapsona

A dapsona é metabolizada no fígado, onde sofre reações de oxidação (acetilação e N-

hidroxilação), que resultam na produção de metabólitos tóxicos, como a hidroxilamina,

responsáveis pelos efeitos adversos hematológicos da dapsona, como a anemia hemolítica e a

metaemoglobinemia (ASHURST et al., 2010; VIEIRA et al., 2010; KANNAN et al., 2009).

Tentativas de bloquear os efeitos hematotóxicos dos metabólitos da dapsona através do

uso de antioxidantes como vitaminas E e C, bem como do ácido fólico têm sido feitas. A

coadministração de um inibidor do metabólito, como a cimetidina tem mostrado reduzir

24

significativamente a metaemoglobinemia dose-dependente, sem reduzir a eficácia terapêutica

(COLEMAN, 1993; QUEIROZ et al., 1997; GONÇALVES et al., 2012). Tem-se observado

que, devido a mecanismo de inibição enzimática, a cimetidina, um antagonista dos receptores

de histamina H2, pode desviar o metabolismo da dapsona para uma maior produção de

metabólitos inativos não-tóxicos. No entanto, até o momento, não está claro se o uso da

cimetidina com a dapsona oral é capaz de reduzir efeitos adversos como a neuropatia, por

exemplo (COLEMAN, 1993).

Tem sido demonstrada a existência de acetiladores lentos e rápidos, porém essa variação

não parece alterar o risco de desenvolver os efeitos colaterais hematológicos pela dapsona

(QUEIROZ et al., 1997; KANNAN et al., 2009).

Os efeitos adversos mais frequentes da dapsona são os hematológicos, como a anemia

hemolítica e a metaemoglobinemia. Tais efeitos são dose-dependentes (BULA DA DAPSONA,

2014) e tipicamente aparecem durante as fases precoces do tratamento (McCARTY; DEL

ROSSO, 2010). Exceto nos casos graves, a hemólise não requer suspensão do tratamento

(BULA DA DAPSONA, 2014). Os pacientes com deficiências genéticas de enzimas envolvidas

nas defesas oxidantes, tais como a glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) ou a glutationa-

redutase, são mais suscetíveis à hemólise (FANELLO et al., 2008).

A G6PD desempenha um papel crítico na proteção dos eritrócitos contra a hemólise por

estresse oxidativo. Essa enzima permite a regeneração do NADPH, que é essencial para a

reciclagem de glutationa e proteção contra danos oxidativos (FANELLO et al., 2008). A

deficiência de G6PD é o defeito hereditário enzimático humano mais comum, presente em mais

de 400 milhões de pessoas em todo o mundo. O gene que codifica a G6PD está localizado no

cromossomo X; Com a deficiência da enzima, homens hemizigotos e mulheres homozigotas

são vulneráveis a hemólise por estresse oxidativo, enquanto mulheres heterozigotas têm

deficiência variável (mais branda) determinada pelo grau de inativação do cromossomo X.

Existem numerosos polimorfismos do gene da G6PD. Aproximadamente 200 alelos variantes

têm sido descritos e 140 mutações, ou combinação de mutações, foram identificadas. Anemia

hemolítica aguda é a manifestação clínica mais frequente associada à deficiência de G6PD.

Pode ser precipitada por alimentos ou fármacos com propriedades oxidantes. O grau de

hemólise induzida por drogas relacionadas depende de uma série de fatores, incluindo a variante

25

G6PD, a droga e a dosagem, além de outros fatores pouco caracterizados. As sulfonas podem

causar hemólise em pacientes com deficiência de G6PD (FANELLO et al., 2008).

A figura 2 mostra o papel da G6PD na primeira reação na via pentose fosfato.

Ademais, a dapsona reduz a vida média da hemácia (ZUIDEMA; HILBERS-

MODDERMAN; MERKUS, 1986). Após exposição aos seus metabólitos tóxicos, como a

hidroxilamina, os eritrócitos são reconhecidos como envelhecidos e prematuramente removidos

da circulação pelo baço (QUEIROZ et al., 1997). Apesar dos estudos acerca da ocorrência de

hemólise e anemia induzidas pela dapsona sugerirem que tais manifestações ocorrem

principalmente na presença de altas doses da medicação (>100 mg/d) ou na deficiência de

G6PD (GILL; TINGLE; PARK, 1995), o estudo de Queiroz et al. (1997) encontrou 44% de

frequência de anemia na ausência de deficiência de G6PD e em doses terapêuticas (100 mg/d)

de dapsona (QUEIROZ et al., 1997).

A metaemoglobinemia ocorre tanto como um processo congênito, no qual existe

deficiência da enzima nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-hidrogênio (NADH)-citocromo-b5-

redutase, ou como condição adquirida, usualmente farmacocineticamente induzida, na qual

existe um aumento na taxa de oxidação da hemoglobina em metaemoglobina, que consiste em

uma forma aberrante de hemoglobina onde o íon ferroso (Fe2+) original é oxidado em íon

férrico (Fe3+). O íon Fe3+ promove uma alteração na porção heme da molécula da

hemoglobina, resultando em uma redução na sua capacidade de se ligar ao O2. Isso provoca

Figura 2. G6PD e o shunt hexose monofosfato. A defesa antioxidante de eritrócitos é dependente de G6PD,

que catalisa a primeira reação na via da pentose fosfato. Esta reação produz o NADPH, que doa elétrons à

glutationa. A glutationa reduzida é essencial para a redução das espécies reativas de oxigénio, protegendo,

assim, a hemoglobina e outras proteínas eritrocitários de oxidação (Adaptado de SCHUURMAN et al., 2009).

26

uma anemia funcional e se manifesta com cianose periférica e central, que quase sempre ocorre

quando a metaemoglobina encontra-se com níveis séricos de no mínimo 15%. À medida em

que os níveis de metaemoglobina se elevam a cerca de 45%, surgem sintomas como tontura,

fadiga, cefaleia e palpitações. Acidose, arritmia, dispneia, convulsões e, eventualmente, coma,

tornam-se evidentes quando os níveis de metaemoglobina se aproximam de 70% (ASHURST

et al., 2010; TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007). O diagnóstico é feito pela análise do

sangue arterial, onde os pacientes apresentam elevação da pressão arterial de oxigênio (PaO2)

e queda da saturação de O2, além de elevação dos níveis de metaemoglobina no sangue. O

tratamento consiste na remoção do agente, suporte ventilatório e, algumas vezes, especialmente

nos casos de metaemoglobinemia acima de 30%, aplicação intravenosa de azul de metileno, na

dose de 1-2 mg/Kg de peso em um período de 5 minutos (ASHURST et al., 2010). O azul de

metileno é oxidado em azul de leucometileno, após receber um elétron da nicotinamida adenina

dinucleotídeo fosfato (NADPH), na presença de NADPH-metaemoglobina redutase. O azul de

leucometileno doa esse elétron para a metaemoglobina, a qual volta a se converter em

hemoglobina (TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007).

Outros quadros hematológicos menos comuns relacionados à dapsona são

agranulocitose, leucopenia, discrasias sanguíneas, linfadenopatia (BULA DA DAPSONA,

2014).

Agranulocitose é uma condição rara, no entanto pode ser potencialmente fatal se ocorrer

quadro de sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA, 2011). É uma reação severa,

imprevisível, idiossincrásica, descrita em 0,2% a 0,4% dos pacientes tratados com dapsona

(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008). Ao contrário da metaemoglobinemia, a

agranulocitose não é um efeito adverso dose-dependente da dapsona e o mecanismo de ação

permanece desconhecido. Usualmente, instala-se de 4 a 12 semanas após a dapsona ter sido

introduzida, e gradualmente evolui. Os sintomas iniciais são febre, linfadenomegalia,

inflamação e úlceras em cavidade oral, faringe e esôfago. Uma vez que a agranulocitose se

instala, existe um aumento da susceptibilidade a sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA,

2011). Suspensão da droga e tratamento precoce com antibióticos e fator estimulante de colônia

de granulócitos (G-CSF) são fundamentais para a recuperação desses pacientes

(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008).

27

As alterações dermatológicas mais comuns são dermatite alérgica, urticária e exantema.

Prurido, dermatite esfoliativa, fototoxicidade e lúpus eritematoso são menos frequentes (BULA

DA DAPSONA, 2014).

Fotossensibilidade induzida pela dapsona é uma reação adversa rara. Pode ser fototóxica

ou fotoalérgica. A reação fototóxica baseia-se em mecanismo não-imunológico e pode ser

provocada na maioria das pessoas na primeira exposição, se a concentração da substância ou a

quantidade de radiação com apropriado comprimento de onda forem suficientes. As reações

fotoalérgicas são baseadas em mecanismos imunológicos e podem ser provocadas pela radiação

ultravioleta somente em uma minoria de pessoas, que tenham sido previamente sensibilizadas

pela substância fotossensibilizante. A reação a um fotoalérgeno é baseada no mesmo

mecanismo imunológico da alergia de contato. Sulfonamidas são sensibilizantes bem

conhecidos para reações fotoalérgicas, sejam elas administradas por via tópica ou sistêmica.

Poucos casos foram relatados na literatura acerca da fotossensibilidade causada pela dapsona

(DIPANKAR; DOGRA; KAUR, 2007). O grupamento sulfona característico (-C-SO2-C)

presente na molécula-mãe bem como os metabólitos são responsáveis pela fotossensibilidade

associada à dapsona. As características que favorecem o quadro de fotoalergia incluem a típica

distribuição das lesões em áreas fotoexpostas, poupando dobras e áreas cobertas, além de

fototeste cutâneo de contato positivo. Em locais onde o fototeste cutâneo de contato não for

disponível, a readministração (teste de provocação) da droga serve como teste confirmatório

(KAR, 2008).

A síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET), a pustulose

exantemática generalizada aguda (AGEP) e a síndrome de hipersensibilidade induzida por

drogas (DIHS), também conhecida como reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos

(DRESS), constituem reações de hipersensibilidade tardia, um subgrupo de RAMs tipo B,

também classificadas como do tipo IV de acordo com a classificação de Gell-Coombs

(KARLIN; PHILLIPS, 2011).

Síndrome de Stevens-Johnson (representada por erosões mucosas e máculas purpúricas

cutâneas disseminadas, frequentemente confluentes, com destacamento epidérmico limitado a

menos de 10% da superfície corporal) e a necrólise epidérmica tóxica (casos com máculas

purpúricas disseminadas e destacamento epidérmico acima de 30%) podem ocorrer raramente

(CRIADO et al., 2004).

28

A Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) estão

classificadas entre os tipos mais graves de reações cutâneas adversas a drogas. Apesar de raras

(1 a 2 casos por um milhão de habitantes anualmente), essas desordens possuem uma alta taxa

de mortalidade. Caracterizam-se por eritema que evolui para áreas de destacamento da pele,

associadas a erosões mucosas, especialmente oral, conjuntival e genital, acompanhadas de febre

e mal-estar. Por apresentarem lesões similares, que lembram “alvos”, bem como semelhança

na histologia, a SJS e NET são tradicionalmente classificadas dentro do espectro do eritema

multiforme. A diferenciação é baseada nas lesões iniciais e no percentual de superfície corpórea

com destacamento de pele. A SJS é caracterizada por apresentar comprometimento

preferencialmente do tronco ou por disseminação das lesões em alvo e máculas, as quais

coalescem formando bolhas, que por sua vez podem se fundir, formando áreas de destacamento

cutâneo que afetam menos de 10% da superfície corpórea. Na NET, observa-se mais de 30%

de área de superfície corpórea com destacamento de pele. No entanto, como é muitas vezes

difícil diferenciar SJS e NET, tem-se utilizado o termo SJS/NET para classificar as formas

intermediárias, com 10-30% da superfície corporal de destacamento cutâneo. Assim, as três

formas (eritema multiforme, SJS e NET) representam uma única entidade nosológica com

diferentes graus de severidade. O sinal de Nikolsky, no qual a epiderme da pele perilesional

desliza quando se aplica uma pressão digital oblíqua, é positivo. Biópsia de pele deve ser

realizada sempre que possível. Na histologia da SJS e NET, encontram-se queratinócitos

necróticos, muitas vezes com necrose total da epiderme, além de degeneração vacuolar da

camada basal, levando à formação de clivagem subepidérmica. Na derme superior observa-se

infiltrado linfo-histiocitário, com eosinófilos. O tratamento consiste em suspender drogas

suspeitas, isto é, aquelas que tenham sido administradas dentro das últimas 3 semanas que

antecederam a instalação do quadro. Pacientes com destacamento de pele com mais de 30% de

superfície corporal devem ser idealmente internados em unidade de terapia intensiva ou em

unidade de queimados. O tratamento sintomático deve consistir em manter o paciente aquecido,

reposição intravenosa de fluidos, com nutrição precoce. Não se recomenda cobertura profilática

com antibioticoterapia de amplo espectro na ausência de infecção suspeita, uma vez que podem

piorar a reação cutânea grave e mascarar sinais de infecção. O uso de antibióticos é indicado na

vigência de infecção instalada e de sepse, idealmente baseados em culturas e antibiogramas.

Recomenda-se o uso de soluções e/ou géis antissépticos, como clorexidine e nitrato de prata,

devendo-se, no entanto, evitar medicações tópicas à base de sulfonamidas, pois podem piorar o

29

quadro cutâneo. As áreas erosadas podem ser cobertas com gazes não-aderentes. Soluções

antissépticas devem ser usadas nos cuidados da mucosa oral, genital ou anal. As lesões oculares,

além do uso de colírios ou pomadas de antibióticos, devem ser acompanhadas pelo

oftalmologista pelo risco de ectrópio, triquíase, sinéquias e até cegueira. Os corticoides

continuam sendo usados no tratamento da SJS/NET, apesar serem controversos na literatura

internacional, assim como a ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina intravenosa. A

talidomida pode piorar o quadro e deve ser evitada na SSJ/NET (MOCKENHAUPT, 2009).

Outro quadro cutâneo grave possível é a síndrome de hipersensibilidade induzida por

drogas (DIHS), também conhecida como reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos

(DRESS), caracterizada pelo início súbito de erupção cutânea papular ou esfoliativa,

acompanhada por febre, mal estar e fraqueza, seguida de icterícia, hepatomegalia dolorosa e

linfadenopatia, semelhante à mononucleose infecciosa. Anemia, erosões orais, conjuntivite,

esplenomegalia, eosinofilia, linfocitose atípica, elevação das enzimas hepáticas são outros

achados comprobatórios (BUCARETCHI et al., 2004).

A DRESS / DIHS apresenta vários outros sinônimos, a maioria dos quais refere-se à

droga envolvida na reação, como a síndrome da dapsona (RAO; LAKSHMI, 2001).

Kardaun et al., em 2007, adotaram critérios e criaram um escore baseado na presença

de sintomas e sinais clínicos e laboratoriais para o diagnóstico da DRESS / DIHS, o RegiSCAR,

que contempla a presença de febre, linfonodos aumentados, eosinofilia, linfócitos atípicos, rash

cutâneo, comprometimento de órgãos, como fígado, rins, músculo cardíaco e pâncreas, tempo

de resolução de período igual ou superior a 15 dias, e exclusão de outras causas, como infecções

bacterianas, colagenoses e hepatites virais (KARDAUN, et al., 2007).

Um grupo de estudo japonês de reações adversas cutâneas severas a drogas (SCAR-J)

também adotou critérios para o diagnóstico da síndrome: rash maculopapular desenvolvido

após 3 semanas do início do tratamento com um limitado número de drogas; persistência dos

sintomas após a suspensão da droga; febre > 38oC; anormalidades hepáticas (TGP > 100),

anormalidades leucocitárias (leucocitose > 11000/mm3, linfocitose atípica > 5%, eosinofilia >

1500/mm3); reativação do HHV-6 (Herpesvírus Humano-6). O diagnóstico é confirmado pela

presença de todos os critérios (DIHS típica), ou dos primeiros 5 critérios (DIHS atípica). Deve-

se salientar que a reativação do HHV-6 é detectada entre a segunda e terceira semanas após o

30

início dos sintomas, através da elevação dos títulos de IgG anti-HHV-6 (SHIOHARA;

INAOKA; KANO, 2006).

Recentemente, mostrou-se que vírus da família Herpesvírus Humano (HHV), HHV-6/7,

CMV (citomegalovírus), EBV (Epstein-Barr vírus) comumente reativam durante o curso de

DIHS / DRESS. Em alguns pacientes, as manifestações clínicas da síndrome persistem apesar

da suspensão da droga envolvida e esse fato coincide com a reativação dos herpesvírus (KANO

et al., 2006; SHIOHARA; KANO, 2007).

No tratamento da DRESS / DIHS, é fundamental o diagnóstico precoce e suspensão da

droga suspeita. O retardo pode estar associado a pior prognóstico (HUSAIN; REDDY;

SCHWARTZ, 2013).

Os corticoides sistêmicos são atualmente a droga mais universalmente aceita e usada no

tratamento. Observa-se melhora significativa tanto nos sintomas clínicos quanto nas

anormalidades laboratoriais geralmente dentro de vários dias após o início da corticoterapia

(CHIOU et al., 2008). A dose deve ser igual ou maior a 1,0-1,5 mg/kg/d de prednisona ou

equivalente (CRIADO et al., 2012). A dose deve ser reduzida lentamente, após a melhora

clínica e laboratorial, ao longo de 6 a 8 semanas, a fim de evitar recorrência dos sintomas.

Deterioração súbita do quadro é observada quando há suspensão acidental ou rápida redução

da dose do corticoide (CRIADO et al., 2004).

Nos casos em que não se observa essa melhora, pode-se indicar pulso de

metilprednisolona (30 mg/kg intravenosa por 3 dias), imunoglobulina intravenosa e

plasmaférese (SHIOHARA; INAOKA; KANO, 2006; KITO; ITO; HASHIZUME, 2012).

Outros agentes imunossupressores, como a ciclosporina, podem ser necessários (ZULIANE;

ZWAHLEN; GILLIET, 2005).

A pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) é uma dermatose caracterizada

por um episódio agudo de aparecimento de pústulas estéreis subcórneas sobre pele eritemato-

edematosa, associadas a sintomas sistêmicos, como febre alta, geralmente relacionada ao uso

de medicações. Representa uma reação mediada por linfócitos T capazes de estimular resposta

inflamatória neutrofílica. As principais drogas desencadeantes da AGEP são os antibióticos

beta-lactâmicos; porém outras medicações como anti-fúngicos, anti-inflamatórios não-

hormonais, analgésicos, antiarrítmicos, anticonvulsivantes e antidepressivos podem

desencadear AGEP. Narasimharao et al. (2009) reportaram um caso de AGEP seguida do uso

31

de dapsona para tratamento de hanseníase (NARASIMHARAO; PRATAP; SUNEETHA,

2009). O quadro costuma regredir espontaneamente dentro de 4 a 10 dias após suspensão da

droga suspeita, o que geralmente é suficiente como medida terapêutica, além da aplicação de

soluções antissépticas para evitar infecção secundária das lesões e aplicação de emolientes na

fase de descamação pós-pustular. Em pacientes com um exantema generalizado muito

inflamatório, pode-se considerar o uso de corticoides por períodos curtos (MOCKENHAUPT,

2009).

A dapsona pode levar a alterações relacionadas ao sistema nervoso, como cefaleia,

insônia, alterações do humor, confusão mental, alucinações, nervosismo e neurite periférica.

Outras queixas podem ocorrer, como visão turva, zumbido e febre (BULA DA DAPSONA,

2014).

Devido à ênfase dada ao monitoramento dos efeitos colaterais hematológicos da

dapsona, as reações adversas neurológicas tendem a passar despercebidas, especialmente nas

suas fases iniciais. Aqui estão incluídas as neuropatias sensoriais e motoras e atrofia ótica. A

neuropatia periférica relacionada à dapsona, apesar de ser um efeito adverso incomum, é

clinicamente significativa devido à sua frequente instalação de modo sutil, especialmente

quando há comprometimento motor, e ao alto potencial de persistência a longo prazo, mesmo

após suspensão da droga. O mecanismo da neuropatia pela dapsona não está comprovado,

porém existem várias teorias, sendo que a mais popular sugere que exista um efeito neurotóxico

direto, devido à capacidade da droga de se concentrar no tecido nervoso. A instalação da

neuropatia costuma ocorrer após tratamentos prolongados, usualmente após alguns anos de uso,

embora existam relatos de instalação precoce, como após 3 semanas de uso. A neuropatia

motora é mais comum que a sensitiva, nos casos associados à dapsona, com comprometimento

dos membros inferiores predominando sobre o dos membros superiores. A

eletroneuromiografia mostra alterações no potencial de ação muscular composto, com

diminuição na amplitude dos membros inferiores em relação aos superiores, consistentes com

atrofia axonal, com poucos aspectos de desmielinização secundária. Resolução da neuropatia

costuma ocorrer mais de um ano após a suspensão da dapsona, apesar do relato de casos com

duração mais prolongada (McCARTY; DEL ROSSO, 2010). Didanosina aumenta o risco de

neuropatia quando administrada simultaneamente à dapsona (KANNAN et al., 2009).

32

Queixas gastrointestinais como perda de apetite, irritação gástrica, náuseas, vômitos,

além de icterícia e dano hepatocelular podem ser observados (BULA DA DAPSONA, 2014).

Síndrome nefrótica, necrose papilar renal e proteinúria representam possíveis

manifestações de comprometimento renal (BULA DA DAPSONA, 2014). Em geral, o

comprometimento renal associado à dapsona se dá através de nefrite tubulointersticial alérgica

(LAU, 1995). Alves Rodrigues et al. (2005) descreveram um caso de vasculite de

hipersensibilidade, com comprometimento renal e cutâneo, associada à dapsona. A vasculite de

hipersensibilidade é caracterizada por púrpura palpável, rash maculopapular e biópsia de

espécime mostrando granulócitos de localização perivascular ou extravascular. O mecanismo

patogênico responsável pela injúria vascular parece ser uma reação neutrofílica mediada por

imunocomplexos (tipo III) ou uma reação tipo IV mediada por linfócitos. A suspensão da droga,

medidas de suporte e a restrição ao uso de drogas são fundamentais no tratamento. Além disso,

corticoides e imunossupressores podem ser necessários (ALVES-RODRIGUES; RIBEIRO;

SILVA, 2005).

O trabalho de Richardus & Smith (1989) demonstrou que as reações adversas à dapsona

aumentaram com o advento da PQT, sugerindo que uma interação, ainda inexplicada, da

rifampicina com a droga em questão seria responsável pelas reações de hipersensibilidade

(RICHARDUS; SMITH, 1989). Esta mesma hipótese também foi mencionada por Lau (LAU,

1995).

2.9.3 Rifampicina

As reações adversas à rifampicina são mais graves e mais frequentes quando a droga é

administrada intermitentemente (GIRLING, 1977; OPROMOLLA, 1992). Acredita-se que a

administração intermitente da rifampicina resulte em sensibilização, com uma rápida elevação

nos títulos de anticorpos após repetidas exposições à droga, enquanto que a administração diária

da rifampicina confere tolerância imunológica (DE VRIESE et al., 1998; HAVEY et al., 2012;

No Authors listed: A Hong-Kong Tuberculosis Treatment Services/Brompton Hospital/British

Medical Research Council Investigation, 1974).

Esses efeitos são potencialmente graves, conhecidos como reações imunoalérgicas,

mediadas por anticorpos das classes IgG e IgM, dirigidos contra eritrócitos, plaquetas e outras

células, como as células epiteliais tubulares renais (MARTINEZ; MUNIZ; DOMINGO, 1994;

HAVEY et al., 2012). Esses anticorpos podem ser detectados no soro de mais de 30% dos

33

pacientes após 3 a 4 doses intermitentes mensais de rifampicina, e são capazes de fixar o

complemento (WORLLEDGE, 1973; MARTINEZ; MUNIZ; DOMINGO, 1994; HAVEY et

al., 2012).

Púrpura trombocitopênica pode ocasionalmente ocorrer, com ou sem sinais de

sangramento anormal, sendo mais frequente com a administração intermitente da droga

(OPROMOLLA, 1992).

Em pacientes que apresentem reações imunoalérgicas decorrentes da rifampicina, deve-

se suspender permanentemente a medicação, uma vez que tais reações são potencialmente fatais

(HAVEY et al., 2012).

Nos esquemas de PQT para tratamento da hanseníase, a rifampicina é administrada uma

vez ao mês, na dose supervisionada. Apesar de intermitente, o intervalo de administração entre

as doses é tão longo que a ocorrência de fenômenos colaterais graves é considerada improvável

(OPROMOLLA, 1992).

No entanto, uma pesquisa com mais de 20.000 pacientes recebendo a dose intermitente

mensal de rifampicina para tratamento de hanseníase demonstrou, como reações adversas

graves relacionadas a essa droga, a ocorrência de febre e calafrios, anemia hemolítica,

trombocitopenia imune-mediada, insuficiência renal aguda e coagulação intravascular

disseminada com comprometimento hemodinâmico. Nesse estudo, 75% das reações ocorreram

após 5 doses ou menos de rifampicina (BRASIL et al., 1996).

Diversos casos de insuficiência renal, alguns deles graves, com êxito letal, têm sido

atribuídos à rifampicina administrada mensalmente na dose supervisionada da PQT

(OPROMOLLA, 1992).

Quando administrada diariamente, as reações adversas à rifampicina são incomuns e

frequentemente triviais (OPROMOLLA, 1992). Assim, a administração diária da rifampicina

para o tratamento de hanseníase, como recentemente sugerida nos Estados Unidos, parece ser

mais segura do ponto de vista imunológico (DACSO et al., 2011).

As alterações mais frequentes causadas pela rifampicina são os distúrbios

gastrintestinais (inapetência, náuseas, vômitos, diarreia e colite associada ao uso do antibiótico),

as reações cutâneas e a coloração avermelhada a marrom da urina, fezes, saliva, suor e lágrimas

(OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância


34

As concentrações plasmáticas de ALT ou TGP (alanina aminotransferase ou

transaminase glutâmico-pirúvica) e de AST ou TGO (aspartato aminotransferase ou

transaminase glutâmico-oxalacética), fosfatase alcalina e bilirrubina podem estar aumentadas

(OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância

epidemiológica, 2009). Assim, a rifampicina pode causar alterações hepáticas que sugerem

dano hepatocelular; porém, na maioria das vezes são leves, principalmente nos pacientes sem

nenhuma história de dano hepático (OPROMOLLA, 1992).

As reações cutâneas consistem, na maioria das vezes, de rubor e prurido facial e em

couro cabeludo (OPROMOLLA, 1992).

Pode haver alterações oculares como vermelhidão e lacrimejamento (OPROMOLLA,

1992).

Reações ocasionais ou raras incluem urticária e outras erupções cutâneas, icterícia,

insuficiência hepática, pancreatite, epistaxe, metrorragia, hemorragias gengivais, anemia

hemolítica e a síndrome pseudogripal, com febre, astenia, cefaleia, tremores, mialgia, calafrios,

dispneia, tontura, dores musculares e hematúria (OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

A síndrome pseudogripal consiste de crises de febre, calafrios, mal-estar, cefaleia,

tontura e dores ósseas, que surgem entre o 3º e o 6º mês de tratamento, cerca de 2 horas após

sua administração. Episódios de dispneia com ou sem choque podem ocorrer isoladamente, mas

muitas vezes estão associados à síndrome pseudogripal (OPROMOLLA, 1992).

A anemia hemolítica aguda é outra complicação descrita, mas de ocorrência incomum

(OPROMOLLA, 1992).

Elevação nos níveis de uréia e ácido úrico pode ocorrer (OPROMOLLA, 1992;

MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). No

entanto, insuficiência renal propriamente dita é pouco frequente, e pode surgir relacionada à

anemia hemolítica, ao choque ou por necrose tubular aguda, nefrite intersticial ou necrose

cortical (OPROMOLLA, 1992).

Além disso, existem relatos na literatura de coagulação intravascular disseminada

(CIVD) relacionada à rifampicina, seja com administração diária da droga, seja intermitente,

alguns deles com êxito letal (HAVEY et al., 2012).

Há ainda registros de trombose venosa, choque, além de distúrbios do sistema nervoso,

como confusão mental, ataxia, alterações visuais transitórias e neurite aguda relacionados à

35

rifampicina (OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de

vigilância epidemiológica, 2009).

2.10 Interações farmacológicas entre as drogas envolvidas na PQT

A rifampicina é um potente indutor do sistema citocromo P450 hepático, o qual, por sua

vez, é responsável pela oxidação da dapsona. Dessa forma, a rifampicina reduz a meia-vida da

dapsona, possivelmente como resultado da indução enzimática e, consequentemente, reduz, de

modo considerável, suas concentrações no plasma, pele e nervos (ZUIDEMA et al., 1986;

QUEIROZ et al., 1997). Richardus & Smith (1989) demonstraram que as reações adversas à

dapsona aumentaram com o advento da PQT, sugerindo que uma interação, ainda inexplicada,

da rifampicina com a dapsona seria responsável pelas reações de hipersensibilidade

(RICHARDUS; SMITH, 1989). Esta mesma hipótese também foi mencionada por Lau (LAU,

1995).

A clofazimina, por sua vez, não parece ter influência significativa nas concentrações

plasmáticas e na excreção da dapsona (ZUIDEMA et al., 1986; QUEIROZ et al., 1997).

No entanto, o estudo de Gonçalves et al. (2012) sugere um possível papel da clofazimina

no desenvolvimento das reações adversas pela dapsona (GONÇALVES et al., 2012).

2.11 Condutas gerais frente às reações adversas das drogas da PQT

Defende-se que, quando os pacientes são devidamente informados acerca das reações

adversas mais comuns e orientados a relatá-las ao profissional de saúde se e quando elas

ocorrerem, essas reações adversas podem ser conduzidas com tratamento de suporte, sem

necessidade de substituição da droga suspeita (SINGH et al., 2011; MAIA; CUNHA; CUNHA,

2013).

Entretanto, em caso de náuseas e vômitos incontroláveis, deve-se suspender o

tratamento, solicitar exames complementares para realizar diagnóstico diferencial com outras

causas, observando-se a relação com a ingestão da dose supervisionada de rifampicina ou com

as doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de


Se ocorrer icterícia, deve-se suspender o tratamento, se houver alteração das provas de

função hepática, com valores superiores a duas vezes os normais. Na avaliação da história

pregressa, questionar alcoolismo, hepatite e outras doenças hepáticas. Devem-se solicitar

36

exames complementares necessários para realizar diagnóstico diferencial com hemólise e

investigar se a ocorrência do efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina

ou com as doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia

de vigilância epidemiológica, 2009).

Na vigência de anemia hemolítica, suspende-se o tratamento e deve ser avaliado se a

ocorrência desse efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina ou com as

doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de


Na presença de metaemoglobinemia leve, suspende-se o medicamento, havendo,

comumente, melhora progressiva após a interrupção. Nos casos graves, o paciente deve ser

encaminhado para internação hospitalar (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de

vigilância epidemiológica, 2009), com suporte ventilatório e, algumas vezes, especialmente nos

casos de metaemoglobinemia acima de 30%, aplicação intravenosa de azul de metileno, na dose

de 1-2 mg/Kg de peso em um período de 5 minutos (ASHURST et al., 2010).

Na síndrome pseudogripal, a rifampicina deve ser interrompida imediatamente. Nos

quadros leves, utilizam-se anti-histamínicos, antitérmicos. Nos moderados e graves, administra-

se corticosteroide endovenoso e, em seguida, oral (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,

Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

Em pacientes que apresentem reações imunoalérgicas decorrentes da rifampicina, deve-

se suspender permanentemente a medicação, uma vez que tais reações são potencialmente fatais

(HAVEY et al., 2012).

A fim de minimizar os efeitos cutâneos provocados pela clofazimina, recomenda-se

aplicação diária de óleo mineral ou creme de uréia e evitar a exposição solar (MINISTÉRIO


As farmacodermias, geralmente provocadas pela dapsona, variam desde quadros leves

até a síndrome de Stevens-Johnson, a dermatite esfoliativa (eritrodermia) e a síndrome DRESS,

devendo-se interromper definitivamente a dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,

Guia de vigilância epidemiológica, 2009).

2.12 Esquemas alternativos diante de intolerância às drogas da PQT

Nos casos de intolerância grave ou contraindicação a uma ou mais drogas do esquema-

padrão PQT/OMS, indicam-se os esquemas alternativos de tratamento.

37

Na intolerância à dapsona, nos casos paucibacilares, a droga substituta é a clofazimina

com dose mensal de 300 mg e dose diária de 50 mg autoadministrada. O tratamento estará

concluído com seis doses supervisionadas em até nove meses. Nos multibacilares, a droga

substituta é a ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada diariamente e

supervisionada mensalmente), uma vez que a clofazimina já faz parte do esquema PQT/MB

padrão. O tratamento estará concluído com doze doses supervisionadas em até 18 meses. Os

pacientes MB que não apresentarem melhora clínica ao final do tratamento preconizado de 12

doses (cartelas) podem necessitar de um segundo ciclo de tratamento com 12 doses

(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).

Se há intolerância à clofazimina, também se utiliza a ofloxacina 400 mg ou minociclina

100 mg (autoadministrada diariamente e supervisionada mensalmente). O tratamento estará

concluído com doze doses supervisionadas em até 18 meses. Os pacientes, que não

apresentarem melhora clínica ao final do tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), podem

necessitar de um segundo ciclo de tratamento com 12 dose (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO

BRASIL, 2010).

Na intolerância à rifampicina, nos casos paucibacilares, a dapsona é associada à

ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada diariamente e supervisionada

mensalmente) com seis doses supervisionadas em até nove meses. Nos multibacilares, a

dapsona e a clofazimina também deverão ser associadas à ofloxacina 400 mg ou minociclina

100mg (autoadministrada diariamente e supervisionada mensalmente), mas com administração

de 24 doses supervisionadas em até 36 meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).

Se existe intolerância à ripampicina e à dapsona, nos paucibacilares, será utilizada a

clofazimina 300 mg como dose mensal supervisionada, e dose diária de 50 mg, associada à

ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada e supervisionada mensal), com

seis doses supervisionadas administradas em até nove meses. Nos multibacilares, o tratamento

será concluído após 24 doses administradas em até 36 meses. Nos seis primeiros meses, as três

drogas serão utilizadas, isto é, a clofazimina, a ofloxacina e a minociclina. Nos 18 meses

subsequentes, associa-se a clofazimina à ofloxacina ou à minociclina (MINISTÉRIO DA

SAÚDE DO BRASIL, 2010).

O esquema ROM, (rifampicina 600 mg, ofloxacina 400 mg e minociclina 100 mg)

administrado em dose única, inicialmente indicado para os casos classificados como

paucibacilares com lesão cutânea única, baciloscopia negativa e ausência de evidência de

38

espessamento neural (WHO/APEL, 1997), atualmente está indicado apenas para casos especiais

ou situações extremas, como transtornos mentais uso de drogas e/ou álcool, com administração

mensal supervisionada de 6 doses em até nove meses, para os casos paucibacilares, e de 24

doses em até 36 meses, para os multibacilares (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).

2.13 Efeitos adversos e relação com abandono do tratamento na hanseníase

A PQT tem provado ser um poderoso instrumento no controle da hanseníase,

especialmente quando os pacientes são precocemente diagnosticados e tratados. Dessa forma,

a aderência e a completa realização do tratamento são fundamentais para o sucesso do programa

de combate à hanseníase. Infelizmente, devido a uma série de fatores pessoais, econômicos,

médicos e relacionados aos serviços de saúde, um significativo número de pacientes tornam-se

irregulares e faltosos (KAR; PAL; BHARATI, 2010).

De acordo com o Ministério da Saúde do Brasil, o abandono do tratamento com a PQT

em hanseníase ocorre quando o paciente não completa o tratamento e não procura o serviço de

saúde nos últimos 12 meses. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Orientações, 2014).

O estudo de Kar et al. (2010), acerca da aderência ao tratamento da hanseníase, revelou

que a segunda maior causa (25,98%) de abandono do tratamento foram os efeitos colaterais das

drogas da PQT, sendo superado apenas por motivos ocupacionais (33,07%), onde os pacientes

deixavam de comparecer aos serviços de saúde para não perderem horas de trabalho (KAR;

PAL; BHARATI, 2010).

