UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

MARIA CAROLINA BASSO SACILOTTO

EFEITOS DA ELETROESTIMULAÇÃO NEUROMUSCULAR PERIFÉRICA NA

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA

EFFECTS OF NEUROMUSCULAR ELECTRICAL STIMULATION IN CHRONIC

HEART FAILURE

CAMPINAS

2017

MARIA CAROLINA BASSO SACILOTTO

EFEITOS DA ELETROESTIMULAÇÃO NEUROMUSCULAR PERIFÉRICA NA

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA

EFFECTS OF NEUROMUSCULAR ELECTRICAL STIMULATION IN CHRONIC

HEART FAILURE

Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências, na

área de Fisiopatologia Cirúrgica.

ORIENTADOR: PROF. DR. ORLANDO PETRUCCI JUNIOR

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA

ALUNA MARIA CAROLINA BASSO SACILOTTO, E ORIENTADO PELO

PROF. DR. ORLANDO PETRUCCI JUNIOR

CAMPINAS

2017

[BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO

MARIA CAROLINA BASSO SACILOTTO

ORIENTADOR: PROF. DR. ORLANDO PETRUCCI JUNIOR

MEMBROS:

1. PROF. DR. ORLANDO PETRUCCI JUNIOR

2. PROF. DRA. APARECIDA MARIA CATAI

3. PROF. DR. CARLOS ALBERTO DA SILVA

4. PROF. DRA. LUCIANA CASTILHO DE FIGUEIREDO

5. PROF. DR. ANDREI CARVALHO SPOSITO

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Cirurgia da Faculdade de

Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca

examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Data: 20/06/2017

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho aos maiores responsáveis pela minha trajetória

profissional e pessoal, meu pai José Antônio Sacilotto e minha mãe Sheila Maria

Basso Sacilotto, que durante uma vida se dedicaram a me dar o melhor, a melhor

educação, os melhores motivos para ser cada dia melhor, e me ensinaram a ser uma

pessoa de bem. Nunca mediram esforços para que eu pudesse voar... e estiveram do

meu lado ao longo dessa jornada.

Dedico ao meu irmão Paulo José Basso Sacilotto, meu amigo, a quem tenho

um amor imensurável e tenho certeza que vibra junto comigo esta conquista.

Dedico a todos os pacientes que participaram deste estudo. Agradeço

imensamente a confiança depositada por cada um, o carinho e o amor dispendido em

cada atendimento. Obrigada por me ajudarem a ser uma pessoa melhor e me

permitirem fazer o que tanto amo. Gratidão eterna.

Aos amigos e mestres que estiveram envolvidos durante todo esse tempo e

permitiram a realização e concretização desse trabalho.

AGRADECIMENTOS

Agradeço à Deus por todos os passos dados nessa longa trajetória, por me dar

a oportunidade de viver, e ter as portas abertas com pessoas tão iluminadas em meu

caminho.

Agradeço aos meus pai José Antonio Sacilotto, minha mãe Sheila Maria Basso

Sacilotto e meu grande irmão Paulo José Basso Sacilotto por todo amor e incentivo.

Agradeço ao mestre e amigo Dr. Orlando Petrucci. Meu grande orientador.

Qualquer palavra de gratidão nesse momento não expressará o quanto sou e serei

grata pelos seus ensinamentos. Obrigada pelo professor, médico, e grande exemplo

que se tornou na minha vida. Minha admiração eterna.

Agradeço aos queridos pacientes, sem eles nada seria possível. Agradeço a

cada paciente que esteve comigo ao longo deste trabalho e que colocaram toda

esperança na espera de dias melhores. Espero ter passado um pouco do meu amor,

e do meu trabalho. Que Deus esteja intercedendo por nossas ações hoje e sempre.

Agradeço a minha grande amiga Daniela Diogenes de Carvalho, com sua

sabedoria e paciência me ensinou muito ao longo dessa jornada. Minha grande

amiga.

Agradeço ao professor Dr. Lindemberg Pereira Filho que com sua inteligência,

paciência e atenção sempre me apoiou. Muita admiração, serei sempre grata.

Agradeço a toda equipe médica da cirurgia cardíaca da UNICAMP, médicos

que tanto admiro e que nunca dispensaram auxilio, incentivo e apoio ao longo deste

trabalho. A Dra Elaine Soraia, Dr. Carlos Lavagnoli, Dr Karlos Vilarinho, Dr. Pedro

Paulo Martins e Dr. Felipe Augusto Souza.

Agradeço à Dra Luciana Castilho que sempre se colocou à disposição para me

ajudar no que fosse preciso ao longo das coletas na Unidade de Terapia Intensiva do

HC-Unicamp.

Agradeço ao grande mestre, professor e amigo Dr. Carlos Alberto Silva, pelo

qual tenho grande admiração e gratidão.

Agradeço aos profissionais do ambulatório e da enfermaria de Cardiologia do

HC-Unicamp. Em especial à técnica de enfermagem Tânia do ambulatório de cirurgia

cardíaca que tanto me ajudou com sua eficiência e enorme coração.

Agradeço aos colegas e profissionais do Laboratório de Isquemia e Reperfusão

(LIRM), Miguel, Willian, Dito, Karla, Anali, Elison, Isabela, e todos que por ali

estiveram ao longo dessa jornada e que de alguma maneira contribuíram para este

trabalho.

RESUMO

O paciente com insuficiência cardíaca (IC) crônica apresenta como importante

limitação clínica a queixa de dispneia e fadiga ao esforço. Estes pacientes quando

estão inseridos em programas de treinamento físico podem se beneficiar de melhora

na tolerância ao esforço e na qualidade de vida, no entanto, o mesmo não contece

com o paciente grave pois não consegue ser inserido em programas de reabilitação

devido à incapacidade de realizar exercícios convencionais. A eletroestimulação

neuromuscular periférica (ENMP) é uma modalidade terapêutica adequada a este

perfil de paciente, por não provocar fadiga e/ou dispneia durante sua execução. Os

protocolos descritos na literatura abrangem sessões que variam entre 5 e 7 vezes por

semana, e neste estudo propusemos protocolo mais curto. O objetivo deste trabalho

foi avaliar a eficácia de um protocolo de treinamento com ENMP aplicado 2 vezes por

semana na capacidade funcional, qualidade de vida e marcadores inflamatórios de

pacientes em lista de espera para transplante cardíaco (TxC) no Hospital das clínicas

da UNICAMP. Trata-se de um estudo clínico prospectivo, randomizado e cego ao

paciente. Vinte e quatro pacientes com IC grave, em lista de espera para o TxC, foram

randomizados e divididos em 2 grupos. Um grupo foi submetido a tratamento com

ENMP (GT, n = 15) utilizando uma corrente alternada de média frequência (2.500 Hz

modulada a 50 Hz) aplicada por 50 minutos no quadríceps, bilateralmente, duas vezes

por semana, por 7 semanas. O segundo grupo, grupo placebo (GP, n = 9), foi

submetido a um protocolo semelhante ao GT, porém, com a aplicação de uma

corrente elétrica não efetiva, sem resposta de contração muscular ou sensitiva. Os

pacientes foram avaliados semanalmente. Para avaliação da capacidade funcional e

a qualidade de vida foram aplicados o teste de caminhada de seis minutos (TC6) e o

questionário de Qualidade de Vida de Minnesota (QQVM) antes e após as 7 semanas

de ENMP. Para avaliação da resposta inflamatória foi avaliado a expressão gênica de