Uma revisão sistemática acerca dos motivos relacionados à não-aderência ao tratamento

da hanseníase revelou vários estudos que apontavam as reações adversas das drogas da PQT

como a principal causa de tratamento incompleto (GIRÃO et al., 2013). Dentre eles, um estudo

retrospectivo feito nas Filipinas mostrou que 40% dos pacientes identificaram efeitos adversos

como tontura, cefaleia, astenia, náuseas desconforto gastrointestinal e outros, como os

principais motivos da não-aderência (HONRADO et al., 2008). O estudo brasileiro de Souza et

al. (2009) listou os principais efeitos adversos que perturbavam os pacientes e levavam ao

abandono: anemia, agranulocitose e neuropatia (associados à dapsona), hepatotoxicidade

(relacionada à rifampicina e à dapsona), hiperpigmentação (devido à clofazimina) (SOUZA;

AL-AZHARY; FOSS, 2009).

39

Goulart et al. (2002), em estudo analítico-epidemiológico retrospectivo, através da

análise dos prontuários de 187 pacientes registrados e tratados com poliquimioterapia no

período de janeiro 1995 a maio de 2000, verificaram, em relação ao abandono e/ou não

conclusão do tratamento poliquimioterápico, 17 (9,1%) casos de abandono. Desses, em 12 não

havia relato de efeitos colaterais nos prontuários, sendo 5 (41,7%) PB e 7 (58,3%) MB; 5 tinham

relatos de efeitos adversos, sendo 3 (60%) PB e 2 (40%) MB. De um total de 71 pacientes que

sofreram efeitos adversos, 51 (71,8%) eram MB e 20 (28,2%) PB. Não houve diferença entre

as formas operacionais PB e MB no que diz respeito ao número de abandonos, ocorrendo 8

(47,1%) para os paucibacilares e 9 (52,9%) entre os multibacilares. Este fato poderia ser

explicado pelo período de ocorrência dos efeitos indesejáveis, os quais foram observados em

sua maioria nas 6 primeiras doses (74,5% dos 113 relatos de eventos adversos em 71 pacientes),

o que foi compatível com o estudo de Brasil et al. (BRASIL et al., 1996). Assim, os autores

deduzem que quem supera a fase inicial do tratamento sem maiores intercorrências, tem uma

maior probabilidade de concluí-lo (GOULART et al., 2002).

O sucesso da estratégia da PQT instituída pela OMS para a eliminação da hanseníase

depende largamente da eficiência dos serviços de saúde e do compromisso dos pacientes. A alta

taxa de não-aderência à PQT tem sérias implicações, pois pode contribuir para a resistência às

drogas e resultar na falha do programa de combate à hanseníase, uma vez que está associada à

persistência de potenciais fontes de infecção, com curas incompletas, além das irreversíveis

complicações (GIRÃO et al., 2013).

40

3 OBJETIVOS

3.1 Geral

Verificar a frequência e tipos de reações adversas às drogas usadas no tratamento

específico da hanseníase e associá-las a variáveis de risco clínicas e epidemiológicas, à adesão

e resposta ao tratamento e à ocorrência de reações hansênicas.

Hipótese 1: “As reações adversas relacionados às drogas usadas na poliquimioterapia

padronizada pela Organização Mundial de Saúde para o tratamento da Hanseníase são

frequentes e associam-se a variáveis clínicas e epidemiológicas, à adesão e resposta ao

tratamento e à ocorrência de reações hansênicas.”

3.2 Específicos

1) Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na PQT

padronizada pela OMS para o tratamento da hanseníase, em pacientes novos

atendidos no (Des)Mancha do Hospital Universitário da Universidade Federal

de Sergipe e no Centro de Referência Municipal do CEMAR (Centro de

Especialidades Médicas de Aracaju).

2) Verificar a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema

terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades e identificar as

drogas relacionadas a tais eventos.

3) Identificar as variáveis de risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência

das reações adversas e ao instante de seu aparecimento.

Hipótese 2: “Parâmetros clínicos e epidemiológicos influenciam o aparecimento de reações

adversas.”

4) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento, na

resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica.

Hipótese 3: “As reações adversas relacionados às drogas usadas na poliquimioterapia

padronizada pela Organização Mundial de Saúde para o tratamento da Hanseníase

influenciam negativamente a aderência e a resposta ao tratamento e guardam relação com a

ocorrência das reações hansênicas.”

41

4 METODOLOGIA

4.1 Local do estudo

4.1.1 O Projeto (DES)MANCHA-Sergipe

Projeto iniciado em 2003, com o objetivo de atender casos de Hanseníase em Sergipe.

Funciona uma vez por semana, no setor ambulatorial do Hospital Universitário (HU-UFS),

situado à Rua Cláudio Batista, s/n, Aracaju-SE, como serviço de referência da doença no

Estado. Após o diagnóstico da doença, os pacientes são acompanhados mensalmente até

conclusão do tratamento, enquanto estiverem em estado reacional e nas recidivas.

4.1.2 O Centro de Referência em Hanseníase e Tuberculose de Sergipe (Centro de

Especialidades Médicas de Aracaju - CEMAR)

De 2008 a 2012, funcionava no Centro de Especialidades Médicas da prefeitura

municipal de Aracaju (CEMAR) do bairro Augusto Franco, quando então foi transferido para

o CEMAR do bairro Siqueira Campos, situado à Rua de Bahia, s/n, Aracaju-SE. Opera em

regime de porta aberta, sob demanda espontânea dos pacientes, de segunda a sexta-feira, e para

onde se referenciam os casos de hanseníase de todo o estado de Sergipe para validação

diagnóstica, crianças menores de 15 anos, casos de efeitos adversos das drogas da PQT, ou

ainda pacientes em estados reacionais.

4.2 Modelo de estudo

Estudo de coorte, com acompanhamento mensal de 119 pacientes acompanhados nos

dois centros de referência acima, de Novembro de 2011 a Maio de 2014. A amostra foi,

portanto, de conveniência, ou seja, composta pelos indivíduos que procuraram ou que foram

encaminhados a esses centros de referência para iniciar o tratamento da doença. Todos os

indivíduos candidatos ao estudo, ou responsáveis, em caso de menores de dezoito anos,

assinaram termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 1).

4.3 Seleção de pacientes

4.3.1 Critérios de inclusão

1. Pacientes admitidos no projeto (Des)Mancha e no Centro de Referência em

Hanseníase do CEMAR, durante o período compreendido entre Novembro de 2011 a Maio de

2013, para iniciar o tratamento de hanseníase com a PQT preconizada pela OMS (Organização

42

Mundial de Saúde).

2. Assinatura do TCLE.

3. Coleta dos exames laboratoriais antes de iniciar a PQT.

4.3.2 Critérios de exclusão

1. Pacientes que não iniciaram a PQT específica.

2. Pacientes que optaram fazer o tratamento na Unidade de Saúde próxima à sua

residência ao invés desses centros de referência.

3. Pacientes que iniciaram o tratamento antes da coleta de exames laboratoriais.

A figura 3 mostra o fluxograma que detalha quantos dos pacientes que deram entrada

em cada um dos dois serviços de referência, durante o período de Novembro de 2011 a Maio

de 2013, para iniciar a PQT, foram introduzidos na pesquisa.

Figura 3. Fluxograma dos pacientes a partir do momento em que deram entrada em cada

um dos dois serviços de referência durante o período de Novembro de 2011 a Maio de

2013 para iniciar a PQT.

Embora seja um serviço de porta aberta, com demanda espontânea, funcionando todos

os dias da semana, o pesquisador comparecia ao CEMAR somente 2 vezes por semana, o que

Critérios de inclusão

e exclusão

CEMAR

191 pacientes

Des(MANCHA)

54 pacientes

Captação de pacientes

2 vezes / semana

Critérios de inclusão

e exclusão

74 pacientes 45 pacientes

119 pacientes

43

gerou, nesse serviço, uma grande perda de pacientes. O Des(MANCHA), por outro lado,

funciona em ambulatório específico, 1 vez por semana, o que facilitou a captação de pacientes,

tornando as perdas menos prováveis, dentre os pacientes que deram entrada no serviço para

iniciar a PQT no período do estudo. Descontando-se as perdas de pacientes do CEMAR pelos

motivos já mencionados, e após aplicação dos critérios de inclusão e de exclusão, o número de

pacientes reduziu de 245 (54 pacientes do Des(MANCHA) e 191 pacientes do CEMAR) para

119 (45 pacientes do Des(MANCHA) e 74 pacientes do CEMAR) .

4.4 Procedimentos

Para o objetivo 1, as variáveis avaliadas foram a frequência e tipos de reações adversas.

Para o objetivo 2, as variáveis foram os eventos adversos graves que demandaram troca do

esquema terapêutico, as comorbidades existentes e as drogas relacionadas a esses eventos.

Antes de iniciarem a PQT, os pacientes foram entrevistados através de questionário

clínico-epidemiológico, elaborado para a realização deste estudo (Anexo 2), e coletaram

exames laboratoriais de base. Depois, foram acompanhados mensalmente, no dia da dose

supervisionada mensal, pelo mesmo examinador, durante os 6 meses de tratamento, nos casos

paucibacilares, e por 12 meses nos multibacilares.

Nas consultas mensais, aplicou-se a parte clínica do formulário para investigação de

efeitos adversos da PQT em hanseníase (Anexo 2).

As variáveis clínicas avaliadas foram queixas de dor abdominal, diarreia, constipação,

náuseas, dor epigástrica, cefaleia, astenia, tontura, alteração da cor das secreções e do paladar,

fotossensibilidade, mialgia, hiporexia, perda de peso, insônia, alteração do humor, confusão

mental, alucinações, zumbido, dispneia, ressecamento, ardor e prurido ocular, redução da

acuidade visual, prurido cutâneo, ardor urinário, sangramentos e de queixas gripais associadas

à dose supervisionada.

Na ausência da queixa pré-tratamento, considerou-se positiva caso ela surgisse no

decorrer do tratamento, em qualquer tempo. Caso o paciente apresentasse determinada queixa

previamente ao início da PQT, questionava-se acerca da piora dos sintomas, e somente nesse

caso a queixa era considerada.

No exame físico, as variáveis avaliadas foram a presença de ictiose ou xerose,

pigmentação da pele ou da esclera, cianose, icterícia, queilite angular, hepatoesplenomegalia,

44

adenomegalia, neuropatia ou neurite periférica, trombose, quadros cutâneos como erupção

acneiforme, fotoalérgica, até quadros mais severos como a dermatite esfoliativa, a síndrome de

hipersensibilidade a drogas (DRESS) e a síndrome de Stevens-Johnson.

Assim como no caso das queixas clínicas, caso determinada alteração ao exame físico

existisse previamente ao tratamento, somente se considerava positiva se houvesse piora em

relação ao exame inicial. Caso fosse ausente antes do início do tratamento e surgisse a qualquer

momento no decorrer do seguimento, a alteração era considerada positiva.

A figura 4 representa a demonstração esquemática dos procedimentos realizados

durante o acompanhamento dos pacientes.

Figura 4. Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento

dos pacientes. * Na avaliação clínica mensal, aplicação do questionário clínico para eventos

adversos. ** No mês 0, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais pré-tratamento. ***

No mês 6, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em paucibacilares. ****

No mês 12, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em multibacilares.

Nos exames laboratoriais, foram avaliadas as seguintes variáveis: anemia; anemia

hemolítica, avaliada pela queda de Hemoglobina (Hb) e/ou Hematócrito (Ht), associada à

45

elevação de bilirrubinas às custas da fração indireta, à elevação da desidrogenase lática e à

elevação da contagem de reticulócitos; deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase;

neutropenia; eosinofilia; trombocitopenia; elevação de ácido úrico; hiperglicemia;

metaemoglobinemia; elevação de enzimas hepáticas; alteração da função renal, pela elevação

de ureia e creatinina; elevação de bilirrubinas e hipopotassemia.

Os exames laboratoriais foram feitos no LAMAC (Laboratório de Análises Clínicas),

situado à rua Lagarto, 1298, Aracaju-SE. O LAMAC possui certificado pelo ControlLab

(Controle de Qualidade para Laboratórios). Os exames foram feitos em dois momentos:

previamente à introdução da PQT e durante o último mês de tratamento. Foram avaliados

hemograma, contagem de reticulócitos, dosagem da Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD),

glicemia de jejum, transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) ou aspartato-aminotransferase

(AST), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) ou alanina-aminotransferase (ALT),

bilirrubinas totais e frações, albumina, ureia, creatinina, ácido úrico, potássio, desidrogenase

lática (DHL), colesterol total e frações, triglicérides, metaemoglobina, sumário de urina, exame

parasitológico de fezes em 3 amostras (Anexo 3).

Os exames foram também realizados durante o curso do tratamento, em qualquer

momento, caso a avaliação clínica mensal sugerisse efeito colateral significativo, que pudesse

exigir troca do esquema terapêutico, como: cianose e/ou dispneia, que sugerissem

metaemoglobinemia; astenia, tontura, dispneia, palidez, que denotassem anemia importante,

hemolítica ou não; icterícia, que pudesse estar relacionada à hemólise ou a comprometimento

hepático; sintomas e sinais gripais intensos, como tosse, febre, mialgia, mal-estar e coriza

relacionados à dose supervisionada mensal da PQT, que denotassem a síndrome pseudogripal

grave; sintomas gastrointestinais persistentes, refratários e/ou limitantes, como anorexia,

diarreia, dores abdominais e vômitos; adenomegalia, hepatoesplenomegalia, associadas a febre

e rash cutâneo, que pudessem sugerir a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS);

quadros cutâneo-alérgicos, para descartar reações adversas graves a drogas; edema facial, que

sugerisse alteração renal ou mesmo a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS).

As alterações laboratoriais eram consideradas positivas se ausentes antes do início do

tratamento e surgissem a qualquer momento no decorrer do seguimento laboratorial ou, caso

existissem previamente ao tratamento, somente eram consideravas positivas se houvesse piora

em relação ao exame inicial. No caso de hiperglicemia, não foram considerados os pacientes os

46

diabéticos nem os que fizeram uso de corticoides durante o tratamento.

Para a avaliação da gravidade das reações adversas laboratoriais, utilizou-se a tabela

para aferição da gravidade dos eventos adversos em adultos e crianças, publicada em Dezembro

de 2004 pelo ACTG (AIDS Clinical Trials Group), originalmente criada para a AIDS, porém

bastante utilizada em ensaios clínicos (Anexo 4) (ACTG, 2004).

Para o objetivo 3, as variáveis independentes avaliadas foram os parâmetros

epidemiológicos, como sexo e faixa etária, e os parâmetros clínicos, como o índice de massa

corpórea (IMC) e classificação operacional da doença (paucibacilar ou multibacilar). O IMC

foi calculado pela fórmula Altura (m)/ peso (Kg2) e a classificação do IMC segundo a

classificação da OMS, que divide as faixas etárias em crianças de 2-5 anos, jovens de 5-19 anos,

adultos (20-65 anos) e idosos (mais de 65 anos), em indivíduos abaixo do peso, na faixa de peso

normal, com sobrepeso e obesos (WHO, BMI Classification, 2006c). As variáveis dependentes

foram as reações adversas mais comuns.

Para avaliação do instante de surgimento de cada efeito adverso, calcularam-se os dias

entre a data da consulta pré-tratamento e a data em que o evento ocorreu pela primeira vez.

Para o objetivo 4, as variáveis independentes foram as reações adversas mais comuns.

As variáveis dependentes avaliadas foram a aderência ao tratamento, a resposta terapêutica e a

ocorrência de reação hansênica.

Pacientes que não comparecessem ao serviço de saúde em pelo menos 1 dose

supervisionada, exceto quando falta justificada e/ou fossem representados por algum familiar

por motivo de força maior, eram considerados faltosos.

A resposta terapêutica foi avaliada por parâmetros clínicos e baciloscópicos, assim

definidos:

Boa resposta clínica era avaliada através do aspecto das lesões cutâneas, melhora

do comprometimento de nervos acometidos, do edema de mãos, pés e face.

Melhora baciloscópica, nos casos de baciloscopia admissional positiva, era

baseada na redução do índice baciloscópico (IB) final em relação ao inicial, bem

como na análise qualitativa dos bacilos, os quais deveriam passar de íntegros na

baciloscopia admissional para granulosos ou fragmentados (inviáveis) na

baciloscopia final, ainda que não houvesse negativação baciloscópica.

47

A ocorrência clínica de reação hansênica baseou-se nas diretrizes do Ministério da

Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002).

Na análise estatística, sintomas e sinais clínicos foram analisados individualmente e

depois agrupados, como dor abdominal, diarreia, náuseas, queixas epigástricas e hiporexia

como “alterações gastrointestinais”; cefaleia, insônia, alteração do humor, confusão mental,

alucinações e zumbido como “alterações neurossensoriais”; ressecamento ocular, ardor e

prurido nos olhos e redução da acuidade visual, como “alterações oculares”; fotossensibilidade,

prurido, dermatite alérgica, pigmentação da pele, queilite angular, erupção acneiforme, DRESS,

erupção fotoalérgica e ictiose/ xerose como “alterações cutâneas”. Foram calculadas as

frequências das reações adversas.

Para as análises estatísticas referentes ao IMC, classificado segundo a OMS (WHO,

BMI Classification, 2006c), após análise exploratória dos dados, agruparam-se os indivíduos

abaixo do peso e na faixa de peso normal, e os indivíduos com sobrepeso e obesos.

No que diz respeito à idade, após análise exploratória do banco de dados, as análises

estatísticas foram realizadas utilizando-se como ponto de corte a idade de 45anos, comparando-

se efeitos adversos em indivíduos com idade abaixo e acima de 45 anos.