citocinas inflamatórias a partir de leucócitos periféricos da corrente sanguínea, antes

e após o período de ENMP. Os pacientes tinham média de idade 55 ± 11 anos. Após

7 semanas de treinamento com ENMP observou-se no GT aumento na distância

percorrida no TC6 (324 ± 117 vs. 445 ± 100 m; P < 0.01) e melhora da qualidade de

vida mensurada pelo QQVM (64 ± 22 vs. 45 ± 17; P < 0.01). A ENMP proporcionou

aumento da expressão gênica nos leucócitos periféricos de IL 6 e IL1β e não alterou

a expressão gênica de TNF e IL10. No GP não foram observadas alterações

significativas nas variáveis analisadas. O uso da ENMP aplicada duas vezes por

semana melhora a qualidade de vida e a capacidade funcional de pacientes com IC

grave. Esta melhora clínica foi acompanhada pelo aumento da expressão gênica de

algumas citocinas nos leucócitos periféricos. Este protocolo mais curto de ENMP é

capaz de produzir efeitos clínicos benéficos bem como modular a resposta

inflamatória.

Palavras chaves: estimulação elétrica, insuficiência cardíaca, reabilitação

cardiovascular, qualidade de vida, expressão gênica, transplante cardíaco, teste de

caminhada de seis minutos

ABSTRACT

Patients with chronic heart failure (CHF) presents as an important clinical

limitation the complaint of dyspnea and fatigue on effort. These patients when included

in physical training programs can achieve an improvement in exercise tolerance and

life quality, however most of critical patient cannot be inserted in rehabilitation

programs due to inability to perform conventional exercises. The peripheral

neuromuscular electrical stimulation (NMES) is an appropriate treatment modality to

this patient profile, once not cause fatigue and / or dyspnea during its execution. The

protocols described at the literature include sessions from 5 to 7 times per week, and

at this study we evaluated the effectiveness of a training protocol with NMES applied

twice a week in the functional capacity, life quality and inflammatory markers of

patients on the line for heart transplantation (HT). This is a prospective, randomized

and blind clinical study and blind. Twenty-four patients with severe HF, on the line for

heart transplant, were randomly divided into 2 groups. One group underwent to the

treatment with NMES (TG, n = 15) using a medium-frequency alternating current

(modulated 2,500 Hz to 50 Hz) applied for 50 minutes at the quadriceps, bilaterally,

twice a week for 7 weeks. The second group, placebo group (PG, n = 9) was tested

by a similar protocol, but with the application of an ineffective electric current, no

muscle contraction or sensorial response. Patients were evaluated weekly. To assess

functional capacity and life quality, were applied the six-minute walk test (6MWT) and

the Minnesota Life Quality Questionnaire (MLQQ) before and after 7 weeks NMES.

To measure the inflammatory response, was assessed gene expression of

inflammatory cytokines from peripheral leukocytes from the bloodstream before and

after NMES period. Patients had a mean age of 55 ± 11 years. After 7 weeks of training

with NMES was observe in TG, a increase in 6MWD (324 ± 117 vs. 445 ± 100 m; P

<0.01) and improved life quality measured by MLQQ (64 ± 22 vs. 45 ± 17; P <0.01).

The NMES provided increased gene expression in IL 6 peripheral leukocytes and IL1B

and did not alter the gene expression of TNF and IL-10. In PG no significant changes

were observed in the analyzed variables. The use of NMES applied twice a week

improves life quality and functional capacity of patients with severe HF. This clinical

improvement was accompanied by increased gene expression of some cytokines in

peripheral leukocytes. This shorter NMES protocol is able to produce beneficial clinical

effects and modulate the inflammatory response.

Key words: eletric stimulation, heart failure, cardiovascular rehabilitation, quality of

life, gene expression, heart transplantation, six minute walk test

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1. Fluxograma do estudo.

Figura 2. Posicionamento do paciente durante o tratamento.

Figura 3. A: Tricotomia da pele na região da coxa; B: Posicionamento dos e

letrodos.

Figura 4. Equipamento utilizado para ENMP (Neurodyn 2000/Ibramed®).

Figura 5. Fluxograma de seleção e randomização dos pacientes estudados.

Figura 6. Expressão gênica de citocinas, pré e pós tratamento do GP e GT

comparadas aos níveis de pré tratamento do GP, sendo: (A) IL-1β, (B) IL-6, (C) IL-8,

(D) TNFα e (E) IL-10.

Figura 7. Correlação entre a distância percorrida no TC6 pré e/ou pós-tratamento e

qualidade de vida (QV) no GP (A, C e E) e no GT (B, D e F).

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Características antropométricas, clínicas e medicações em uso dos pacientes do

GT e GP.

Tabela 2. Variáveis hemodinâmicas no repouso, distância percorrida no TC6, e qualidade

de vida (pre_ENMP, pos_ENMP e pos1_ENMP).

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ATS – American Thoracic Society

AVC – Acidente vascular cerebral

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

CEP – Comitê de ética em pesquisa

CR – Corrente russa

DNA - Ácido desoxirribonucleico

DP – Desvio padrão

ENMP - Eletroestimulação neuromuscular periférica

EUA – Estados Unidos da América

FAPESP - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

FC – Frequência cardíaca

FE - Fração de ejeção

FES – Estimulação elétrica funcional

GADPH - Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase

GT – Grupo tratamento

GP – Grupo placebo

HC – Hospital das clínicas

IAM – Infarto agudo do miocárdio

IC – Insuficiência cardíaca

IL - Interleucina

IMC – Índice de massa corporal

MMII – Membros inferiors

NYHA – New York Heart Association

PAS - Pressão arterial sistólica

PAD – Pressão arterial diastólica

PCR – Proteína C reativa

pre_ENMP – Coleta realizada antes do início do tratamento

pos_ENMP – Coleta realizada imediatamente após o término do protocolo de

tratamento

pos1_ENMP – Coleta realizada após um mês do término do protocolo de tratamento

QV – Qualidade de vida

QQVM – Questionário de qualidade de vida de minnesota

MLHFQ - Minnesota Living with Heart Failure questionnaire

RNA - Ácido ribonucléico

ROS – Espécies Reativas de Oxigênio

sVICAM – Moléculas de adesão intercelular

sVICAM – Moléculas de adesão vascular

SaO2 – Saturação de oxigênio

TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido

TC6 – Teste de caminhada de seis minutos

TNFα – Fator de necrose tumoral alfa

TxC - Transplante cardíaco

UNICAMP – Universidade Estadual de Campinas

VO2 - Consumo de oxigênio

LISTA DE SÍMBOLOS

α - alfa

cm - centrímetro

mg – miligrama

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO 18

1.1 Insuficiência Cardíaca 18

1.2 Ativação Inflamatória na Insuficiência Cardíaca 19

1.3 Eletroestimulação Neuromuscular Periférica na Insuficiência Cardíaca 21

2. OBJETIVO 24

3. MATERIAL E MÉTODOS 25

3.1 Desenho do Estudo 25

3.2 Intervenção 27

3.2.1 Descrição do Protocolo Realizado no GT 29

3.2.2 Descrição do Protocolo Realizado no GT 29

3.3 Avaliações 29

3.3.1 Teste de Caminhada de 6 minutos 30

3.3.2 Teste de Qualidade de Vida de Minnesota 31

3.3.3 Coleta de Sangue e Analise de Expressão Gênica 31

3.4 Analises Estatísticas 32

4. RESULTADOS 33

4.1 Resultados Gerais 33

4.2 Hemodinâmica, Teste de Caminhada de 6 minutos e Qualidade de Vida 34

4.3 Expressão Gênica após o Protocolo de Tratamento com a ENMP 35

4.4 Correlação entre a Qualidade de Vida e Distância Percorrida no

Teste de Caminhada de 6 minutos 37

5. DISCUSSÃO 40

5.1.1 Distância Percorrida no Teste de Caminhada de 6 Minutos e

Qualidade de Vida 42

5.2 Perfil Inflamatório versus ENMP 45

6. LIMITAÇÕES DO ESTUDO 49

7. CONCLUSÃO 50

8. REFERÊNCIAS 51

ANEXO I - Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa 58

ANEXO II - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 60

ANEXO III - Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota 62

18

1. INTRODUÇÃO

1.1 Insuficiência Cardíaca

Apesar do progresso no tratamento da insuficiência cardíaca (IC), as taxas de

morbidade e mortalidade continuam altas, sendo uma das maiores no mundo [1].