As avaliações estatísticas foram realizadas utilizando-se o SPSS (Statistical Package for

the Social Sciences), versão 17, programa licenciado do departamento de Estatística da

Universidade Federal de Sergipe-UFS, através de estatística não-paramétrica, pelo teste do Qui-

quadrado; foram calculados os riscos relativos (RR) das reações adversas com intervalo de

confiança (IC) de 95%; utilizou-se o teste não-paramétrico de Log Rank seguido do estimador

de Kaplan-Meier, a fim de observar o instante do aparecimento das reações adversas clínicas

através das curvas de sobrevivência e de risco acumulativo para o momento do surgimento das

reações adversas clínicas; a seguir, para as análises estatisticamente significativas pelo método

de Kaplan-Meier, utilizou-se o modelo estatístico semi-paramétrico de regressão de riscos

proporcionais de Cox, a fim de afastar as variáveis de confusão encontradas no método de

Kaplan-Meier, com estimativas das razões de risco, com IC de 95%.

Os métodos que levaram em conta o momento do aparecimento de reações adversas,

como o de Kaplan-Meier e o de Cox, não foram usados para avaliação dos eventos adversos

laboratoriais, pelo fato de que a coleta de exames ao final do tratamento foi realizada em tempos

diferentes em paucibacilares (6 meses) e multibacilares (12 meses), para os quais utilizaram-se

48

apenas o teste do Q-quadrado e cálculo do risco relativo com IC de 95%.

49

5 ASPECTOS ÉTICOS

Este estudo envolve pesquisa com seres humanos e segue as instruções da resolução

196⁄96 do Conselho Nacional de Saúde. Foi aprovado pelo comitê de ética para pesquisa em

humanos pela Plataforma Brasil sob número do CAAE (Certificado de Apresentação para

Apreciação Ética) 01874312.7.0000.0058.

5.1 Relevância do Projeto para o conhecimento científico

A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado

potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema

de saúde pública em nosso meio. O tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas,

elevando o risco de reações adversas, algumas delas potencialmente graves, o que implica na

necessidade de controle laboratorial desses pacientes. Além disso, as reações adversas são

apontadas como uma das causas de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle

da doença como problema de saúde pública. Dessa forma, além de estudar as reações adversas

da poliquimioterapia padronizada pela Organização Mundial de Saúde em dois centros de

referência da doença em Aracaju, o Centro de Especialidades Médicas (CEMAR) e o Hospital

Universitário da Universidade Federal de Sergipe, onde funciona o (DES)MANCHA, o estudo

avaliou as relações entre os tipos de reações adversas com aspectos clínicos e epidemiológicos

e sua possível repercussão na aderência ao tratamento. Vale ressaltar que a maioria dos estudos

referentes ao tema são de natureza retrospectiva ou de relatos de caso, ao contrário deste, que

foi prospectivo, favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT.

5.2 Contribuições do projeto para os sujeitos da pesquisa e para a população estudada

Em relação às contribuições para os sujeitos da pesquisa, além de promover seguimento

mais minucioso dos pacientes, uma vez que eles foram mensalmente avaliados por médico e

responderam a questionário detalhado referente a suas possíveis queixas relativas aos efeitos

colaterais do tratamento, aos eventuais estados reacionais e ao surgimento de sequelas, o

presente estudo permitiu que os pacientes realizassem exames laboratoriais gratuitamente,

antes, após e, eventualmente, durante o tratamento, visando não somente a detecção de reações

adversas, como também o diagnóstico de possíveis doenças preexistentes, como dislipidemias,

diabetes, hiperuricemia, alterações hepáticas, renais, anemia, além de infecções ou infestações,

como a parasitose intestinal, recebendo tratamento adequado para cada condição clínica. Em

relação às contribuições do projeto para a população estudada, sabe-se que a hanseníase é

50

doença de prevalência elevada no Brasil. Seu tratamento é longo, com duração de seis meses,

nos paucibacilares, ou de doze meses, nos multibacilares. O abandono terapêutico constitui-se

em um dos empecilhos à erradicação da doença, sendo os efeitos colaterais das medicações um

dos motivos do abandono. Uma vez que se monitorizam e se tratam as reações adversas, através

do acompanhamento mais cuidadoso dos pacientes, proporciona-se maior segurança desses

indivíduos em persistirem no tratamento.

5.3 Riscos e cuidados instituídos

O presente estudo não trouxe nenhum risco para os sujeitos da pesquisa, além da

pequena morbidade decorrente de procedimentos simples, largamente utilizados na atenção

médica aos pacientes, como a punção venosa e coleta de fezes e de urina. O paciente teve

também de se locomover até o laboratório LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, para

a realização dos exames, em dois momentos, isto é, ao início e ao final do tratamento.

Excepcionalmente, caso houvesse reação adversa grave no decorrer do tratamento, que

suscitasse a realização de novos exames, estes foram realizados também neste momento. A

punção venosa foi realizada por laboratório de renome no estado, segundo as recomendações

da Organização Mundial de Saúde (OMS). Este procedimento pode causar dor local e pequena

área de equimose, a qual foi evitada por compressão adequada da área de puntura e uso de

curativo oclusivo. O esquema terapêutico administrado aos indivíduos do estudo foi aquele já

padronizado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para o tratamento da hanseníase. O

estudo não modificou o tratamento padrão, visando, apenas melhorar o acompanhamento das

reações adversas da poliquimioterapia.

Em caso de efeitos adversos à poliquimioterapia convencional, os pacientes foram

tratados na própria unidade de referência, de acordo com o manual de condutas do Ministério

da Saúde, ou submetidos a internamento no Hospital Universitário da Universidade Federal de

Sergipe, nos casos mais graves.

Em relação ao risco potencial de perda da confidencialidade dos dados, a coordenadora

geral do projeto foi responsável por guardar com segurança os arquivos físicos (questionários

e TCLE), eletrônicos (banco de dados, resultados brutos) do projeto no Laboratório de Biologia

Molecular do Hospital Universitário. O único documento que contém a identificação do

paciente é o TCLE, o qual foi estocado em local separado dos outros documentos. O

questionário e o banco de dados foram identificados apenas por um código do indivíduo. Assim,

51

nenhum dado clínico ou laboratorial do banco de dados pode ser associado ao sujeito da

pesquisa. As amostras biológicas (soro, fezes e urina) ficaram sob os cuidados do laboratório

LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, o qual segue normas padronizadas de

armazenamento, processamento e destruição das amostras de fezes e de urina.

52

6. RESULTADOS

6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas

Foram acompanhados o total de 119 pacientes.

A tabela 2 mostra o perfil dos pacientes estudados, com idade, sexo, classificação

operacional (paucibacilares ou multibacilares), baciloscopia admissional, formas clínicas (HI,

HT, HD, HV e HN) e doenças associadas, atuais ou pregressas.

Tabela 2. Características demográficas, epidemiológicas e clínicas dos indivíduos estudados.

Idade

Variação Média Desvio

Padrão

N (%)

4 a 81 anos 45,82 19,254 119 (100)

IMC

Variação Média

119 (100)

14,37 a 40,91 25,83

Sexo Masculino 51 (42,9)

Feminino 68 (57,1)

Classificação

Operacional

Paucibacilares 46 (38,7)

Multibacilares 73 (61,3)

Baciloscopia

Positiva 30 (25%)

Negativa 82 (68,3%)

Não realizada 8 (6,7%)

Formas

Clínicas

HI1 15 (12,6)

HT2 41 (34,5)

HD3 47 (39,5)

HV4 11 (9,2)

HN5 5 (4,2) NR6 29 (24,4)

Comorbidades Alergia medicamentosa 11 (9,3)

Atopia (rinite, asma, dermatite, conjuntivite) 56 (47,5)

Hipertensão arterial sistêmica 39 (32,8)

Diabetes melitus 23 (19,3)

Dislipidemia 15 (12,6)

Cardiopatia 6 (5,0)

História atual ou pregressa de neoplasia maligna 6 (5,0)

Doença tireoidiana (Hipo ou hipertireoidismo) 4 (3,4)

Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) 1 (0,8)

Doenças autoimunes 3 (2,5)

Hepatopatia 7 (5,9)

Insuficiência renal crônica 2 (1,7)

História de gastrite 9 (7,6)

Deficiência de G6PD 2 (1,7)

Ausência de

comorbidades

46 (38,7)

1: HI (Hanseníase Indeterminada); 2: HT (Hanseníase Tuberculoide); 3: (HD: Hanseníase Dimorfa); 4: HV

(Hanseníase Virchowiana); 5: HN (Hanseníase Neural); 6: NR (Biópsia não realizada).

Dos 119 pacientes, 15 (12,6%) eram brancos, 17 (14,3%) negros e 87 (73,1%) mulatos.

No que diz respeito à classificação do IMC, 14 (11,8%) pacientes estavam abaixo do peso, 50

53

(42%) na faixa de peso normal, 35 (29,4%) tinham sobrepeso e 20 (16,8%) eram obesos. Em

relação à baciloscopia ao final do tratamento, 78 (65,6%) apresentavam negatividade ao final

do tratamento, 18 (15,1%) ainda apresentavam baciloscopia positiva ao final do tratamento e

23 (19,3%) não realizaram o exame.

6.2 Complicações da doença

Dos pacientes estudados, 73 (61,3%) apresentavam algum grau de incapacidade física

pelo exame neurológico simplificado. Dos 119 pacientes, 73 (61,3%) apresentaram reação

hansênica em algum momento do tratamento. Em relação ao tipo de reação hansênica, neurite

em um ou mais troncos nervosos de membros superiores e/ou inferiores foi a mais frequente,

encontrada em 65 (54,6%) pacientes, 28 (23,5%) apresentaram reação reversa (tipo 1) e 11

(9,2%) reação tipo 2 (eritema nodoso ou polimorfo).

6.3 Aderência e resposta ao tratamento

Dos 119 pacientes, 112 (94,1%) apresentaram boa adesão ao tratamento e somente 7

deles (5,9%) compareciam irregularmente. Houve boa resposta terapêutica em 109 (91,6%)

pacientes e resposta regular ou ruim em 10 (8,4%).

6.4 Frequência das reações adversas

As alterações cutâneas relacionadas à clofazimina, como a ictiose/ xerose e pigmentação

da pele predominaram, com frequência de 70,6% e 65,5%, respectivamente.

Em seguida, destacou-se a anemia, relacionada à dapsona, a qual ocorreu em 74 (62,2%)

pacientes. Anemia hemolítica ocorreu em 20 (16,8%) pacientes. A variação de queda de

Hemoglobina (Hb) nos 119 pacientes foi de 0,2 a 5,2 g/dl, com média de 1,94 g/dl. Dos 119

pacientes, 51 (42,9%) tiveram queda de Hb maior ou igual a 2 g/dl. Entre os pacientes que

tiveram anemia, a queda variou de 0,4 a 5,2 g/dl, com média de 2,35 g/dl.

Alterações neurossensoriais, como tontura, cefaleia e alteração do humor, foram

frequentes, comprometendo 64 (53,8%), 63 (52,9%) e 62 (52,1%) pacientes, respectivamente.

As alterações gastrointestinais também se destacaram, como náuseas (n=60/ 50,5%),

diarreia (n=59/ 49,6%) e dor abdominal (n=58/ 48,7%).

Dentre as alterações oculares, usualmente relacionadas à clofazimina, destacou-se o

ressecamento ocular, afetando 55 (46,2%) pacientes.

54

A frequência das reações adversas clínicas está demonstrada na tabela 3. A figura 5

mostra a frequência dos eventos adversos laboratoriais.

Tabela 3. Frequência dos eventos adversos clínicos

Figura 5. Frequência (%) dos efeitos adversos laboratoriais nos 119 pacientes

acompanhados por 30 meses durante a PQT para tratamento de hanseníase.

0 10 20 30 40 50 60 70

Anemia

Elevação TGO / TGP

Anemia Hemolítica

Elevação Bilirrubinas

Eosinofilia

Alteração da Função Renal

Hipopotassemia

Trombocitopenia

Hiperglicemia

Neutropenia

Metaemoglobinemia

Frequência

Efeitos Adversos Clínicos

Agrupamento Descrição N (%)

Alterações Cutâneas

Ictiose/ Xerose 84 (70,6)

Pigmentação da Pele 78 (65,5)

Prurido 48 (40,3)

Fotosensibilidade 43 (36,1)

Queilite Angular 32 (26,9)

Erupção Fotoalérgica 6 (5,0)

DRESS 3 (2,5)

Dermatite Alérgica 3 (2,5)

Erupção Acneiforme 2 (1,7)

Alterações Neurossensoriais Tontura 64 (53,8)

Cefaleia 63 (52,9)

Alteração do Humor 62 (52,1)

Insônia 41 (34,5)

Confusão Mental 34 (28,6)

Zumbido 29 (24,4)

Alucinações 13 (10,9)

Alterações Gastrointestinais Náuseas 60 (50,4)

Diarreia 59 (49,6)

Dor Abdominal 58 (48,7)

Hiporexia 49 (41,2)

Dor Epigástrica 48 (40,3)

Alterações Oculares Ressecamento 55 (46,2)

Ardor / Prurido 46 (37,8)

Redução da acuidade visual 41 (34,5)

Síndrome Pseudogripal 36 (30,3)

55

Entre as reações adversas potencialmente mais graves, destacam-se a síndrome

pseudogripal, relacionada à rifampicina, que ocorreu em 36 pacientes (30,3%), a anemia

hemolítica, que ocorreu em 20 (16,8%) pacientes, a síndrome de reação à droga com eosinofilia

e sintomas sistêmicos (DRESS), observada em 3 pacientes (2,5%), além de hepatite

medicamentosa, que ocorreu em 3 pacientes (2,5%). Dois pacientes faleceram de causa não

determinada, informação que foi posteriormente dada pelos familiares.

A tabela 4 mostra a distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a

classificação de gravidade de eventos adversos segundo a ACTG (ACTG, 2004).

Tabela 4. Distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a gravidade segundo a

ACTG (ACTG, 2004).

Parâmetros laboratoriais

Grau 1

(leve)

N (%)

Grau 2

(moderado)

N (%)

Grau 3

(grave)

N (%)

Grau 4

(potencialmente letal)

N (%)

Hematológicos

Anemia 68 (90,7) 6 (8,0) 1 (1,3) ---

Neutropenia --- 1 (100) --- ---

Trombocitopenia 7 (100) --- --- ---

Metaemoglobinemia --- 1 (100) --- ---

Elevação de enzimas hepáticas 27 (90) 2 (6,7) --- 1 (3,3)

Elevação de bilirrubinas 13 (76,4) 2 (11,8) --- 2 (11,8)

Alteração da função renal 5 (71,4) 2 (28,6) --- ---

Conforme demonstrado na tabela 4, de acordo com a classificação do ACTG (Anexo 4),

a maioria dos eventos adversos laboratoriais foram classificados como leves; no entanto,

ocorreram reações adversas graves e potencialmente letais, como 1 caso de anemia, 1 paciente

com elevação de enzimas hepáticas e 2 casos de elevação de bilirrubinas. Além disso, 14

pacientes apresentaram reações adversas moderadas, como 6 casos de anemia, 1 caso de

neutropenia, 1 caso de metaemoglobinemia, 2 casos de elevação de enzimas hepáticas, 2 casos

de elevação de bilirrubinas e 2 casos de alteração da função renal.

6.5 Troca do esquema terapêutico

Dos 119 pacientes, 13 (10,9%) necessitaram trocar o esquema terapêutico, todos

relacionados à dapsona, e, em um dos pacientes, também à rifampicina.

56

Desses 13 pacientes que necessitaram trocar o esquema, em 11 deles a troca ocorreu até

o terceiro mês de tratamento, e, em apenas 2 pacientes, a mudança do esquema se deu no 4º

mês.

Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona foram a DRESS em 3

pacientes, queixas gastrointestinais intensas associadas a elevação de enzimas hepáticas em 3

pacientes, anemia hemolítica em 3 pacientes, erupção fotoalérgica em 1 paciente, neutropenia

em 1 paciente, dermatite esfoliativa em 1 paciente, dermatite alérgica em 1 paciente. O evento

adverso relacionado à rifampicina que demandou suspensão da droga foi a insuficiência renal

aguda, com elevação da ureia e creatinina. A síndrome pseudogripal, neste estudo, foi leve em

todos os pacientes, sem necessidade de suspensão da droga. A clofazimina não demandou troca

do esquema como causadora de eventos adversos.

Em 7 deles, a droga substituta foi a ofloxacina (indivíduos multibacilares com

intolerância à dapsona), em 6, a clofazimina (indivíduos paucibacilares com intolerância à

dapsona), e em apenas 1 paciente multibacilar, com intolerância à rifampicina, a droga

substituta foi a minociclina.

A tabela 5 relaciona os efeitos adversos mais graves que requereram suspensão da droga

suspeita e modificação da terapêutica.

Tabela 5. Reações adversas que levaram à troca do esquema terapêutico

Reações adversas que levaram à troca do

esquema terapêutico

N=13 Droga

Responsável

Droga

Substituta

Esquema

terapêutico (n) n

DRESS 3 Dapsona Ofloxacina MB (3)

Hepatite medicamentosa 3 Dapsona Clofazimina PB (1)

Ofloxacina MB (2)

Anemia hemolítica 3 Dapsona Clofazimina PB (3)

Erupção fotoalérgica 1 Dapsona Ofloxacina MB (1)

Neutropenia 1 Dapsona Clofazimina PB (1)

Dermatite esfoliativa 1 Dapsona Ofloxacina MB (1)

Dermatite alérgica 1 Dapsona Clofazimina PB (1)

Insuficiência Renal Aguda 1 Rifampicina Minociclina MB (1)

Dos 13 pacientes que necessitaram de troca do esquema terapêutico, apenas 1 deles não

possuía nenhuma comorbidade, 12 tinham pelo menos 1 comorbidade e, dentre esses, 4 deles

possuíam mais de 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere

possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas

mais graves. As comorbidades foram: 3 casos de gastrite; 1 de hepatopatia (mas com dosagem

57

de AST pré-tratamento de apenas 1,2 vezes o limite superior de normalidade e ALT dentro dos

limites de normalidade, o que não contraindicava a PQT); 1 de doença autoimune; 1 de doença

tireoideana; 1 de cardiopatia; 3 de dislipidemia; 3 de diabetes melitus; 3 de hipertensão arterial;

1 de litíase renal e 1 de osteoartrose.