Sendo uma condição em que o coração não pode sustentar a demanda de

sangue oxigenado para o corpo, a IC pode ser resultado da exposição a um estresse

ou lesão cardíaca crônica, incluindo variações bruscas de pressão ou sobrecarga de

volume (hipertensão arterial, doença cardíaca valvular), infarto agudo do miocárdio

(IAM) ou isquemia, assim como doenças hereditárias [2].

Frente a essa condição o coração sofre inicialmente uma resposta

compensatória, que cursa com remodelamento cardíaco, ou seja, aumentando em

tamanho e massa a área cardíaca. Essa resposta compensatória visa normalizar o

estresse aplicado ao miocárdio e permitir o equilíbrio homeostático da função

cardiovascular, inicialmente têm caráter benéfico, porém, com a progressão da

doença, contribuem no sentido de piorar tanto o prognóstico quanto o quadro clínico

dos paciente [3].

A fisiopatologia da IC é complexa, e os mecanismos envolvidos em seu curso

não estão associados apenas à bomba cardíaca, mas também à numerosos efeitos

neuro-humorais que podem levar a anormalidades hemodinâmicas, inflamatórias e

metabólicas, bem como alterações no sistema vascular periférico [4].

Um ponto que merece ser destacado é que os fatores responsáveis pela

sobrecarga cardíaca e progressão da IC podem ativar o sistema imune inato e

desencadear um processo inflamatório. Estudos demonstram níveis aumentados de

citocinas pró-inflamatórias na IC. Essas citocinas fazem parte do processo de

remodelamento cardíaco [5, 6].

Na IC algumas alterações no sistema vascular periférico se destacam, dentre

elas a presença de reserva vascular reduzida [7], distribuição do fluxo vascular

anormal [8] além de disfunção musculoesquelética [9].

19

As disfunções musculoesqueléticas, em especial, não somente contribuem

para a intolerância ao exercício, como também para a elevação de morbimortalidade

em pacientes portadores de IC crônica [10-12]. Dentre os componentes envolvidos

destaca-se a atrofia muscular, considerada uma das alterações mais importantes na

IC, que pode levar a fraqueza muscular, limitação ao esforço físico e piora no

prognóstico [13].

O quadro clínico do paciente com IC, frequentemente, está marcado por

intolerância ao exercício, podendo ser evidenciada especialmente por sinais de fadiga

muscular e dispneia, fatores esses que possuem importante impacto na qualidade de

vida desse paciente [4, 14, 15].

A dispneia prejudica significativamente a capacidade funcional e a qualidade

de vida, independentemente da gravidade da doença, no entanto, com o aumento da

gravidade e com a diminuição da função da bomba cardíaca a prevalência de dispneia

aumenta [15]. A fadiga também parece ter relação com a bomba cardíaca e está

presente especialmente em pacientes com baixo débito cardíaco (DC), nesta

condição, o paciente apresenta restrição à atividade física ou na capacidade de

execução do exercício, consequência de hipoperfusão muscular [16].

1.2 Ativação Inflamatória na Insuficiência Cardíaca

É cada vez mais evidente que os mediadores inflamatórios desempenham um

papel crucial no desenvolvimento da IC. Níveis elevados de diversas citocinas são

encontrados na circulação e no músculo cardíaco desses pacientes. Os possíveis

alvos da resposta inflamatória envolvem citocinas pró e anti-inflamatórias e seus

receptores [17-19].

As citocinas pró e anti-inflamatórias são consideradas como parte da resposta

aguda, local ou sistêmica, a infecções ou lesões teciduais. A resposta inflamatória

local é acompanhada de uma resposta sistêmica [20].

Após uma lesão miocárdica, as citocinas pró-inflamatórias são produzidas com

a função de sinalizar e regular as vias reparatórias no coração doente [21]. Esta

elevação de citocinas está correlacionada com a gravidade da doença e dentre suas

20

principais ações estão favorecer a disfunção endotelial, estresse oxidativo, apoptose

miocitária e perda gradativa de massa muscular esquelética [22].

Dentre as diversas citocinas pró-inflamatórias envolvidas na fisiopatologia da

IC tem-se, o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e as interleucinas (IL) IL-1 e IL-6

que se destacam por exercerem efeitos inotrópicos negativos no coração e por

influenciar diretamente a contratilidade cardíaca, contribuindo consequentemente

para o remodelamento miocárdico após a lesão [17, 23, 24].

A IL-1 tem um papel importante na fisiopatologia da IC suprimindo a

contratilidade cardíaca, levando a hipertrofia miocárdica e induzindo a apoptose dos

cardiomiócitos [25]. A geração da IL-1β, mediador pró-inflamatório, tem importante

ação no recrutamento celular em locais de injuria tecidual e/ou processos infecciosos

[26].

A IL-6 é uma citocina pleiotrópica com uma vasta gama de atividades

biológicas na regulação imunológica, hematopoiese e inflamação. A concentração

elevada de IL-6 está associada à IC e apresenta relação com o prognóstico do

paciente e índice de mortalidade [27]. A IL-6 foi inicialmente classificada como citocina

pró-inflamatória, contudo, recentemente parece estar mais associada à efeitos anti-

inflamatórios [28].

Outra citocina de ação importante na fisiopatologia da IC é a IL-8.

Concentrações elevadas de IL-8 podem estar presente em algumas doenças

cardiovasculares [29]. Essas interleucinas são produzida por vários tipos de células,

incluindo células endoteliais e células de músculo liso vascular, a IL-8 apresenta papel

fundamental na função endotelial [30], e sua elevada concentração plasmática está

associado a um maior risco de doença coronariana [31].

O TNFα é uma citocina pró-inflamatória presente na fisiopatologia da IC e

contribui para o desenvolvimento e progressão desta patologia promovendo

hipertrofia miocárdica, disfunção contrátil e induzindo a apoptose [32, 33].

Todas essas respostas pró-inflamatórias são controladas por uma série de

moléculas imunorreguladoras anti-inflamatórias. No caso de doenças

cardiovasculares, a IL-10 é uma potente citocina anti-inflamatória e age na redução

das respostas pró-inflamatórias contribuindo para melhorar a função e remodelação

21

miocárdica [34, 35]. A IL-10 pode ocasionar a morte de células inflamatórias, incluindo

a ativação de macrófagos [36].