6.6 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com o sexo

O sexo feminino apresentou maior risco de desenvolver alterações neurossensoriais

agrupadas, como alteração do humor, confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido

e tontura, em relação ao sexo masculino (61,8%; p = 0,013; IC 95% de 1,02 a 1,43). Quando

analisada isoladamente, a tontura também foi mais frequente nas mulheres (65,6%; p = 0,044;

IC 95% de 0,99 a 2,06; RR ≅ 1,43), no entanto, não se pode afirmar com confiança acerca do

risco relativo, devido ao fato do limite inferior do IC 95% ter sido abaixo de 1 e o superior

acima de 1. As mulheres também apresentaram maior risco de desenvolver alterações

gastrointestinais agrupadas, como dor abdominal, diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia,

(65,3%; p < 0,001; IC 95% de 1,15 a 1,73; RR = 1,41). Além disso, quando avaliadas

isoladamente, as mulheres também apresentaram maior risco de apresentar sintomas como

náuseas (70%; p = 0,004; IC 95% de 1,15 a 2,75; RR = 1,75) e hiporexia (69,4%; p = 0,024; IC

95% de 1,04 a 2,77; RR = 1,70). O sexo feminino também foi fator de risco para o

desenvolvimento de anemia (64,9%; p = 0,03; IC 95% de 1,01 a 1,83; RR = 1,36), manifestação

laboratorial relacionada à dapsona. Os 7 pacientes que desenvolveram anemia moderada a grave

eram do sexo feminino, tendo esse dado relevância estatisticamente significativa (p = 0,043),

porém o RR não foi possível calcular dada à presença do numeral zero na tabela 2 x 2. Ressalta-

se que 46,9% (N = 23) das mulheres que tiveram anemia tinham mais de 50 anos. As mulheres

também tiveram maior risco de desenvolver astenia, sintoma relacionado à anemia (66,2%; p =

0,015; IC 95% de 1,05 a 2,05; RR = 1,47). As mulheres também apresentaram maior risco de

desenvolver prurido, sintoma relacionado à clofazimina, em relação aos homens (68,7%; p =

0,035; IC 95% de 1,01 a 2,69; RR = 1,65).

A tabela 6 mostra as associações encontradas entre o sexo e efeitos adversos à PQT,

com significância estatística pelo teste não-paramétrico do Q-quadrado.

58

Tabela 6. Análises de associação entre sexo e eventos adversos.

Homens

N = 51

Mulheres

N = 68

Eventos Adversos n (%) n (%) IC 95% Valor de p* RR**

Náuseas 18 (30,0) 42 (70,0) 1,15 – 2,75 0,004 1,75

Hiporexia 15 (30,6) 34 (69,4) 1,04 – 2,77 0,024 1,70

Alterações Gastrointestinais *** 34 (34,7) 64 (65,3) 1,15 – 1,73 < 0,001 1,41

Astenia 24 (33,8) 47 (66,2) 1,05 – 2,05 0,015 1,47

Tontura 22 (34,4) 42 (65,6) 0,99 – 2,06 0,044 1,43

Alterações Neurossensoriais **** 39 (38,2) 63 (61,8) 1,02 – 1,43 0,013 1,21

Prurido 15 (31,3) 33 (68,7) 1,01 – 2,69 0,035 1,65

Anemia 26 (35,1) 48 (64,9) 1,01 – 1,83 0,030 1,36

Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco Relativo; *** As Alterações Gastrointestinais incluem: dor abdominal,

diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia; **** As Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor,

confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura.

Análises utilizando o Método de Kaplan-Meier demonstraram o momento do

aparecimento das alterações neurossensoriais no sexos feminino e masculino. As mulheres

desenvolveram alterações neurossensoriais mais precocemente em relação aos homens. A

média de dias para o aparecimento de alterações neurossensoriais em mulheres foi de 80,97

dias, com IC 95% de 58,54 a 103,41 e em homens foi de 134,49 dias, com IC 95% de 91,11 a

177,87. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p = 0,039.

A figura 6 mostra a curva de sobrevivência acumulativa, demonstrando o momento do

surgimento das alterações neurossensoriais e sua distribuição no tempo, nos dois sexos, pelo

Método de Kaplan-Meier.


neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.

59

A figura 7 mostra a curva de risco acumulativo e sua distribuição no tempo para o

desenvolvimento de alterações neurossensoriais em mulheres e homens, pelo Método de

Kaplan-Meier.

Análises utilizando o Método de Kaplan-Meier demonstraram o momento do

aparecimento das alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. As mulheres

desenvolveram alterações gastrointestinais mais precocemente em relação aos homens. A

média de dias para o aparecimento de alterações gastrointestinais em mulheres foi de 76,42

dias, com IC 95% de 51,48 a 101,37 e em homens foi de 182,39 dias, com IC 95% de 135,74 a

229,04. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p < 0,001.


surgimento das alterações gastrointestinais e sua distribuição no tempo, nos dois sexos, pelo

Método de Kaplan-Meier.


desenvolvimento de alterações gastrointestinais em mulheres e homens, pelo Método de

Kaplan-Meier.


neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.

60


gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.


gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.

61

Análises utilizando o Modelo de regressão de risco proporcional de Cox demostraram o

momento de surgimento das alterações gastrointestinais relacionadas ao sexo e sua distribuição

no tempo. Mulheres apresentaram maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais mais

precocemente, como dor abdominal, diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia, em relação

aos homens (p < 0,001 e Razão de Risco = 2,31). IC 95% variou de 1,51 a 3,54.


surgimento das alterações gastrointestinais e sua distribuição no tempo, em ambos os sexos,

pelo modelo de Cox.


desenvolvimento de alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino.

Figura 10. Curva de sobrevivência acumulativa para o desenvolvimento das

alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Modelo de Cox

62

6.7 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com a faixa etária

Indivíduos com menos de 45 anos apresentaram maior risco de desenvolver alteração

de humor (56,5%/ p = 0,003/ IC 95% de 1,18 a 2,36/ RR = 1,67), cefaleia (54%/ p = 0,017/ IC

95% de 1,08 a 2,12/ RR = 1,51) e síndrome pseudogripal (61,1%/ p = 0,012/ IC 95% de 1,15 a

3,56/ RR = 2,02). No que diz respeito à insônia, observou-se que a faixa etária < 45 anos

apresentou essa reação adversa com maior frequência estatisticamente significativa em relação

aos indivíduos acima de 45 anos (56,1%/ p= 0,048/ IC 95% de 0,99 a 2,71/ RR ≅ 1,64). No

entanto, não se pode afirmar com confiança acerca do risco relativo, devido ao fato do limite

inferior do IC 95% ter sido abaixo de 1 e o superior acima de 1.

Por outro lado, erupção fotoalérgica ocorreu exclusivamente em indivíduos com mais

de 45 anos (p = 0,027) e alteração da função renal também foi somente observada nos

indivíduos com mais de 45 anos (p = 0,017). Nesses casos em que na tabela 2 x 2 ocorre o

numeral zero (uma vez que nenhum dos indivíduos com menos de 45 anos de idade apresentou

erupção fotoalérgica nem alteração da função renal), o RR e IC 95% são incalculáveis.

A tabela 7 mostra as associações encontradas entre o sexo e efeitos adversos à PQT,

com significância estatística pelo teste não-paramétrico do Q-quadrado.

Figura 11. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações

gastrointestinais em ambos os sexos. Modelo de Cox

63

Tabela 7. Análises de associação entre idade e eventos adversos.

Abaixo de 45

anos

N = 52

Acima de 45

anos

N = 67

Eventos Adversos n (%) n (%) Valor de p* IC 95% RR**

Alteração de Humor 35 (56,5) 27 (43,5) 0,003 1,18 – 2,36 1,67

Insônia 23 (56,1) 18 (43,9) 0,048 0,99 – 2,71 1,64

Cefaleia 34 (54,0) 29 (46,0) 0,017 1,08 – 2,12 1,51

Síndrome Pseudogripal

Erupção fotoalérgica

22 (61,1)

-

14 (38,9)

6 (100,0)

0,012

0,027

1,15 – 3,56

-

2,02

-

Alteração da Função Renal - 7 (100,0) 0,017 - -

*Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco Relativo

6.8 Associações de risco entre efeitos adversos e IMC

De acordo com a classificação do IMC segundo a OMS (WHO, BMI Classification,

2006c), não se encontrou relevância estatística quando os indivíduos foram analisados

separadamente em abaixo do peso, faixa de peso normal, sobrepeso e obesos; no entanto,

encontrou-se associação de risco estatisticamente significativa, quando agrupados os indivíduos

abaixo do peso e na faixa de peso normal, com a ocorrência de anemia hemolítica (p = 0,008;

IC de 1,26 a 9,91; RR = 3,53) e com elevação de bilirrubinas (p = 0,009; IC 95% de 1,25 a

13,56; RR = 4,12).

Constipação, evento relacionado à clofazimina, foi significativamente mais frequente

nos indivíduos abaixo do peso e na faixa de peso normal, quando agrupados, em relação a

pacientes com sobrepeso e obesos (p = 0,036; IC 95% de 0,85 a 2,56; RR ≅ 1,47). No entanto,

como o IC 95% apresentou limite inferior abaixo de 1 e limite superior acima de 1, não se pode

afirmar com confiança acerca do risco relativo.

6.9 Associações de risco entre efeitos adversos e a classificação operacional ou esquema

terapêutico

Trombocitopenia ocorreu somente nos indivíduos que fizeram tratamento com esquema

multibacilar (p = 0,049). O RR e IC 95% foram incalculáveis devido à presença do numeral

zero na tabela 2 x 2, equivalente à ausência de casos de trombocitopenia entre os paucibacilares.

O esquema multibacilar foi fator de risco para o aparecimento de constipação (p = 0,009;

IC 95% de 1,19 a 4,69; RR = 2,36), fotossensibilidade (p = 0,028; IC 95% de 1,03 a 3,26; RR

= 1,83), alteração do paladar (p = 0,01; IC 95% de 1,17 a 5,91; RR = 2,62), ressecamento ocular

64

(p < 0,001; IC 95% de 1,75 a 5,94; RR = 3,22), ictiose/ xerose (p < 0,001; IC 95% de 2,17 a

5,46; RR = 3,44) e pigmentação da esclera (p < 0,001; IC 95% de 2,43 a 13,23; RR = 5,67),

reações adversas sabidamente relacionadas à clofazimina. Pigmentação da pele ocorreu em

100% dos pacientes que fizeram esquema multibacilar (p < 0,001; IC 95% e RR não calculáveis

pela ausência de pacientes que usaram esquema multibacilar sem apresentar o evento, fazendo

aparecer o numeral zero na tabela 2 x 2).

Da mesma maneira, análises utilizando o Método de Kaplan-Meier, que demonstram o

momento do aparecimento das alterações cutâneas relacionadas à classificação operacional,

revelaram que multibacilares desenvolveram alterações cutâneas mais precocemente em

relação a paucibacilares. A média de dias para o aparecimento de alterações cutâneas em

multibacilares foi de 46,04 dias, com IC 95% de 38,77 a 53,31 e em paucibacilares foi de 122,29

dias, com IC 95% de 93,96 a 150,6. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p < 0,001.

Análises utilizando o Modelo de regressão de risco proporcional de Cox demonstraram

o momento do aparecimento das alterações cutâneas relacionadas à classificação operacional.

Multibacilares tiveram maior risco de desenvolver alterações cutâneas mais precocemente em

relação a paucibacilares (p < 0,001). A Razão de risco foi de 3,429. O IC 95% variou de 2,157

a 5,451.

No que diz respeito às alterações neurossensoriais, análises utilizando o Modelo de

regressão de risco proporcional de Cox demostraram que indivíduos paucibacilares

apresentaram maior risco de manifestar alterações neurossensoriais mais precocemente em

relação a multibacilares (p = 0,009 e Razão de risco = 1,788). IC 95% variou de 1,156 a 2,763.


surgimento das alterações neurossensoriais e sua distribuição no tempo, em paucibacilares e em

multibacilares, pelo modelo de risco proporcional de Cox.


desenvolvimento de alterações neurossensoriais em paucibacilares e em multibacilares, pelo

modelo de Cox.

65

6.10 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT e o desenvolvimento de reação

hansênica durante o acompanhamento

Figura 12. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações neurossensoriais em

paucibacilares e multibacilares. Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor, confusão

mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura. Modelo de Cox

Figura 13. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações neurossensoriais em

pacientes paucibacilares e multibacilares. Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor,

confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura. Modelo de Cox

66

A tabela 8 mostra as associações encontradas entre a evolução dos pacientes para

episódios reacionais e efeitos adversos à PQT, com significância estatística pelo teste não-

paramétrico do Q-quadrado.

Tabela 8. Análises de associação entre reação hansênica e eventos adversos à PQT.

Reação

SIM

N = 73

NÃO

N = 46

Eventos Adversos n (%) n (%) IC 95% Valor de

p*

RR**

Alteração do Paladar 27 (87,1) 4 (12,9) 1,59 – 11,37 0,001 4,25

Alterações Neurossensoriais*** 68 (66,7) 34 (33,3) 1,05 – 1,51 0,003 1,26

Ressecamento Ocular 40 (72,7) 15 (27,3) 1,06 – 2,67 0,018 1,68

* Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco relativo

***As Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor, confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações,

zumbido e tontura.

As alterações neurossensoriais, como alteração do humor, confusão mental, cefaleia,

insônia, alucinações, zumbido e tontura, quando agrupadas, representaram risco para o

desenvolvimento de reação hansênica (66,7%; p= 0,003; IC 95% de 1,05 a 1,51; RR = 1,26).

Alteração do paladar (87,1%; p = 0,001; IC de 1,59 a 11,37; RR = 4,25) e ressecamento

ocular (72,7%; p = 0,018; IC 95% de 1,06 a 2,67; RR = 1,68) também foram fatores de risco

para a ocorrência de reação hansênica, com relevância estatística.

67

7. DISCUSSÃO

No presente estudo, a maioria das reações adversas estiveram relacionadas à

clofazimina, sendo as alterações cutâneas, como a ictiose/ xerose (70,6%) e a pigmentação da

pele (65,5%) as mais comuns. De fato, pele seca ou ictiósica ocorre em praticamente todos os

doentes sob tratamento com a clofazimina, dependendo da dose utilizada e do tipo de pele

(TALHARI; NEVES, 1997) e hiperpigmentação cutânea ocorre em 100% dos pacientes que

tomam clofazimina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013). Dada à pouca relevância clínica, alguns

estudos não levaram em consideração os efeitos adversos cutâneos relacionados à clofazimina

(DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011).

Após as alterações cutâneas associadas à clofazimina, a anemia (62,2%), relacionada à

dapsona, foi a reação adversa mais frequente neste estudo. Esse achado está de acordo com a

maioria dos estudos, onde a dapsona foi a droga mais relacionada à ocorrência de efeitos

adversos relacionados à PQT em hanseníase (GOULART et al., 2002; DEPS et al., 2007;

SINGH et al., 2011). Dentre as reações adversas causadas pela dapsona nesses estudos, destaca-

se a anemia hemolítica e as alterações gastrointestinais (GOULART et al., 2002; SINGH et al.,

2011)

No que diz respeito às reações adversas causadas pela rifampicina, excetuando-se a

coloração da urina, que ocorreu em 100% dos indivíduos que usaram a medicação, o evento

adverso mais comum, neste estudo, foi a síndrome pseudogripal (30,3%), considerada leve em

todos os casos. Estudos semelhantes a este, que avaliaram as reações adversas relacionadas à

PQT em hanseníase, mostram frequência de eventos adversos relacionados à rifampicina em

torno de 3 a 6% (GOULART et al., 2002; DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011). Brasil et al.

(1996), em estudo retrospectivo baseado em notificações de efeitos graves relatados no Estado

de São Paulo, demonstraram que, dentre as 127 notificações de efeitos adversos no tratamento

poliquimioterápico, a maioria deles ocorreu devido ao uso da rifampicina: 54 pacientes com

síndrome pseudogripal, 20 pacientes com insuficiência renal aguda, 15 pacientes com reações

cutâneas, 15 pacientes com hepatotoxicidade, 8 com queixas gastrointestinais, 6 com anemia

hemolítica, 4 com metaemoglobinemia, 2 com púrpura trombocitopênica, 2 com hipotensão e

1 paciente com coagulação intravascular disseminada (CIVD) (BRASIL et al., 1996).

Neste estudo, a maioria dos eventos adversos laboratoriais foram classificados como

leves; no entanto, ocorreram reações adversas graves e potencialmente letais, como 1caso de

68

anemia, 1 paciente com elevação de enzimas hepáticas e 2 casos de elevação de bilirrubinas. A

dapsona foi a droga relacionada aos efeitos adversos mais graves, tendo havido troca do

esquema em 13 pacientes (10,9%), todos relacionados à dapsona e em 1 dos pacientes também

à rifampicina. Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona foram a DRESS,

hepatite medicamentosa, anemia hemolítica, erupção fotoalérgica, neutropenia, dermatite

esfoliativa e dermatite alérgica. De maneira concordante, outros estudos mostram frequência

de suspensão das drogas variando de 5,9% (SINGH et al., 2011) a 24,22% (DEPS et al., 2007),

sendo a dapsona a droga mais frequentemente relacionada à mudança do esquema terapêutico.

Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona nesses estudos foram

metaemoglobinemia, anemia hemolítica, leucopenia, alterações gastrointestinais,

anormalidades hepáticas, desordens psiquiátricas, rash cutâneo e síndrome da dapsona (DEPS

et al., 2007; SINGH et al., 2011).

No presente estudo, o evento adverso relacionado à rifampicina que demandou

suspensão da droga foi insuficiência renal aguda em 1 paciente (0,8%), embora 7 pacientes

tenham apresentado elevação das escórias nitrogenadas. Sabe-se que elevação nos níveis de

uréia e ácido úrico podem ocorrer relacionados à rifampicina (OPROMOLLA, 1992;

MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). No

entanto, insuficiência renal propriamente dita é pouco frequente, e pode surgir relacionada à

anemia hemolítica, ao choque ou por necrose tubular aguda, nefrite intersticial ou necrose

cortical. Porém, diversos casos de insuficiência renal, alguns deles graves, com êxito letal, têm

sido atribuídos à rifampicina administrada mensalmente na dose supervisionada da PQT

(OPROMOLLA, 1992). A frequência de suspensão da rifampicina varia nos estudos de 1,1%

(SINGH et al., 2011) a 2,6% (DEPS et al., 2007). Os eventos adversos relacionados à mudança

terapêutica pela rifampicina nesses estudos foram alterações hepáticas, reações de

hipersensibilidade e leucopenia (DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011). A síndrome

pseudogripal, neste estudo, foi leve em todos os pacientes, sem necessidade de suspensão da

rifampicina, da mesma forma que os estudos de Deps et al. (2007) e Singh et al. (2011).

A clofazimina não demandou troca do esquema como causadora de eventos adversos,

neste estudo, assim como no de Deps et al. (2007). De fato, a clofazimina tem, em geral, boa

tolerabilidade quando administrada em doses menores que 100 mg diárias (BULA DA

CLOFAZIMINA, 2014). De maneira similar, no estudo de Opromolla (1992), para os efeitos

69

adversos relacionados à clofazimina, a conduta mais utilizada foi a prescrição de sintomáticos

(OPROMOLLA, 1992). No entanto, Singh et al. (2011) verificaram 1caso de hemorragia

digestiva associada à clofazimina, demandando troca da medicação (SINGH et al., 2011).

Nos estudos de Gonçalves et al. (2012) e de Maia et al. (2013), não houve troca do

esquema terapêutico por efeitos adversos a nenhuma das drogas do tratamento da hanseníase

(GONÇALVES et al., 2012; MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).

Estudos acerca da ocorrência de hemólise e anemia induzidas pela dapsona sugerem que

tais manifestações ocorrem principalmente na presença de altas doses da medicação (>100

mg/d) ou na deficiência de G6PD (GILL; TINGLE; PARK, 1995).

No presente estudo, nenhum dos pacientes que desenvolveram anemia hemolítica pela

dapsona tinha deficiência de G6PD. Ademais, dos 2 pacientes com a deficiência da enzima,

neste estudo, apenas 1 deles desenvolveu anemia (não-hemolítica); porém, devido ao fato dessa

anemia ter sido assintomática, não foi necessário suspender a dapsona nesse paciente.

De modo semelhante, o estudo de Queiroz et al. (1997) encontrou 44% de frequência

de anemia na ausência de deficiência de G6PD e em doses terapêuticas (100mg/d) de dapsona

(QUEIROZ; SOUZA; MELCHIOR, 1997).

No presente estudo, metaemoglobinemia só foi encontrada em 1 paciente, que foi

assintomático, com dosagem de metaemoglobina de 11,2%. Sabe-se que a metaemoglobinemia

manifesta-se clinicamente como uma anemia funcional, com cianose periférica e central, que

quase sempre ocorre quando a metaemoglobina encontra-se com níveis séricos de no mínimo

15% (ASHURST et al., 2010; TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007).

No presente estudo, apenas 1 paciente desenvolveu neutropenia, classificada como

moderada pela tabela da ACTG, sem infecção associada, sem necessidade de G-CSF, com

melhora dos níveis séricos de neutrófilos alguns meses após a suspensão da droga.

Agranulocitose associada à dapsona é uma condição rara, no entanto pode ser potencialmente

fatal se ocorrer quadro de sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA, 2011). É uma reação

severa, imprevisível, idiossincrática, descrita em 0,2% a 0,4% dos pacientes tratados com

dapsona. Suspensão da droga e tratamento precoce com antibióticos e fator estimulante de

colônia de granulócitos (G-CSF) são fundamentais para a recuperação desses pacientes

(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008).

70

As alterações dermatológicas mais comuns relacionadas à dapsona são dermatite

alérgica, urticária e exantema. Prurido, dermatite esfoliativa, fototoxicidade e lúpus eritematoso

são menos frequentes (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância

epidemiológica, 2009; BULA DA DAPSONA, 2014).

No presente estudo, observou-se dermatite esfoliativa em 1 paciente e dermatite alérgica

em 1 paciente.

No que diz respeito à DRESS, é fundamental o diagnóstico precoce e suspensão da

droga suspeita. O retardo pode estar associado a pior prognóstico (HUSAIN; REDDY;

SCHWARTZ, 2013). Os 3 pacientes (2,5%) deste estudo que desenvolveram DRESS tiveram

evolução favorável, com regressão completa do quadro, graças ao diagnóstico precoce e à

devida suspensão da dapsona.

O estudo retrospectivo de Pandey et al. (2007), com pacientes que fizeram tratamento

com PQT entre 1990 e 2006, também encontrou síndrome da dapsona em 2% dos pacientes,

mas com mortalidade associada de 0,25% (PANDEY et al., 2007).

No presente estudo, encontrou-se erupção fotoalérgica relacionada à dapsona em 6

(5,0%) pacientes, porém somente em 1 deles houve necessidade de suspensão e substituição da

droga. Sulfonamidas são sensibilizantes bem conhecidos para reações fotoalérgicas, sejam elas

administradas por via tópica ou sistêmica. Poucos casos foram relatados na literatura acerca da

fotossensibilidade causada pela dapsona (DIPANKAR; DOGRA; KAUR, 2007).

No que diz respeito às condutas expectantes, tais medidas, ainda que corretas, devem

ser muito bem explicadas aos doentes, visto que muitos abandonam o tratamento em

consequência da ausência de uma orientação e/ou de uma solução imediata à sintomatologia

(GALLO; NERY; GARCIA, 1995).

Seguindo-se as normas do Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE

DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO

BRASIL, 2010), dos 13 (10,9%) pacientes do presente estudo que tiveram de suspender uma

ou mais medicações da PQT por conta de reações adversas, em 7 deles, a droga substituta foi a

ofloxacin (indivíduos multibacilares com intolerância à dapsona), em 6, a clofazimina

(indivíduos paucibacilares com intolerância à dapsona), e em apenas 1 paciente multibacilar,

com intolerância à rifampicina, a droga substituta foi a minociclina. Nesse último caso, o

tratamento foi prolongado para 24 meses. De modo semelhante, no estudo prospectivo de Singh

71

et al. (2011), esquema alternativo de acordo com as recomendações da OMS foi introduzido

em 9 (11%) dos 79 pacientes que apresentaram efeitos adversos (SINGH et al., 2011).

No presente estudo, a maioria dos pacientes que necessitaram de troca do esquema, a

mudança ocorreu nos três primeiros meses, denotando que a maioria dos efeitos adversos mais

graves tendem a se manifestar no início do tratamento.

De fato, na maioria dos estudos, os efeitos indesejáveis foram observados

principalmente nos primeiros meses (BRASIL et al., 1996; GOULART et al., 2002; SINGH et

al., 2011), sugerindo que quem supera a fase inicial do tratamento sem maiores intercorrências

tem uma maior probabilidade de concluí-lo (GOULART et al., 2002).

Dos 13 pacientes que necessitaram de troca do esquema terapêutico, apenas 1 deles não

possuía nenhuma comorbidade, 12 tinham pelo menos 1 comorbidade e, dentre esses, 4 deles

possuíam mais de 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere

possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas

mais graves. De fato, interações medicamentosas podem ser importantes em algumas reações

adversas graves, como, por exemplo, a DRESS (BOHAN; MANSURI; WILSON, 2007).

No que diz respeito às associações de risco das reações adversas com parâmetros

clínicos e epidemiológicos, observou-se que o sexo feminino apresentou, em relação aos

homens, maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais, relacionadas às três drogas da

PQT e alterações neurossensoriais, relacionadas à dapsona, com significância estatística. Além

disso, essas alterações ocorreram mais precocemente nas mulheres em relação aos homens. As

mulheres também apresentaram maior risco estatisticamente significativo de manifestar prurido

cutâneo relacionado à clofazimina. O sexo feminino também apresentou maior risco de

desenvolver anemia, relacionada à dapsona. Como somente eram considerados os pacientes que

não apresentavam anemia pré-tratamento e que desenvolveram essa alteração laboratorial no

decorrer ou ao final do tratamento, infere-se que a influência do fluxo menstrual feminino não

tenha tido influência no fato das mulheres terem apresentado maior risco de anemia em relação

aos homens. Além disso, ressalta-se que 46,9% das mulheres que desenvolveram anemia

tinham mais de 50 anos, portanto fora da faixa etária que apresenta fluxo menstrual, o que

corrobora para o fato da anemia ter sido relacionada ao tratamento da hanseníase (no caso, à

dapsona). Vale também ressaltar que, embora a maioria dos casos de anemia tenham sido

classificados como leves pela tabela ACTG (Anexo 4) (ACTG, 2004), ocorreram casos

72

moderados a graves, todos em mulheres e esse dado foi estatisticamente significativo (p =

0,043). De modo similar, o estudo de Goulart et al. (2002) mostrou uma frequência de eventos

adversos relacionados à dapsona de 56,3% das mulheres contra 35,8% dos homens (GOULART

et al., 2002). Dupnik et al. (2001), em estudo retrospectivo, encontraram o sexo feminino com

maior chance estatisticamente significativa de intolerância à PQT relacionada à anemia

(DUPNIK et al., 2001). Em nosso estudo, a média de queda de Hb no total dos 119 pacientes

estudados foi de 1,94 g/dl e verificou-se que 51 deles (42,9%) tiveram queda de Hb maior ou

igual a 2 g/dl. Entre os pacientes que tiveram anemia, a média de queda de Hb foi de 2,35 g/dl.

No presente estudo, observou-se associação entre reações adversas e IMC, quando se

avaliaram as faixas de peso agrupadamente. Os pacientes abaixo do peso e na faixa de peso

normal pela classificação da OMS (WHO, BMI Classification, 2006c), quando agrupados,

apresentaram risco estatisticamente significativo maior de desenvolver anemia hemolítica e

elevação de bilirrubinas (alteração laboratorial diretamente relacionada à anemia hemolítica)

em relação aos pacientes com sobrepeso ou obesos. No entanto, não houve diferenças no tempo

de aparecimento dos eventos adversos entre esses grupos. Da mesma forma, Singh et al. (2011)

encontraram relação estatisticamente significativa entre IMC e ocorrência de efeitos adversos

(SINGH et al., 2011).

Em relação à faixa etária, alterações da função renal e erupção fotoalérgica somente

ocorreram em pessoas com mais de 45 anos de idade, e esse achado foi estatisticamente

significativo, demandando que se vigiem pacientes nessa faixa etária. No estudo de Goulart et

al. (2002), verificou-se o predomínio de anemia hemolítica em pacientes tratados com idade

superior a 35 anos e maior ocorrência de gastrite nos pacientes com idade acima de 54 anos

(GOULART et al., 2002).

Neste estudo, verificou-se que a síndrome pseudogripal e alterações neurossensoriais,

como insônia, cefaleia e oscilação do humor foram estatisticamente mais relacionados à faixa

etária menor que 45 anos. Não se encontrou diferença no tempo do aparecimento dos eventos

adversos entre as faixas etárias. Dupnik et al. (2001), em estudo retrospectivo, encontraram

razões de chance significativamente maiores de intolerância às drogas da PQT por anemia em

idade menor de 42anos (DUPNIK et al., 2001).

Esse achado está de acordo com o estudo de Goulart et al. (2002), no qual a ocorrência

de efeitos colaterais concentrou-se na faixa etária da população economicamente ativa (15-54

anos), com 51 (75,9%) casos relativos à dapsona, 17 (77,3%) associados à clofazimina e 4

73

(57,1%) causados pela rifampicina. Esse dado é importante, na medida em que esses efeitos

poderiam prejudicar o rendimento desses indivíduos em seus trabalhos e até mesmo incapacitá-

los. A ausência do paciente em suas atividades profissionais, por motivos de efeitos adversos à

PQT associados às consultas mensais e estados reacionais próprios da doença, pode ser

considerada onerosa, gerando intolerância no meio patronal e acarretando demissões. Tais

ocorrências constituem, portanto, um sério problema econômico e geram um imenso custo

social (GOULART et al., 2002).

A maioria desses estudos não demonstraram influência estatisticamente significativa de

variáveis como sexo e faixa etária dos pacientes no aparecimento de efeitos adversos à PQT,

mas tão somente demonstraram diferenças nas frequências sem relevância estatística, ou foram

estudos retrospectivos. O estudo atual é prospectivo e, além de descrever as frequências dos

efeitos adversos, demonstra a influência do sexo feminino e de faixas etárias em algumas

reações adversas, sugerindo uma possível influência do processo inflamatório associado aos

efeitos adversos.

Essa hipótese encontra fundamento em estudos que demonstram que as mulheres

possuem uma resposta celular e humoral mais intensa e efetiva frente a infecções em relação

aos homens; entretanto, apresentam uma maior probabilidade de manifestar doenças

autoimunes (ANSAR AHMED; PENHALE; TALAL, 1985; MARRIOTT; HUET-HUDSON,

2006).

No que diz respeito à associação das reações adversas com o esquema terapêutico

utilizado, observou-se, no presente estudo, que trombocitopenia foi observada somente entre os

indivíduos que se submeteram à PQT-MB, e esse dado apresentou significância estatística,

sugerindo um possível papel da clofazimina na redução da contagem de plaquetas no sangue,

seja através da interação com a rifampicina, uma vez que a trombocitopenia é uma reação

adversa relacionada a essa droga, seja através de reação adversa própria da clofazimina ou por

mecanismo autoimune.

De fato, embora Zuidema et al. (1986) tenha sugerido que a clofazimina não parece ter

influência significativa nas concentrações plasmáticas e na excreção da dapsona (ZUIDEMA;

HILBERS-MODDERMAN; MERKUS, 1986; QUEIROZ et al., 1997), o estudo de Gonçalves

et al. (2002) sugere um possível papel da clofazimina no desenvolvimento das reações adversas

pela dapsona. Esses autores, comparando efeitos adversos em dois grupos paucibacilares com

74

tratamento PQT-PB-padrão e PQT-MB-U (esquema unificado de 6 meses) respectivamente, e

um grupo multibacilar com tratamento PQT-MB-U (esquema unificado de 6 meses), encontram

como efeito adverso mais comum a anemia hemolítica, com significância estatística para o

grupo paucibacilar submetido à PQT-MB-U sobre o grupo que recebeu PQT-PB-padrão,

sugerindo um possível papel da clofazimina no desenvolvimento das reações adversas. Por

outro lado, o estudo não demonstrou diferenças significativas no surgimento de anemia

hemolítica entre os grupos paucibacilar e multibacilar que receberam a PQT-MB-U, denotando

que a forma clínica de hanseníase não possuiu impacto no surgimento da anemia hemolítica ou

de outros eventos adversos, sugerindo que, apesar das diferenças bacteriológicas, imunológicas,

histopatológicas, clínicas e genéticas entre os grupos paucibacilar e multibacilar, não devam

existir entre eles diferenças na farmacocinética da dapsona, rifampicina e clofazimina

(GONÇALVES et al., 2012).

Reação hansênica também se associou a alguns efeitos adversos, porém são sintomas e

sinais que podem ser decorrentes da própria reação hansênica, sendo nestes casos difícil de

estabelecer uma verdadeira relação causal.

No presente estudo, não se encontrou associação entre irregularidade do tratamento e

surgimento de eventos adversos, provavelmente devido ao fato de que, por se tratar de estudo

prospectivo, procedeu-se à busca ativa dos pacientes. No entanto, em uma revisão sistemática

acerca dos motivos relacionados à não-aderência ao tratamento da hanseníase revelou vários

estudos que apontavam as reações adversas das drogas da PQT como uma das principais causas

de tratamento incompleto (GIRÃO et al., 2013). O estudo de Kar et al. (2010), em estudo de

coorte retrógrada, revelou que as reações adversas às drogas da PQT foram a segunda maior

causa de irregularidade no tratamento (KAR; PAL; BHARATI, 2010). O estudo retrospectivo

de Honrado et al. (2008) demonstrou que as reações adversas às drogas da PQT foram a

principal causa da não-aderência ao tratamento (HONRADO et al., 2008).

De um modo geral, este estudo apresentou maior frequência de reações adversas às

drogas da PQT do tratamento da hanseníase, em relação a outros estudos (GOULART et al.,

2002; DEPS et al., 2007), possivelmente devido à existência de formulário especificamente

criado para a investigação de reações adversas relacionadas às drogas da PQT.

75

8. CONCLUSÕES

1. Reações adversas ao tratamento da PQT foram comuns. As mais frequentes foram:

cutâneas relacionadas à clofazimina, anemia e alterações neurossensoriais relacionadas à

dapsona, e alterações gastrointestinais associadas às três drogas da PQT.

2. Embora a maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, 14 pacientes

tiveram efeitos adversos moderados e 4 tiveram reações adversas graves ou potencialmente

letais.

3. Os efeitos adversos graves observados foram a DRESS, anemia hemolítica, hepatite

medicamentosa (pela dapsona) e insuficiência renal aguda (pela rifampicina).

4. A terapêutica foi substituída em 13 dos 119 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1

comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere possível interação

medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas mais graves.

5. A droga mais associada a mudanças no esquema terapêutico foi a dapsona. Tais mudanças

ocorreram predominantemente nos três primeiros meses de tratamento.

6. O sexo feminino apresentou maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais,

relacionadas às três drogas da PQT, alterações neurossensoriais e anemia, relacionadas à

dapsona. As alterações neurossensoriais e gastrointestinais nas mulheres ocorreram mais

precocemente em relação aos homens.

7. Todos os pacientes que tiveram anemia moderada a grave eram do sexo feminino.

8. Alterações da função renal e erupção fotoalérgica somente ocorreram em pessoas com mais

de 45 anos de idade, demandando maior vigilância em pacientes nessa faixa etária.

9. Pacientes com menos de 45 anos tiveram maior risco de desenvolver a síndrome

pseudogripal e alterações neurossensoriais, o que pode sugerir um efeito da resposta imune

nestas reações e, por serem economicamente ativos, repercutir no absenteísmo ao trabalho

por parte desses indivíduos.

10. Pacientes abaixo do peso e na faixa de peso normal tiveram maior risco de anemia

hemolítica e de elevação de bilirrubinas relacionadas à dapsona, e de constipação,

76

relacionada à clofazimina, o que suscita a hipótese de dosagem elevada dessas drogas

utilizadas na PQT.