A expressão de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias medeiam a

homeostase do músculo cardíaco em resposta à lesão, no entanto, uma elevação

sustentada de mediadores pró-inflamatórios pode conduzir à importante progressão

da IC com piora no prognóstico e aumento de mortalidade [34].

Esses marcadores têm sido amplamente utilizados para a estratificação de risco

e avaliação de respostas terapêuticas em doenças cardiovasculares, especialmente

na IC, por serem mediadores da doença, permitindo prever o desenvolvimento e as

principais vias patogênicas ativadas. Os níveis elevados de citocinas pró-

inflamatórias estão associados à gravidade da IC [37], e apresentam importante

correlação com a redução da capacidade funcional, e pior prognóstico nesses

pacientes [23, 24].

A longo prazo a elevação na concentração plasmática dessas citocinas pró-

inflamatórias contribui para o comprometimento da função contrátil do coração,

aumento na geração de ROS (Espécies Reativas de Oxigênio), apoptose e fibrose.

No entanto, evidências sugerem que a resposta inflamatória inicial de curto prazo é

uma resposta adaptativa, fato de suma importância para o reparo cardíaco [5, 6].

1.3 Eletroestimulação Neuromuscular Periférica na Insuficiência Cardíaca

Apesar do progresso no tratamento da IC, as taxas de morbidade e mortalidade

continuam altas, sendo uma das maiores no mundo. A importância da reabilitação

cardíaca já está bem descrita na literatura, porém, nem todos os pacientes com IC

apresentam condições de participar de programas de reabilitação que envolvam

exercícios convencionais como esteiras, bicicletas, exercícios funcionais e de força,

uma vez que apresentam limitações ao mesmo [1, 38, 39].

Diante desse contexto, ao longo dos anos pesquisas tem se dedicado a

intervenções que possam melhorar a qualidade de vida desses pacientes e minimizar

as limitações inerentes à doença. Dentre as principais intervenções paralelas ao

tratamento clínico destaca-se a realização regular de exercício físico [40].

22

O paciente com IC, invariavelmente acaba se afastando de atividades que

causem desconforto respiratório e fadiga. Neste sentido, a inatividade física deve ser

avaliada com muita atenção, pois contribui de maneira significativa para o

desenvolvimento da atrofia muscular e piora do quadro clínico [41, 42].

A atividade física regular na IC está associada à diversos benefícios, como

melhora da capacidade física, melhora nos sintomas da doença, melhora na

qualidade de vida [40, 43, 44] e redução na concentração plasmática de marcadores

pró-inflamatórios [45, 46].

Há evidências de que o treinamento físico pode beneficiar este paciente,

minimizando os efeitos progressivos da doença, diminuindo as manifestações clínicas

através de respostas cardiopulmonares, vasculares ou musculoesqueléticos,

influenciando de maneira positiva na capacidade funcional, qualidade de vida, na

redução de hospitalizações e na redução de óbitos [47].

Os efeitos do treinamento físico parecem estar relacionados com a gravidade

da doença. Quanto maior o grau de comprometimento funcional, maiores serão os

benefícios do treinamento físico [48, 49].

Em se tratando de um paciente que exige atenção durante a realização de

esforço físico, a aplicação de um protocolo de treinamento personalizado e

supervisionado pode ser uma estratégia de tratamento segura para o paciente com

IC, pois proporciona adaptações fisiológicas, melhora na capacidade funcional e,

consequentemente, redução da morbidade e mortalidade [50-58]. Intervenções que

gerem elevação da FC (frequência cardíaca) e na perfusão do músculo em atividade,

podem minimizar as disfunções periféricas e melhorar a capacidade funcional de

pacientes com IC [59].

Diante da incapacidade desses pacientes para realização de exercícios

convencionais, existe interesse na utilização de modalidades terapêuticas que não

provoquem exacerbação dos sintomas. Neste caso, a eletroestimulação

neuromuscular periférica (ENMP) é uma proposta de modalidade terapêutica para o

paciente com IC grave, uma vez que, favorece o condicionamento físico, sem

provocar exacerbação dos sintomas [60-62]. Estudos que envolvem a aplicação da

ENMP no paciente com IC relatam efeitos positivos tanto na capacidade funcional

quanto na qualidade de vida [63-67].

23

A ENMP parece ser uma importante ferramenta na reabilitação de pacientes

com IC grave, incapazes de realizar os exercícios convencionais. Esta técnica permite

a aplicação de uma corrente elétrica, através de eletrodos sobre a pele de grupos

musculares alvos, despolarizando neurônios motores e provocando a contração

muscular. Trata-se de um tipo de exercício que não requer a participação ativa do

paciente e pode ser aplicado em pacientes acamados ou com a mínima condição de

movimento, não provocando limitações ao tratamento, além de não apresentar

contraindicações ou efeitos adversos [62].

Estudos demonstram que o uso de ENMP não induz à fadiga, dispneia ou

quaisquer outras exacerbações da doença, e seus efeitos nas variáveis aeróbias e

metabólicas são semelhantes aos efeitos obtidos com treinamento físico

convencional, como a melhora do fluxo vascular, [68] aumento da força muscular [69,

70], aumento do consumo de O2 (VO2), melhora da capacidade funcional e,

consequentemente a melhora a qualidade de vida [71].

A ENMP melhora a tolerância ao exercício e favorece a participação de

pacientes graves em treinamentos e programas de reabilitação cardiovascular [65,

72].

Além da intolerância ao esforço, impedimentos socioeconômicos podem

também dificultar a inserção desses pacientes em programas de reabilitação, assim

como o difícil acesso a meios de transporte e custo [73-75]. A busca por técnicas mais

acessíveis, mais práticas e que mantenham a eficiência de seus resultados se faz

necessária no sentido de proporcionar a reabilitação para todos.

Considerando que para a maioria dos pacientes com IC grave, além do

tratamento medicamentoso otimizado, a única proposta alternativa acaba sendo a

realização do transplante cardíaco (TxC) [76]. Neste contexto, o objetivo deste estudo

foi avaliar os efeitos da ENMP, a partir de um protocolo prático e acessível, para

pacientes com IC grave em espera na fila para o TxC.

24

2. OBJETIVO

Objetivo Geral

Avaliar os efeitos do treinamento com ENMP aplicado duas vezes por semana por

um período de 7 semanas, em pacientes com IC em lista de espera para TxC.

Objetivos Específicos

- Avaliar a capacidade funcional por meio do teste de caminhada de 6 minutos.

- Avaliar a qualidade de vida por meio do Questionário de Qualidade de Vida de

Minnesota (QQVM).

- Avaliar os marcadores inflamatórios por meio da análise da expressão gênica em

leucócitos periféricos dos seguintes mediadores inflamatórios: IL- 1b, IL -6, IL-8, IL-

10 e TNFα.

25

3. MATERIAL E MÉTODOS

Este trabalho foi realizado após aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa

(CEP) da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas

(UNICAMP) com parecer do CEP de número 86597, com data da relatoria em 24 de

julho de 2012 (Anexo I). Este estudo recebeu suporte financeiro CAPES (01-P-

3369/2017) e FAPESP (2011/14550-7 e 2012/09494-3).

Todos os pacientes que manifestaram interesse em participar do estudo,

assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) (Anexo II) e

estavam em acompanhamento clínico no Hospital das Clínicas da Universidade

Estadual de Campinas (HC-UNICAMP) pelas Disciplinas de Cardiologia e Cirurgia

Cardíaca.