11. Trombocitopenia foi observada somente em pacientes que se submeteram à PQT-MB,

sugerindo tratar-se de um efeito adverso direto da clofazimina ou interação medicamentosa

com a rifampicina, intensificando mecanismo imunológico.

12. Pacientes que apresentaram alterações neurossensoriais, alteração do paladar e

ressecamento ocular tiveram maior risco de desenvolver reações hansênicas. No entanto,

estes podem representar sinais e sintomas próprios dos estados reacionais.

13. A ocorrência de reações adversas não repercutiu na aderência ao tratamento, nem na

resposta terapêutica, neste estudo prospectivo, denotando que a busca ativa dos pacientes

pode prevenir o abandono do tratamento.

14. A existência de formulário de investigação de eventos adversos às drogas usadas no

tratamento da hanseníase aumentou a frequência de detecção de eventos adversos.

77

9. CONSIDERAÇÕES FINAIS

1. O estudo das RAMs da PQT em hanseníase envolve vários aspectos, como o metabolismo

das drogas, associação com sexo, faixa etária, classificação operacional, com o

desenvolvimento de reações hansênicas e, possivelmente também, com interações

medicamentosas e mecanismos imunológicos, o que pode ser esclarecido em outros estudos

acerca do assunto.

2. Estudos apontam as reações adversas às drogas da PQT como causas de irregularidade do

tratamento, dificultando o controle da hanseníase como problema de saúde pública. A

ausência de abandono da terapêutica no presente estudo pode ser explicada pela busca ativa

dos pacientes.

3. A frequência mais elevada de eventos adversos no nosso estudo sugere a importância de um

questionário padronizado para o acompanhamento dos pacientes.

78

10. PERSPECTIVAS

1. Associar as reações adversas a parâmetros inflamatórios, a exemplo da concentração

sérica de citocinas.

2. Avaliar a influência de hormônios como o cortisol, testosterona/estrógenos na ocorrência

de efeitos adversos à PQT.

3. Propor e validar um formulário simplificado de investigação de eventos adversos às

drogas usadas no tratamento da hanseníase

4. Estudar a influência da farmacogenômica na ocorrência dos efeitos adversos à PQT.

79

11. FONTE DE FINANCIAMENTO

Este projeto foi financiado pelo Edital FAPITEC/SE /FUNTEC/CNPq N° 12/2009,

PROGRAMA DE APOIO A NÚCLEOS DE EXCELÊNCIA - PRONEX, Processo nº

019.203.02712/2009-8 e pelo Laboratório Médico de Análises Clínicas (LAMAC), situado à

Rua Lagarto, 1298 - Centro, Aracaju-SE, telefone (0xx)79 2107-9700.

80

12. REFERÊNCIAS

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88

ANEXO 1

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA O ESTUDO DOS EFEITOS

COLATERAIS DA PQT

Nome do Projeto: Efeitos Colaterais da Poliquimioterapia em Hanseníase

NOME DO PACIENTE: _____________________________________________ Registro

de prontuário:_____________ Nº: __ __ __ - __ __

Investigador Principal: Lenise de Albuquerque Franco, médica, Hospital Universitário-Rua

Cláudio Batista S.N, Bairro Sanatório, Aracaju-SE, Brasil. Tel: (79)3218-1805; CEMAR-

Augusto Franco. Tel: (79)3179-2023.

Convite e Objetivo: Você (ou seu filho/dependente) é convidado(a) a participar de um estudo

que deseja avaliar os efeitos indesejáveis das medicações usadas no seu tratamento (ou do seu

filho/dependente). Neste estudo, será feita uma série de perguntas a você (ou a seu

filho/dependente), antes de iniciar o tratamento e, depois, todos os meses, até o término do

tratamento. Além das informações deste documento, você (ou seu filho/dependente) pode

perguntar tudo sobre o estudo ao seu médico. Além disso, você (ou seu filho/dependente) fará

exames de sangue gratuitos, antes de iniciar e ao final do tratamento. Caso apresente problemas

sérios com as medicações durante o tratamento, serão feitos exames de sangue também no

decorrer do tratamento. Caso você decida participar do estudo (ou autorize que seu filho

participe), você será solicitado(a) a assinar este formulário de consentimento.

Participação voluntária: A sua participação (ou do seu filho/dependente) é voluntária. Você

(ou seu filho/dependente) pode decidir não participar do estudo em qualquer momento, sem

perder os benefícios dos cuidados médicos prestados ou do tratamento.

Finalidade do estudo: Este estudo vai estudar como o seu corpo (ou do seu filho/dependente)

reage aos medicamentos usados no tratamento da sua doença, a hanseníase. Para isto,

estudaremos o seu sangue (ou do seu filho/dependente) e faremos perguntas todos os meses ao

longo do tratamento.

Procedimentos: Caso você (ou seu filho/dependente) concorde em participar do estudo, além

de ser examinado por um médico clínico, realizar biópsia da lesão e exame de secreção de sua

orelha, procedimentos necessários para o diagnóstico da doença, você (ou seu filho/dependente)

irá colher 03 amostras de fezes e uma de urina, além de ser feita coleta de sangue (mais ou

menos três colheres de sopa) após ficar 12 horas em jejum, no laboratório LAMAC, situado à

Rua Lagarto, 1298 - Centro, Aracaju. Caso a coleta de sangue deixe marcas roxas no local, você

(ou seu filho/dependente) será medicado com pomada para melhorar rapidamente. Após a

primeira consulta, logo depois de colher o exame de sangue, fezes e urina no laboratório

LAMAC, você (ou seu filho/dependente) inicia o seu tratamento, sem haver necessidade de

esperar os resultados dos exames. A partir daí, você (ou seu filho/dependente) será

acompanhado mensalmente até o final do tratamento.

Duração do estudo: Após a assinatura do termo de consentimento, sua participação (ou do seu

filho/dependente) no estudo é de 06 meses (se o médico lhe entregar a cartela verde) ou de 01

ano (se lhe for entregue a cartela vermelha), a contar do primeiro dia de tratamento. Como já é

89

de rotina, mesmo após terminar o tratamento, você (ou seu filho/dependente) será examinado

periodicamente. Caso você (ou seu filho/dependente) tenha reações mesmo depois do

tratamento, o serviço continuará atendendo e medicando você (ou seu filho/dependente). Se

houver necessidade de novo tratamento, ele também lhe será fornecido gratuitamente (ou a seu

filho/dependente).

Confidencialidade: Qualquer informação obtida durante este estudo só será do conhecimento

da equipe médica e do órgão que protege o indivíduo em pesquisas (Comitê de ética do Hospital

Universitário). Você (ou seu filho/dependente) e qualquer participante desse estudo não serão

identificados por nome nas publicações dos resultados do estudo. Apenas os representantes do

Comitê de Ética em Pesquisa poderão ver sua ficha clínica (ou de seu filho/dependente).

Análises de riscos e benefícios: Você (ou seu filho/dependente) responderá às perguntas do

questionário e será examinado mensalmente. Antes de iniciar o seu tratamento, você (ou seu

filho/dependente) terá de se locomover (ou ser conduzido) até o laboratório LAMAC, situado

à Rua Lagarto, número 1298, para a coleta de exames de sangue, fezes e urina. Também terá

de colher esses exames ao final do tratamento, para vermos se as medicações causaram

problemas no seu sangue, no seu fígado ou nos seus rins (ou do seu filho/dependente). Caso,

durante o tratamento, você (ou seu filho/dependente) tenha alguma reação mais séria e

preocupante, causada pelas medicações, você (ou seu filho/dependente) terá de colher exames

também nesse momento. E, se isso acontecer, todo o apoio lhe será dado (ou a seu

filho/dependente), bem como será tomada a conduta de acordo com o que o Ministério da Saúde

preconiza, nos casos de reação aos medicamentos. A retirada de seu sangue (ou de seu

filho/dependente) pode causar dor leve no local da picada. Em casos raros, a retirada de sangue

provoca sangramento ou mancha roxa na pele. Nesses casos, estaremos à disposição para

medicá-lo (ou a seu filho/dependente). O tratamento que você (ou seu filho/dependente)

receberá para a sua doença é igual ao que todos os pacientes com a mesma doença receberão,

participando ou não do estudo, de acordo com as normas do Ministério da Saúde. A participação

lhe trará como benefício, ou a seu filho/dependente, um acompanhamento clínico mais

frequente e minucioso, além da possibilidade de realizar exames laboratoriais gratuitos. Você

(ou seu filho/dependente) deve retornar às consultas médicas regularmente de acordo com

marcação de seu cartão do Ambulatório do HU ou do CEMAR.

Retorno de benefícios para o sujeito e para a sociedade: A Hanseníase é doença muito

prevalente no nosso país. O seu tratamento é longo. Muitas pessoas abandonam o tratamento

por muitos motivos, sendo os efeitos indesejáveis das medicações alguns desses motivos. Se

você (ou seu filho/dependente) abandona o tratamento, não vamos conseguir acabar com a

Hanseníase no país e você (ou seu filho/dependente) poderá ficar com sequelas. Os exames que

você (ou seu filho/dependente) fará através do nosso trabalho serão gratuitos e poderão detectar

problemas que você (ou seu filho/dependente) já tinha, mesmo antes de iniciar o tratamento, ou

problemas que venham a aparecer depois de começar as medicações.

Custos: Você (ou seu filho/dependente) não terá custos com a realização dos exames nem com

o tratamento. Você (ou seu filho/dependente) só terá que comparecer mensalmente ao nosso

serviço de Hanseníase para pegar sua medicação, e gastará uns 20 minutos do seu tempo para

responder às perguntas do questionário e ser examinado. Para a coleta dos exames, você (ou

90

seu filho/dependente) terá apenas de se deslocar (ou ser conduzido) até o laboratório LAMAC,

situado à Rua Lagarto, número 1298, para a coleta de exames de sangue, fezes e urina, antes de

iniciar o tratamento e também ao final do tratamento (durante a tomada da última cartela). Só

terá de colher exames no decorrer do tratamento, se você (ou seu filho/dependente) apresentar

algum problema que necessite nova avaliação laboratorial. Você (ou seu filho/dependente) não

receberá pagamento por sua participação neste estudo.

Esclarecimentos: Caso você (ou seu filho/dependente) precise de atendimento médico durante

o estudo, pode contactar um dos seguintes Médicos pelo telefone (79)3237-7353: Dra. Amélia

Ribeiro de Jesus ou Dra. Lenise de Albuquerque Franco. Caso você queira saber alguma coisa

sobre seus direitos e de seu filho, como paciente, você pode procurar o Comitê de Ética do

Hospital Universitário, cujo endereço encontra-se no início deste consentimento ou pelo

telefone (79) 3218-1805.

Consentimento: Se você leu o consentimento informado ou este lhe foi explicado, e você

concorda em participar do estudo, ou autoriza que seu filho participe, favor assinar o nome

abaixo. A você será entregue uma cópia deste formulário para guardar.

______________________________________ ___________

Assinatura do participante Data

______________________________________ _____________

Assinatura ou impressão do responsável Data

(se menor de 18 anos)

______________________________________ ____________

Assinatura do pesquisador Data

_______________________________________ ______________

Assinatura da testemunha (apenas analfabetos) Data

91

ANEXO 2

ESTUDO PROSPECTIVO-FORMULÁRIO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO- EFEITOS ADVERSOS DA PQT

IDENTIFICAÇÃO / DADOS PESSOAIS

1. NOME DO PACIENTE: 2. N° DO REGISTRO:

3. DATA DO EXAME: 4. CARTELA:

5. IDADE (ANOS) _____ 6. MUNICÍPIO:___________________ 7. SEXO: M (1) F (2)

8.DATA DE INÍCIO DO TTO:

9.DATA DE TÉRMINO DO TTO:

10.Cor 11.Grau de Instrução

- NA(99) 12.Gestante

13.Alergia Medicamentosa Caso SIM: 14__________ 15.Atopia Caso SIM: 16__________

17.Comorbidades HAS(1) DM (2) DLP(3) Cardiopatia (4) Câncer(5) Hipo/Hipertireoid(6) HIV(7) Dça Auto-

imune(8)_____________________ Hepatopatia(9) Insuf. Renal(10) Nenhuma(11) NA(99)

18. MORADIA Rural (1) Urbana(2) NA (99)

20. FORMA CLÍNICA HV (1) HT(2) HD (3) HI (4) H neural(5) NA(99)

21. BACILOSCOPIA ADMISSIONAL POSITIVA (1) NEGATIVA(2) NA (99) 22. BIÓPSIA: SIM (1) NÃO (2) NA (99)

23. BACILOSCOPIA FINAL POSITIVA (1) NEGATIVA (2) NA (99) 24. TEMPO TOTAL DE TRATAMENTO_________

28. TEMPO ABANDONO TTO MESES_______________ 29. PQT MB (1) PB (2) 30. Sequela:

31. Adere ao tto: SIM (1) NÃO(2) Caso NÃO: 32. _________DIAS

33. Resposta ao tto:

34. REAÇÃO HANSÊNICA SIM (1) NÃO (2) Caso SIM: 35. __________ DIAS Caso SIM : Talidomida(36) PDN(37)

Outra (38)____________

Caso SIM: 39. REAÇÃO TIPO 1(1) TIPO 2 (2) Neurite Pura (3) TIPO I + NeurR(4) TIPO 2 + Neu(5) NÃO(6)

QUEIXAS ESPECÍFICAS (EM QUALQUER MOMENTO) *

40.Dor abdominal 54.Insônia

41.Diarréia 55.Alteração do humor

42.Náuseas 56.Confusão mental

43.Dor epigástrica/ Gastrite 57.Alucinações

44.Cefaléia 58.Zumbido

45.Astenia 59.Dispnéia )

46.Tontura 60.Ressecamento ocular

47.Alt. cor secreções 61.Ardor/prurido nos olhos

48.Ateração do paladar 62.Redução da acuidade visual

49.Fotossensibilidade 63.Prurido

50.Mialgia 64.Dor óssea

51.Hiporexia 65.Cistite / Ardor Urinário

52.Perda de peso 66.Sangramentos

53.Constipação

EXAME FÍSICO GERAL (EM QUALQUER MOMENTO) * LEGENDA: (1) SIM | (2) NÃO | (99) NÃO DETERMINADO

( ) 67. EDEMA MÃOS ( ) 68. EDEMA PÉS ( ) 69. EDEMA FACIAL

70.Dermatite alérgica 79.Erupção Fotoalérgica

71.Pigmentação da pele 80.Steven Johnson

72.Pigmentação da esclera 81.Adenomegalia

73.Queilite angular 82.Hepatoesplenomegalia

74.Erupção acneiforme 83.Icterícia

92

75.Dermatite esfoliativa 84.Ictiose/ xerose

76.Neuropatia/ neurite periférica 85 Trombose

77.Síndrome Gripal 86.Cianose

78.DRESS 87. Erupção acneiforme

88. Etilismo: Sim (1) Não (2) Não avaliado(99)

89.Tabagismo: Sim (1) Não (2) Não avaliado(99)

EXAME LABORATORIAL

90.Anemia

107. Hiperglicemia

Caso sim: 91. Hb:____ 92.Ht:____ Caso sim: 108. Glicemia de jejum:_______

93.Deficiência G6PD 109.Metahemoglobinemia

Caso sim: 94. Valor da G6PD:______ Caso sim: 110. Metaemoglobina:_______

95.Anemia hemolítica 111.Elevação enzimas hepáticas

Caso sim: 96.. Hb:____ 97.Ht:____ 98. Retculócitos:______ Caso sim: 112.TGO(AST):______ 113.TGP(ALT):______

99.Neutropenia 114.Alteração função renal

Caso sim: 100. Contagem de Neutrófilos:_______ Caso sim: 115:Uréia:______ 116. Creatinina:_______

101.Eosinofilia 117.Elevação de bilirrubinas

Caso sim: 102. Contagem de Eosinófilos:_______ Caso sim: 118.BT:_____ 119.BI:_____ 120.BD:_____

103.Púrpura trombocitopênica 121. Elevação de albumina

Caso sim: 104. Plaquetas:___________ Caso sim: 122. Albumina:_____

105. Elevação de Ácido Úrico 123. Hipopotassemia

Caso Sim: 106. Ácido Úrico:______ Caso sim: 124. Potássio:_____

NA PRESENÇA DE EFEITO COLATERIAL

125.PROVÁVEL(is) DROGA(s) ASSOCIADA(s): DDS(1) RMP(2) CLZ(3) NÃO IDENTIFICADO (4) 126.DROGA SUBSTITUTA: CLZ(1) OFLOXACIM(2) MINOCICLINA(3) RMP(4) NA(99)

SSS

93

ANEXO 3

SOLICITAÇÃO DOS EXAMES LABORATORIAIS

NOME________________________________________________________________________

SOLICITO:

HEMOGRAMA

CONTAGEM DE RETICULÓCITOS

DOSAGEM DA G6PD

GLICEMIA DE JEJUM

TGO

TGP

BILIRRUBINAS TOTAIS E FRAÇÕES

ALBUMINA

URÉIA

CREATININA

ÁCIDO ÚRICO

POTÁSSIO

DHL

COLESTEROL TOTAL

LDL

HDL

TRIGLICÉRIDES

METAEMOGLOBINA

SUMÁRIO DE URINA

EXAME PARASITOLÓGICO DE FEZES (03AMOSTRAS)

Data:_____/______/________

_______________________________________

Assinatura/Carimbo

94

ANEXO 4

TABELA PARA A AFERIÇÃO DA GRAVIDADE DOS EVENTOS ADVERSOS EM ADULTOS E

CRIANÇAS. ADAPTADO DO DOCUMENTO: DIVISION OF AIDS TABLE FOR GRADING THE

SEVERITY OF ADULT AND PEDIATRIC ADVERSE EVENTS PUBLICADO PELO ACTG EM

DEZEMBRO DE 2004

LABORATÓRIO

PARÂMETROS GRAU 1 LEVE

GRAU 2 MODERADO

GRAU 3 GRAVE

GRAU 4 POTENCIALMENTE

LETAL

HEMATOLÓGICOS As unidades internacionais padronizadas estão em itálico

Hemoglobina (Hb)

Adultos e crianças 57 dias

(POPULAÇÃO SEM INFECÇÃO PELO HIV)

10,0 – 10,9 g/dL 1,55 – 1,69 mmol/L OU Qualquer diminuição de 2,5 – 3,4 g/dL 0,39 – 0,53 mmol/L

9,0 – 9,9 g/dL 1,40 – 1,54 mmol/L OU Qualquer diminuição de 3,5 – 4,4 g/dL 0,54 – 0,68 mmol/L

7,0 – 8,9 g/dL 1,09 – 1,39 mmol/L OU Qualquer

diminução de 4,5 g/dL

0,69 mmol/L

< 7,0 g/dL < 1,09 mmol/L

Metahemoglobina 5,0 – 10,0% 10,1 – 15,0% 15,1 – 20,0% > 20,0%

Diminuição de plaquetas 100.000 – 124.999/mm3 100.000 x 109 – 124.999 x 109/L

50.000 – 99.999/mm3 50.000 x 109 – 99.999 x 109/L

25.000 – 49.999/mm3 25.000 x 109 – 49.999 x 109/L

< 25.000/mm3 < 25.000 x 109/L

Contagem absoluta de neutrófilos

Adultos e crianças > 7 dias

1.000 – 1.300/mm3

1.000 x 109 – 1.300 x 109/L

750 – 999/mm3

0.750 x 109 – 0.999 x 109/L

500 – 749/mm3

0.500 x 109 – 0.749 x 109/L

< 500/mm3

< 0.500 x 109/L

BIOQUÍMICA As unidades internacionais padronizadas estão em itálico

ALT (SGPT) 1,25 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN 5,1 – 10,0 x LSN > 10,0 x LSN

AST (SGOT) 1,25 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN 5,1 – 10,0 x LSN > 10,0 x LSN

Bilirubina (Total)

Adultos e crianças > 14 dias

1,1 – 1,5 x LSN 1,6 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN > 5,0 x LSN

Creatinina 1,1 – 1,3 x LSN† 1,4 – 1,8 x LSN† 1,9 – 3,4 x LSN† 3,5 x LSN†

95

APÊNDICE 1

COMPROVANTE DE SUBMISSÃO AO PERIÓDICO

96

APÊNDICE 2

DRUG-INDUCED HYPERSENSITIVITY SYNDROME: A REPORT OF TWO CASES

RELATED TO DAPSONE AND LITERATURE REVIEW

Lenise de Albuquerque Franco MD1, Fedro Menezes Portugal MD1, Emerson Ferreira da Costa PhD1,

Amelia Ribeiro de Jesus PhD2,3

1Department of Dermatology, University Hospital, Universidade Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil.