3.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo clínico prospectivo, randomizados e cego ao paciente,

com aplicação de intervenção terapêutica em pacientes com IC classe funcional New

York Heart Association (NYHA) III e IV, em espera para o TxC.

Este estudo está registrado em www.clinicaltrials.gov (NCT02313714).

Os pacientes que participaram deste estudo foram avaliados e randomizados

por meio de sorteio aleatório e divididos em dois grupos. Um grupo foi submetido à

protocolo de tratamento com ENMP terapêutica (GT), e um segundo grupo, utilizado

para controle, foi denominado grupo placebo (GP) e foi submetido à ENMP

subterapêutica.

26

Figura 1. Fluxograma do estudo

27

Para a seleção dos pacientes foram utilizados os seguintes critérios de

inclusão: idade entre 20 e 80 anos; pacientes com IC apresentando classificação

funcional III-IV (NYHA); quadro clínico estável (não agudizados); paciente em

tratamento farmacológico otimizado por pelo menos dois meses antes do estudo,

pacientes que assinaram o TCLE a respeito do tratamento proposto. Os critérios de

exclusão incluíram: pacientes com angina instável, claudicação intermitente, doenças

reumáticas e amputação de membros inferiores (MMII).

3.2 Intervenção

O protocolo de tratamento foi realizado em uma sala do ambulatório de

Cardiologia no HC-UNICAMP, sempre pelo mesmo pesquisador. A temperatura da

sala foi controlada entre 21 e 24 graus, de acordo com o conforto do paciente.

Todos os pacientes foram posicionados em uma maca, em decúbito dorsal,

com elevação de cabeceira em 30 graus e leve flexão de joelhos (Figura 2).

Figura 2. Posicionamento do paciente durante o tratamento.

Para a realização do tratamento com a ENMP foram posicionados eletrodos de

eletroestimulação neuromuscular no músculo da coxa (reto femoral).

28

Para o posicionamento dos eletrodos, os pacientes foram submetidos à

tricotomia na região anterior da coxa como mostra a figura 3 – A. Antes de posicionar

os eletrodos a região foi higienizada com álcool 70%. Foram utilizados dois eletrodos

autoadesivos (Arktus® - área 5x9 cm ) em cada membro, posicionados bilateralmente

sobre o músculo reto femoral, sendo o eletrodo proximal, aproximadamente 5 cm

abaixo da fossa inguinal e o eletrodo distal, localizado aproximadamente 3 cm acima

da borda superior da patela (Figura 3 – B).

Os dois grupos foram submetidos a um protocolo com duração de 7 semanas

consecutivas, incluindo duas sessões por semana com duração de 50 minutos cada

sessão. O equipamento utilizado para ENMP foi o Neurodyn 2000 da marca Ibramed®

(Figura 4).

Figura 3. A: Tricotomia na região da coxa; B: Posicionamento dos eletrodos.

29

Figura 4. Equipamento utilizado para ENMP (Ibramed®/ Neurodyn 2000).

3.2.1 Descrição do Protocolo Realizado no GT

Foi utilizada corrente com forma de onda senoidal, de média frequência (2.500

Hz), modulada por trens de pulso de baixa frequência (50 Hz), conhecida como

“Corrente Russa” (CR). Os parâmetros ajustados foram, a frequência de pulso em 50

Hz, tempo de subida/descida em 2/2 segundos, respectivamente, e tempo de

contração/relaxamento em 3/9 segundos, respectivamente. Tais parâmetros

induziram à contração de quadríceps e essas contrações ocorreram de forma

sincronizada. A intensidade das contrações foi regulada de acordo com a tolerância

do paciente, ou seja, a intensidade da corrente foi aumentada ao longo da sessão de

acordo com o conforto e tolerância do paciente e feedback.

3.2.2 Descrição do Protocolo Realizado no GP

Os pacientes do GP foram submetidos à ENMP com os mesmos parâmetros

descritos acima exceto a intensidade de contração. Neste grupo foram utilizadas

doses de intensidade subterapêutica, a intensidade da corrente aplicada não

promoveu contrações musculares. Este tipo de estimulação conhecida como

“subterapeutica” não provoca contração muscular, condicionamento e não tem efeitos

negativos [71].

3.3 Avaliações

Antes de iniciar a aplicação do protocolo de ENMP, foram coletadas as

características individuais de todos os pacientes (idade, sexo, estatura, massa

30

corpórea, etiologia da IC, fração de ejeção (FE), classe funcional de IC (NYHA) e

medicações em uso.

Para avaliar os efeitos da ENMP, após as 7 semanas de tratamento, os

pacientes foram avaliados antes e após o termino do tratamento nos seguintes

aspectos: capacidade funcional através do teste de caminha de 6 minutos (TC6),

qualidade de vida por meio do questionário de qualidade de vida de Minnesota

(QQVM) e expressão gênica a partir da análise de marcadores inflamatórios (IL-1, IL-

6, IL-8, IL-10 e TNFα) após coleta de sangue periférico.

Com o objetivo de comparação entre os resultados, as avaliações citadas

acima foram realizadas em três momentos: antes de primeira aplicação de ENMP

(pre_ENMP), após a última sessão do tratamento (pos_ENMP), e para avaliar mais

tardiamente, 1 mês após a última aplicação de ENMP (pos1_ENMP).

3.3.1 Teste de Caminhada de 6 minutos

Antes da realização do TC6 todos os pacientes foram orientados quanto aos

possíveis sinais e sintomas “de alerta” para interrupção do teste, e/ou qualquer

desconforto que pudesse limitar e/ou sugerir a interrupção imediata do teste. Além

disso, todos receberam a orientação de livre arbítrio para interromper o teste caso

desejassem. Em seguida, os pacientes receberam orientação técnica para a

realização do TC6, tanto em relação à alimentação no dia do teste quanto a

vestimenta adequada. Além disso foram orientados a andar o mais rápido possível

durante seis minutos. Vale a pena ressaltar que o corredor utilizado para o TC6 se

localizava no ambulatório de Cardiologia Clínica, no HC-UNICAMP.

Todos os pacientes foram submetidos à avaliação da pressão arterial sistólica

(PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), sendo utilizado um estetoscópio da marca

Littmann modelo Classic II e um esfignomanômetro (BD). Para controle da frequência

cardíaca (FC) e saturação arterial de oxigênio (SaO2) foi utilizado um oxímetro portátil

da marca Geratherm® Medical Diagnostic Distems, modelo Oxy Control Geratherm.

31

O TC6 foi realizado no ambulatório de cirurgia no HC-UNICAMP em um

corredor plano, com 30 metros (m) de comprimento, demarcado a cada 1 metro,

seguindo os critérios estabelecidos pela American Thoracic Society (ATS) [77].

Para a avaliação da sensação subjetiva de dispneia e fadiga, antes e após o

TC6, foi aplicada a escala modificada de Borg, escala de 10 pontos, sendo cada ponto

correspondente a uma intensidade de dispneia e/ou fadiga. Esta é uma escala

reprodutível e válida para a avaliação subjetiva de esforço [78].

3.3.2. Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota (QQVM)

Para avaliar a qualidade de vida foi utilizado o “Minnesota Living with Heart

Failure Questionnaire” – MLHFQ, traduzido para a versão em português, Questionário

de Qualidade de Vida de Minnesota (QQVM) [79].