2Laboratory of Molecular Biology, University Hospital, Department of Medicine, Universidade

Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil.

3Institute for Immunology Research, National Institutes of Science and Technology (Institutos

Nacionais de Ciência e Tecnologia, CNPq), National Council for Scientific and Technological

Development (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) - CNPq, São

Paulo, Brazil.

Corresponding Author: Amelia Ribeiro de Jesus

Laboratório de Biologia Molecular, Hospital Universitário, Departamento de Medicina, Universidade

Federal de Sergipe

Rua Cláudio Batista S/N, Bairro Sanatório, CEP 49060-100, Aracaju - Sergipe - Brazil

Phone: +55 (79) 2105-1806; E-mail: [email protected]

97

Author Contributions: Lenise de Albuquerque Franco (patients treatment and follow-up, wrote this

case report), Fedro Menezes Portugal (Coordinator of Medical Residency, he helped to define the

diagnose of these patients; Emerson Ferreira da Costa (Coordinator of the Leprosy Clinics, he also

helped to define the diagnose of these patients), Amelia de Jesus (Advice of Lenise in her Master

degree, discussed these cases and helped to write the case report).

Funding/Support: Fundação de Apoio à Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe

(FAPITEC/SE/CNPq, Edital FAPITEC/SE/FUNTEC/CNPq N° 12/2009 (Programa de Núcleos de

Excelência - PRONEX), Process nº 019.203.02712/2009-8. ARJ is a scientist from CNPq.

Financial Disclosure: These organizations give support for science and technology in Brazil.

Acknowledgments: We would like to thank the LAMAC Laboratory, especially Joaquim Machado,

MD and Tiziane Machado, MD for performing the laboratory tests for these patients; the Medical

Residents of the Serviço de Dermatologia and the Nurse specialist in the Leprosy Control Program,

Kátia Simone Alves Silveira, for their support in the clinical follow-up of the Leprosy patients from

the Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil; and the Leprosy patients

described in this case report. Patients signed written informed consents.

Word count: 1998

98

ABSTRACT

Importance: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is an adverse reaction

induced by drugs that is considered severe and potentially fatal, with an estimated mortality of 10%.

Various synonyms for this condition have been used, most of which refer to the drug involved in the

reaction, such as dapsone syndrome. In DRESS, early diagnosis and suspension of the suspect drug are

critical, as delays may be associated with worse prognosis.

Observations: In the present article, given the importance and severity of this syndrome, we present a

review of the literature and report two cases of dapsone-related reactions during the treatment of

leprosy, which showed a good outcome after early diagnosis, discontinuation of the suspect drug, and

corticosteroid therapy with slow weaning.

Conclusions and Relevance: Due to the severity of DRESS and the importance of early diagnosis and

discontinuation of the suspect drug, medical doctors from different specialties, especially doctors in

leprosy-endemic areas in the case of sulfone syndrome, need to be aware of this condition.

Keywords: DRESS, Drug reaction, Allergic reaction, Adverse effects, Adverse reaction, Dapsone,

Leprosy, Treatment.

99

INTRODUCTION

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is a severe drug-induced adverse

reaction caused by hypersensitivity to medications or their metabolites. Many pharmaceuticals have

been implicated in this condition, with aromatic anticonvulsants, especially phenytoin, carbamazepine,

phenobarbital, and sulfonamides such as dapsone and sulfasalazine as the most common causes of

DRESS.1

Several synonyms have been used for this condition, most of which refer to the drug involved, such as

dapsone syndrome, allopurinol hypersensitivity syndrome, or hypersensitivity to anticonvulsant

syndrome.2,3

In the past 30 years, the increase in reports of dapsone hypersensitivity syndrome has been associated

with the introduction of multidrug therapy (MDT) by the World Health Organization (WHO) for the

treatment of leprosy.4

LITERATURE REVIEW

Adverse drug reactions (ADR) are common causes of morbidity and mortality and inflict high costs on

the health system. Delayed hypersensitivity reactions (DHR) are a subgroup of type B ADRs, which

range from mild rashes, such as exanthema, to more serious syndromes, such as Stevens-Johnson/toxic

epidermal necrolysis (SJS/TEN), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), and drug-

induced hypersensitivity syndrome (DIHS), also known as drug reaction with eosinophilia and

systemic symptoms (DRESS). The onset of symptoms typically occurs within a few days up to 8

weeks after exposure to the drug.

There is evidence that human leukocyte antigens (HLA) are involved in these responses, with dapsone

hypersensitivity found to be associated with HLA-B* 13:01 in Chinese subjects under leprosy

treatment.5

100

DRESS may also be associated with enzymatic defects in drug metabolism,1 causing an accumulation

of toxic metabolites. This association has been specifically related to hypersensitivity to

anticonvulsants.2 Drug interactions can be associated with DRESS, such as the concomitant use of

lamotrigine and valproic acid.6

Immunosuppression may also predispose individuals to DRESS, especially when accompanied by a

primary infection or reactivation of human herpesvirus-6 (HHV-6).1 It is postulated that drug

treatment induces hypogammaglobulinemia, creating an immunological environment that allows for

viral replication.7 In particular, there are phenotypic changes in circulating CD4+ and CD8+ T cells at

the time of viral replication, and in the early stages, regulatory T cells are increased in number in the

circulation and the skin, leading to the suppression of memory T cells. However, with the functional

deterioration of various organs and systems, regulatory T cells decrease in number (by apoptosis) and

function, with an expansion of memory T cells and CD8+ T cells that cross-react with the virus and

the drug.3,8 The activation of eosinophils can be induced by the release of interleukin-5 by drug-

specific CD4+ T cells.9

Human herpes virus (HHV), including HHV-6/7, CMV (cytomegalovirus), and EBV (Epstein-Barr

virus), commonly reactivate during the course of DIHS/DRESS. Reactivation is commonly found 2-3

weeks after the rash onset, and the symptoms reproduce the original clinical manifestations such as

fever, rash, and/or hepatitis. The long latency period in DRESS has been explained as the time

required for viral reactivation.10 It has also been postulated that memory T cells respond to these

viruses, which cross-react with endogenous peptides.5

DRESS usually begins at 2-6 weeks after the introduction of the suspect drug.1 In its complete form,

this condition can include extensive mucocutaneous rash; typical facial edema, which is often

mistaken for angioedema2; fever; lympadenopathy; hepatitis; hematologic abnormalities (eosinophilia

and atypical lymphocytes), and other organs impairments (such as the kidneys, heart muscle, and

pancreas).3

101

There are two newly developed diagnostic criteria include the scores of the European registry of

severe cutaneous adverse reactions (RegiSCAR)11, which includes the presence of fever > 38,5oC,

enlarged lymph nodes, eosinophilia, atypical lymphocytes, skin rash, organ impairment (such as the

liver, kidneys, heart muscle, and pancreas), and a resolution time greater than or equal to 15 days,

excluding other causes such as bacterial infections in blood culture, collagen diseases, viral hepatitis

and Chlamydia or Mycoplasma infections; and the Japanese Research Committee on severe cutaneous

adverse reactions (J- SCAR)12 , which includes maculopapular rash that developes 3 weeks after the

initiation of treatment; persistence of symptoms after discontinuation of the drug; fever > 38°C;

hepatic abnormality (ALT > 100), at least one of leukocyte abnormalities (leukocytosis > 11,000/mm3,

atypical lymphocytes > 5%, eosinophilia > 1,500/mm3); and reactivation of HHV-6.

We reported here 2 cases of DRESS diagnosis at leprosy clinics under treatment with multidrug

chemotherapy for leprosy. Both patients signed written informed consents.

CASE REPORT 1

A 62-year-old male, dark mulatto (African American) patient, who was hypertensive and previously

treated with carvedilol, spironolactone, losartan, and furosemide, visited the reference center for

leprosy in Aracaju-SE, Brazil due to erythematous, infiltrated patches and plaques in the trunk and

upper limbs and positive lymph bacilloscopy, which led to a diagnosis of dimorphous leprosy (DL).

Treatment was initiated with a multibacillary regimen (MDT-MB - Dapsone 100 mg/d + Clofazimine

50 mg/d and 300 mg/month + Rifampicin 600 mg/month) in June 2012. After 4 weeks of treatment,

allopurinol was introduced, due to the elevation of uric acid in the laboratory tests (8.9 mg/dl). Six

weeks after beginning MDT-MB treatment, the patient developed cutaneous pruritic maculopapular

exanthema; face edema, particularly of the eyelid; impairments of the oral, conjunctival, and anal

mucosa; generalized lymphadenopathy; elevated aminotransferases (AST: 450 U/l, ALT: 367 U/l);

elevated bilirubin (BT: 4 mg/dl, BD: 2.2 mg/dl, BI: 1.8 mg/dl); impaired renal function (urea: 137

mg/dl and creatinine 2.1 mg/dl); leukocytosis (10,100 leukocytes/mm3); and mild anemia (Hb: 12.5

102

g% and Ht: 37%). At that point, DRESS was suspected, and the MDT-MB regimen with allopurinol

was discontinued without introducing corticosteroid therapy due to the patient's comorbidities. After a

week, the patient showed improvement of the mucosal lesions and partial improvement of the skin

lesions. Treatment was restarted with an alternative regimen replacing dapsone for ofloxacin (400

mg/d) and maintaining the suspension of allopurinol. However, in the following month, the patient

again presented worsening of the skin exanthema, with new mucosal lesions; as a result, the drug

regimen was suspended and corticosteroid therapy initiated (0.7 mg/kg of prednisone). Weaning from

prednisone was performed slowly, with gradual improvement of the condition and reintroduction of an

alternative regimen, consisting of minocycline 100 mg/d + ofloxacin 400 mg/d + clofazimine 50 mg/d

and 300 mg/month during the first 6 months. Then, a regimen of ofloxacin 400 mg/d + clofazimine 50

mg/d and 300 mg/month was administered for another 18 months, with suspension of rifampicin due

to its likely contribution to renal failure. The patient evolved without any signs of DRESS reactivation.

CASE REPORT 2

A 26-year-old female mulatto patient, without previous comorbidities, was referred to the reference

center for leprosy in Aracaju-SE, Brazil due to disseminated erythematous infiltrated lesions with

histopathology compatible with dimorphous leprosy. The patient showed negative lymph baciloscopy,

but was treated with a multibacillary regimen (MDT-MB - dapsone 100 mg/d + clofazimine 50 mg/d

and 300 mg/month + rifampicin 600 mg/month) due to multiple lesions. After 4 weeks of treatment,

the patient developed fever, purpuric morbilliform exanthema, ulceration of the oral mucosa,

generalized lymphadenopathy, jaundice, headache, hyporexia, and weight loss. The patient was also

using sulfamethoxazole + trimethoprim for treatment of a urinary tract infection. Under the diagnosis

of DRESS, dapsone and the combination of sulfamethoxazole + trimethoprim were suspended, and

prednisone 1 mg/kg/day was introduced. Laboratory tests were performed only 5 days after suspension

of the drugs and while the patient was under corticosteroid therapy. The results indicated elevated liver

enzymes (AST: 93 U/l and ALT 126 U/l); elevated bilirubin (BT: 1.4 mg/dl, BD: 0.6 mg/dl, BI: 0.4

mg/dl);, hemolytic anemia with Hb 7.9 g% (basal value of 12.6 g% and no glucose-6-phosphate

103

dehydrogenase deficiency - 5.2 U/gHb - reference value above 2.2 U/gHb), lactate dehydrogenase

1,076 U/l, and 7.9% reticulocytes. No leukocytosis, eosinophilia, or alteration in renal function was

observed. Leprosy treatment was continued, with the dapsone replaced with ofloxacin 400 mg/d. The

patient evolved favorably, with improved clinical-laboratory conditions and skin lesions. The patient

showed residual furfuraceous scaling, with slow weaning from corticosteroids. The patient evolved

without any signs of DRESS reactivation.

DISCUSSION

DRESS/DIHS is a severe and potentially fatal reaction that occurs in 1 in 1,000 to 10,000 cases of

drug exposure, especially following treatment with aromatic anticonvulsants (phenytoin,

carbamazepine, and phenobarbital) and sulfonamides (dapsone and sulfasalazine).1,3

Both patients reported here met some of the criteria of DRESS/DIHS according to the RegiSCAR11

and the J-SCAR12 scores. But, both patients were classified as having atypical DIHS, with the

presence of the first 5 criteria because anti-HHV-6 antibodies were not measured. However, universal

adoption of the J-SCAR score can be difficult because one of the criteria is viral replication, and

laboratory tests for IgG anti-HHV-6 titers and PCR are not routinely available in all laboratories and

hospitals.3

For patient 1, the onset of symptoms occurred 6 weeks after the introduction of dapsone, with the

possibility that the introduction of allopurinol, another potentially DRESS-inducing drug, may have

contributed to trigger the condition. However, the incubation period from the introduction to the onset

of symptoms (15 days) did not allow us to judge allopurinol as the culprit. Nevertheless, both drugs

were suspended because drug interactions may be important in DRESS.6

In patient 1, the following symptoms/clinical and laboratory signs spoke in favor of DRESS: fever,

persistence of the same condition after suspension of the drug(s), enlarged lymph nodes, and liver and

104

kidney impairment. According to the literature, 70% of patients with DRESS present elevated levels of

ALT (alanine aminotransferase), although in a previous series of 27 patients, this finding occurred in

over 95% of cases.1

In case 2, in accordance with the literature, the incubation period was 4 weeks from the introduction of

the suspected drug and installation of the condition, with the patient showing fever, swollen lymph

nodes, and jaundice. Although the laboratory tests were conducted only 5 days after discontinuation of

the suspect drug and after initiation of corticosteroid treatment, elevated aminotransferase and

bilirubin levels were observed, indicating liver impairment.

In the case of dapsone-related DRESS (sulfone hypersensitivity syndrome), the presence of hemolytic

anemia has been reported,13 as observed in the case of patient 2.

In approximately 30% of cases, there is eosinophilia with greater than 2.0 x 109 eosinophils/l, which

can take 1 to 2 weeks to manifest.1 Eosinophilia was not observed in the patients in this study.

In the treatment of DRESS, early diagnosis and suspension of the suspected drug is critical, as delays

may be associated with worse prognosis.1 Systemic corticosteroids are the most commonly used drugs,

and there is generally significant improvement of the clinical symptoms and laboratory abnormalities

within several days of their introduction.14 The dose of corticosteroids should be equal to or greater

than 1.0-1.5 mg/kg/d prednisone or equivalent3,8 and should be reduced slowly after clinical and

laboratory improvement, over a period of 6 to 8 weeks to prevent recurrence. Sudden deterioration is

observed upon accidental suspension or rapid dose reduction of corticosteroids.8

Due to the underlying cardiopathy in patient 1, and based on data from the literature13 showing the

effect of prompt suspension of dapsone, supportive measures, and minimal use of other drugs in the

management of DRESS, corticosteroids were not immediately introduced. However, due to worsening

of his condition, 0.7 mg/kg/d prednisone was introduced, which is a dose lower than that advocated by

the literature; following slow weaning, an improved clinical evolution was observed.

105

In patient 2, corticosteroid therapy was introduced at the beginning of treatment at a dose of 1 mg/kg

prednisone, with slow weaning. The patient presented a favorable clinical evolution without

recurrence of DRESS.

In the present study, possibly because the patients were diagnosed early, the suspected drug removed,

and the patients promptly treated, we observed a good treatment evolution with healing and the

absence of sequelae in the 2 cases reported.

CONCLUSION

Due to its severity and the importance of early diagnosis and discontinuation of the suspected drug,

DRESS/DIHS should be known by various medical specialists, especially those in leprosy-endemic

areas for cases of sulfone syndrome. The two cases reported herein demonstrate the importance of

early diagnosis, even with incomplete diagnostic criteria, and immediate suspension of dapsone and

corticotherapy for a favorable clinical outcome.

106

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