Esta ferramenta é composta por 21 questões, que avaliam as percepções dos

pacientes em relação aos aspectos físicos, psicológicos e aqueles relacionados ao

quadro de IC. A resposta para cada questão pode variar de 0 a 5 pontos, podendo

variar na pontuação total de 0 a 105 pontos, sendo as menores pontuações o reflexo

de melhor qualidade de vida (Anexo III).

3.3.3. Coleta de Sangue e Análise de Expressão Gênica

Para avaliação da resposta inflamatória, os pacientes foram submetidos à

coleta de sangue periférico nos períodos pre_ENMP, pos_ENMP e pos1_ENMP. As

coletas foram realizadas por profissional habilitado atuante no HC-UNICAMP. As

amostras de sangue foram armazenadas em tubos de coleta heparinizados (marca

VACUETTE® - 9ml heparina sódica), centrifugadas e estocadas em biofreezer

(Sanyo® – Ultra Low/VIP™) a 80 graus negativos.

As expressões gênicas foram avaliadas por meio da reação de PCR em tempo

real, do inglês “Polymerase Chain Reaction”. Os leucócitos periféricos foram isolados

do sangue por centrifugação a 1100 rpm, durante 10 minutos, numa centrífuga

refrigerada a 4ºC. O RNA total foi isolado do sedimento celular utilizando o reagente

TRIzol® LS (Ambion, Life Technologies, EUA). O RNA total foi quantificado utilizando

32

a razão de absorbância de 260/280 nm. Para a reação de transcrição reversa foi

utilizado 1 μg de RNA total com o kit High Capacity c-DNA reverse transcription®

(Applied Biosystems, EUA).

Para avaliar diferentes níveis de expressão genética, foi realizado PCR

quantitativo em tempo real com o kit Taqman Fast Advanced Master Mix® (Applied

Biosystems, EUA) e os seguintes primers foram estudados: IL-1β, IL-8, TNFα, IL-10

e IL-6 (Applied Biosystems). O gene GADPH (Applied Biosystems) foi utilizado como

controle interno.

3.4 Análises Estatísticas

As variáveis contínuas com distribuição gaussiana foram descritas em média

± desvio padrão (DP). Todas as variáveis contínuas sem distribuição gaussiana foram

descritas em mediana e variação. Variáveis discretas foram descritas através da sua

frequência e percentual na população correspondente.

Todas as variáveis foram avaliadas para distribuição de normalidade usando o

teste de Shapiro-Wilk. As análises de demografia foram realizadas usando o teste t

de student ou Mann-Whitney onde foi apropriado. As análises das características

iniciais e medicação foram realizadas com o teste qui-quadrado. Foi utilizada uma

amostragem aleatória simples para alocar os pacientes nos 2 grupos estudados. Uma

ferramenta on-line foi empregada para randomização dos pacientes por sorteio

aleatório (www.graphpad.com).

O tamanho da amostra foi baseado em estudos anteriores [65, 66, 72] e na

disponibilidade de pacientes na lista para TxC. Um valor p < 0,05 foi considerado

estaticamente significativo.

Todos os cálculos foram realizados e os números foram construídos com o

software GraphPad Prism (software GraphPad, La Jolla, CA, EUA).

33

4. RESULTADOS

4.1 Resultados Gerais

Foram selecionados 36 pacientes em lista de espera pelo TxC. Após a

avaliação inicial 8 pacientes desistiram da participação no estudo, sem motivos

aparentes ou declarados pelos mesmos. Assim, 28 pacientes iniciaram a participação

no estudo e após avaliação foram randomizados, por meio de sorteio aleatório, e

divididos em dois grupos. Um grupo recebeu intervenção terapêutica através de um

protocolo de tratamento com ENMP (GT, n=18), e o outro grupo, considerado como

controle, foi denominado grupo placebo (GP=10). Após o início do protocolo

prosposto, 3 pacientes do GT interromperam a participação, dois deles foram

submetidos ao TxC e um não manifestou justificativa. Houve também a interrupção

de um paciente do GP sem justificativa. Após as desistências, o estudo seguiu com

15 pacientes no GT e 9 pacientes no GP. Após um mês do término do treinamento 13

pacientes foram reavaliados, sendo 8 pacientes do GT e 5 pacientes do GP (Figura

5).

A idade média do GT foi de 54 ± 10 anos e do GP 50 ± 12 anos. As

características antropométricas dos pacientes estão detalhadas na tabela 1. Não

houve diferença significativa nas características pessoais entre os dois grupos, a

amostra foi homogênea.

Todos os pacientes estavam medicados para IC, e a medicação não foi

alterada durante o período de estudo. Os grupos não mostraram diferenças quanto à

distribuição de sexo, idade, dados demográficos, medicações, índice de massa

corporal ou classe funcional (Tabela 1).

34

Figura 5. Fluxograma de seleção e randomização dos pacientes estudados.

4.2 Hemodinâmica, Teste de Caminhada de 6 Minutos e Qualidade de Vida.

A análise dos resultados demosntrou que as variáveis hemodinâmicas em

repouso, durante as coletas pre_ENMP, pos_ENMP e po1_ENMP, não apresentaram

diferenças tanto intra-grupo quanto entre os grupos (Tabela 2).

Quando comparados os valores da distância percorrida no TC6 no pre_ENMP

e pos_ENMP, pôde ser observado no GT um aumento significativo, imediatamente

após o término do protocolo (324 ± 117 m vs 445 ± 100 m; p < 0.02). No entanto,

neste mesmo, quando avaliado pos1_ENMP, os valores da distância percorrida no

TC6 retornou aos valores pre_ENMP (324 ± 117 m vs 317 ± 194 m, p > 0.05).

No que diz respeito ao GP, não foi observada diferenças significativas na

distância percorrida no TC6 entre pre_ENMP e pos_ENMP (393 ± 151 m vs 353 ±

35

159 m; p > 0.05), assim como na avaliação após 1 mês do término do protocolo,

pos1_ENMP (393 ± 151 m vs 366 ± 92 m, p > 0.05).

Todos os pacientes responderam o QQVM. O questionário foi aplicado nos

momentos pre_ENMP, pos_ENMP e pos1_ENMP. Para avaliação do QQVM foi

interpretado como melhora na qualidade de vida a redução no escore obtido. O GT

apresentou melhora na qualidade de vida após o protocolo de ENMP. Quando

comparado os valores pre_ENMP com pos_ENMP, foi observado uma redução

significativa nos escores obtidos através do QQVM, o que corresponde a melhora da

qualidade de vida (64 ± 22 vs 45 ± 17; p <0.01). Entretanto, neste mesmo grupo, o

escore obtido pos1_ENMP retornou próximo ao valor basal (64 ± 22 vs 51 ± 20; p =

0.07). O GP não apresentou diferenças nos escores obtidos pre_ENMP e pos_ENMP

(51 ± 25 vs. 52 ± 25; p > 0.05), assim como no pos1_ENMP (51 ± 25 vs. 48 ± 24; p >

0.05). A tabela 2 demonstra os valores do QQVM de ambos os grupos.

4.3 Expressão Gênica Após o Protocolo de Tratamento com a ENMP

De acordo com os resultados observados na expressão gênica de leucócitos

periféricos, foi verificado um aumento nos níveis plasmáticos de IL-1β, IL-6 e IL-8,

imediatamente após o término do protocolo de tratamento com ENMP no GT (Figura

5, A-C). No GP não foram observadas alterações significativas em nenhuma variável

de expressão gênica analisada.

Não foram observadas alterações na expressão de IL-10 e TNFα em ambos

os grupos (Figura 5, D e E).

Foram observados alguns eventos no GT, sendo 1 acidente vascular cerebral

(AVC) e 2 óbitos. Esses eventos ocorreram tardiamente após o término do protocolo.

36

Tabela 1. Características antropométricas, clínicas e medicações em uso dos

pacientes do GT e GP.

GT (n = 18) GP (n = 10) p

Sexo, n (%) 0.93

Homem 15 (83) 9 (90)

Mulher 3 (17) 1 (10)

Idade ± DP, anos 54 ± 10 50 ± 12 0.39

Estatura (cm) 163 ± 28 172 ± 6 <0.01

Massa Corpórea (Kg) 86 ± 22 80 ± 13 0.13

IMC (Kg/m²) ± DP 27 ± 5 26 ± 5 0.85

FE (%) ± DP 30 ± 10 34 ± 10 0.90

Etiologia IC, n (%) 0.51

Idiopática 6 (33) 4 (40)

Isquêmica 8 (44) 2 (20)

Valvar 2 (11) 2 (20)

Chagásica 1 (6) 2 (20)

Viral 1 (6) 0 (0)

Classe Funcional, n (%) 0.54

III 13 (72) 9 (90)

IV 5 (28) 1 (10)

Medicações, n (%)

Furosemida 18 (100) 10 (100) 0.71

Espironolactona 15 (83) 9 (90) 0.86

iECA 11 (61) 5 (50) 0.68

Digoxina 16 (89) 10 (100) 0.79

Beta-bloqueador 0 (0) 1 (10) 0.71

Estatinas 11 (61) 60 (60) 0.89

Antiplaquetário 9 (50) 2 (20) 0.33

IMC: índice de Massa Corporal; FE: fração de ejeção; iECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina.

37

Tabela 2. Variáveis hemodinâmicas em repouso, distância percorrida no TC6 e qualidade

de vida (pre_ENMP, pos_ENMP e pos1_ENMP).

FC: frequência cardíaca; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; TC6: Teste de Caminhada de 6 minutos; QQVM: Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota. *pre_ENMP vs. pos_ENMP p < 0.05.

4.4 Correlação entre a Qualidade de Vida e Distância Percorrida no Teste de

Caminhada de 6 Minutos

Não houve correlação entre a distância percorrida no TC6 pre_ENMP e o

escore obtido no QQVM obtido na avaliação pre_ENMP em ambos os grupos

estudados (Figura 6A e 6B). No GP não foi encontrada correlação entre a distância

percorrida no TC6 pre_ENMP e o escore de QV pos_ENMP (Figura 6C). No entanto,

a distância percorrida no TC6 pre_ENMP apresentou correlação inversa com o escore

obtido no QQVM pos_ENMP (Figura 6D). A distância percorrida no TC6 pre_ENMP

estava diretamente correlacionada com a distância percorrida no TC6 pos_ENMP em

ambos os grupos (Figura 6E e 6F).

GT GP

pre_ENMP pos_ENMP pos1_ENMP pre_ENMP pos_ENMP pos1_ENMP

(n = 18) (n = 15) (n = 9) (n = 10) (n = 9) (n = 5)

FC

(bpm) 74 ± 14 68 ± 16 73 11 74 9 72 7 73 8

PAS

(mmHg) 101 ± 11 115 66 101 8 110 ±10 103 16 108 13

PAD

(mmHg) 66 ± 8 67 ± 7 69 6 70 8 67 8 68 8

TC6 (m) 324 ± 117 445 ± 100* 317 194 393 151 353 159 366 92

QQVM 64 ± 22 45 ± 17* 51 ± 20 51 ± 25 52 ± 25 48 ± 24

38

Figura 6. Expressão gênica de citocinas, pré e pós tratamento do GP e GT comparadas aos níveis de pré tratamento do GP, sendo: (A) IL-1β, (B) IL-6, (C) IL-8, (D) TNFα e (E) IL-10.

39

Figura 7. Correlação entre a distância percorrida no TC6 pré e/ou pós-tratamento e qualidade de vida (QQVM) no GP (A, C e E) e no GT (B, D e F).

40

5. DISCUSSÃO

Este trabalho foi submetido e aprovado pelo Conselho Editorial da Revista

International Journal of Cardiovascular Sciences em abril deste ano.

Os principais achados deste estudo mostraram que a aplicação de um

protocolo mais curto e prático de ENMP com uso de corrente alternada de média

frequência, aplicada duas vezes por semana, exclusivamente nos músculos de

quadríceps femoral, proporcionou resultados favoráveis na capacidade funcional e na

qualidade de vida de pacientes com IC grave. Além disso, os resultados sugerem a

ativação da resposta neuro-hormonal após o tratamento.

O diferencial deste estudo foi a utilização de um protocolo de ENMP ainda não

discutido para pacientes com IC grave.

Alguns eventos tardios negativos foram observados no GT, sendo 1 AVC e 2

óbitos, após o término do período de treinamento. Não é possível excluir se está

relacionado ou não com o protocolo ou aleatoriamente. É importante ressaltar que

não há dados na literatura avaliando pacientes após o término de um protocolo de

ENMP e este é o primeiro trabalho que tenta mostrar essas informações. No entanto,

parece importante manter uma atenção especial sobre os pacientes após o término

do período de ENMP. Além disso, alguns pacientes descontinuaram o tratamento

antes da conclusão do protocolo pois foram submetidos ao TxC ou foram a óbito.

Há tempos a ENMP é utilizada no meio da ortopedia [80, 81] e na área do

esporte [82]. No entanto, o campo de aplicação da ENMP em pacientes

hospitalizados, acamados e de maior gravidade tem crescido muito. Muitos estudos

descrevem os efeitos benéficos em pacientes com IC [61, 66, 83], na doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) [61, 84], no acidente vascular cerebral (AVC) [85,

86], bem como em pacientes críticos internados em unidades de terapia intensiva [71,

87-89].

A maioria dos estudos prévios já descritos na literatura utilizaram protocolos de

ENMP com correntes de baixa frequência e aplicação entre 5 e 7 sessões por semana

[60, 63, 65-67, 69, 72, 83, 90, 91].

Neste estudo foi optado pelo uso de uma corrente de eletroestimulação

conhecida como Corrente Russa (CR). Trata-se de uma corrente alternada de média

41

frequência (2.500 Hz) modulada em baixa frequência (50 Hz). Não foi encontrado na

literatura estudos que tenham utilizado este tipo de corrente em programas de

reabilitação voltados para pacientes com IC. Os estudos publicados anteriormente

utilizaram a estimulação elétrica funcional, corrente conhecida como FES (Functional

Electrical Stimulation), corrente caracterizada como de baixa frequência (10 - 1000

Hz) [92]. Além disso, neste estudo foi optado pelo uso de um protocolo diferenciado,

com frequência de aplicação da eletroestimulação 2 vezes por semana, e comparar

com outros estudos que utilizaram diferentes frequências de aplicação.

Assim, este protocolo modificado poderia ser uma solução alternativa para

maior aderência do paciente grave à um programa de reabilitação.

Seja por motivos econômicos envolvendo maiores gastos ou por limitações

inerentes à própria doença, de certa maneira acredita-se que quanto maior o número

de sessões propostas em um programa de reabilitação, maior a dificuldade de adesão

ao programa. Neste contexto, a proposta deste estudo foi buscar uma estratégia que

permitisse oferecer ao paciente com IC grave um tratamento de ENMP mais prático

e eficiente.

Tanto a corrente alternada de média frequência como correntes de baixa

frequência estão indicadas para a prevenção ou tratamento de atrofia por desuso,

aumento da circulação local dentre outros benefícios. A diferença entre elas é a

frequência em que os pulsos elétricos são gerados pelo aparelho. Quanto maior a

frequência da corrente, maior a contração muscular e o recrutando de fibras

musculares. A explicação para este efeito fisiológico se dá pelo fato de que quanto

maior a frequência dos pulsos gerados, menor a resistência da pele à passagem do

estimulo elétrico, ou seja, menor impedância, aumentando a centralização dos

estímulos na musculatura alvo e assim favorecendo as características da contração

muscular [71]. Achados da literatura sugerem que a CR é segura e oferece menos

desconforto ao paciente durante a aplicação, quando comparada aos outros tipos de

correntes [93-95].

42

5.1 Distância Percorrida no Teste de Caminhada de 6 Minutos e Qualidade

de Vida

Apesar do teste ergoespiromético ainda ser o “padrão ouro” para avaliação da

capacidade funcional, o TC6 tem sido uma ferramenta simples cada vez mais utilizada

para avaliação da capacidade funcional de pacientes com IC [96]. Neste estudo o TC6

foi utilizado para avaliação da capacidade funcional, seguindo as normas descritas

pela ATS [77]. A distância percorrida, neste teste, tem boa correlação com o pico de

consumo de oxigênio (VO2), além de importante valor prognóstico em pacientes com

IC [97, 98], no qual as distâncias ≤ 300 metros estão associadas com menor sobrevida

nestes pacientes [99].

Revisões sistemáticas recentes descreveram a eficácia da ENMP na

capacidade funcional de pacientes com IC, e sugerem que a ENMP proporciona um

aumento na distância percorrida no TC6, aumento similar ao observado em

treinamento com exercícios aeróbios convencionais como o uso do ciclo ergômetro

[100-102].

Em trabalho realizado por Harris. et al., pacientes com IC de grau moderado

foram submetidos a treinamento em cicloergômetro e ENMP. Após 6 semanas de

treinamento, os dois grupos apresentaram aumento significativo na distância

percorrida no TC6. Esse aumento na distância percorrida foi similar entre os grupos

[91].

Quando comparado os efeitos da ENMP em relação aos efeitos do treinamento

convencional, alguns estudos tem demonstrado a similaridade nos benefícios obtidos

por meio da ENMP e o treinamento físico convencional, ambos com aumento da

capacidade funcional e da qualidade de vida, especialmente em pacientes mais

graves [64, 67, 70].

Em estudo controlado e randomizado Nuhr et al., avaliaram pacientes com IC

avançada, e após randomização, em um grupo submetido à ENMP e outro grupo

placebo, compararam a capacidade funcional, após treinamento durante, 10

semanas. Os valores na distância percorrida no TC6 foram maiores no grupo

submetido à ENMP, partindo de 227±138 m antes do tratamento para 299±137 m

após o tratamento (p<0.001). Os autores concluíram que o treinamento com ENMP,

em pacientes com IC avançada, pode reduzir os efeitos prejudiciais da doença na

43

musculatura esquelética e na capacidade funcional, melhorando a condição física e

a qualidade de vida desses pacientes [63]. Karavidas et al., também reportaram

resultados similares, ou seja, melhora significativa na capacidade ao exercício, com

aumento da distância percorrida no TC6 após tratamento com ENMP (455±93 vs

498±97 m, p<00.1), além de melhora na qualidade de vida em pacientes treinados

com ENMP quando comparado ao grupo placebo [66].

Tais achados corroboram com os resultados deste estudo observados quanto

a melhora da capacidade funcional no GT, quando comprada ao GP, com maiores

distancias após o treinamento com ENMP. Esses achados estão em consonância

com os estudos prévios [66, 91] .

Em adicional, pode-se esperar maiores ganhos na distância percorrida no TC6

em pacientes com pior capacidade ao exercício. Esse foi um dos resultados obtidos

por Banerjee et al. Os autores ainda salientam a importância do uso da ENMP no

paciente com IC grave quanto a melhora da aptidão física e capacidade funcional,

podendo ser uma alternativa viável para os pacientes incapazes de realizar formas

convencionais de exercício [103].

A justificativa para este incremento na capacidade funcional após o uso de

ENMP em pacientes com IC pode ser complexa. No entanto, parece que o ganho de

força e resistência após o treinamento com ENMP estão diretamente associados à

esta questão. Em um estudo realizado por Vivodtzev et al., o treinamento com ENMP,

aplicado 5 vezes por semana, por 6 semanas em pacientes com DPOC grave este

associado com um aumento da força e da resistência de quadríceps quando

comparado a um grupo controle. Esses resultados apresentaram correlação com o

aumento na distância percorrida no TC6 no grupo que recebeu treinamento com

ENMP. Os autores ainda descreveram que houve uma redução do trabalho

ventilatório durante o TC6, aumentando a tolerância ao esforço. Nesse estudo a

eletroestimulação foi realizada por 35 minutos em quadríceps e por 25 minutos em

gastrocnêmios [84].

Neder et al., também descreveram efeitos benéficos sobre a função muscular

periférica após protocolo de ENMP aplicada em quadríceps de pacientes com DPOC

avançada. O estudo foi conduzido em ambiente domiciliar, com frequência de 5 vezes

por semana, durante um período de 6 semanas. Os pacientes analisados

44

apresentaram melhora significativa da capacidade ao exercício e da dispneia.

Segundo o autor, a principal vantagem desta técnica, foi a ausência de esforço

ventilatório durante o treinamento, permitindo que estes pacientes realizassem um

treinamento que provavelmente não seria tolerado se realizado a partir de contrações

voluntárias [104].

Para a avaliação da resposta ao TC6 em relação à possível fadiga muscular

ou dispneia, foi utilizada neste estudo a escala de Borg (modificada). Esta escalo foi

descrita em 1982 onde o autor demonstrou que a percepção global do esforço físico

envolvia a integração de diferentes sintomas, resultantes de uma “engrenagem” entre

sistema musculoesquelético, cardiovascular, respiratório, dentre outros [78].

Utilizamos este meio de avaliação da percepção do esforço, antes e após o TC6 e os

escores obtidos antes e após o TC6 não apresentaram diferenças entre os grupos e

intergrupos, antes a pós o treinamento com ENMP. Não foi encontrado da literatura

valores de escores obtidos por meio da Escala de Borg.

Diante de um melhor condicionamento físico, a qualidade de vida parece

ganhar um impulso positivo após treinamentos com ENMP. Apesar de metodologias

diferentes para avaliar a qualidade de vida, muitos trabalhos descreveram melhores

“pontuações” no escore para QV após a conclusão do protocolo ENMP [72, 102, 105,

106].

Neste estudo pôde ser observado uma correlação inversa entre a distância

percorrida no TC6 pre_ENMP e o escore obtido no QQVM pos_ENMP no GT, ou seja,

quanto maior a distância percorrida no TC6 menor o escore obtido no QQVM, o que

corresponde à melhora na qualidade de vida. Também foi observado uma correlação

direta entre a distância percorrida no TC6 pre_ENMP e a distância percorrida no TC6

pos_ENMP, em ambos os grupos.

Ainda nos achados deste estudo, a pontuação no escore para QV melhorou no

GT após as 7 semanas de treinamento, no entanto,os índices de QV retornaram aos

níveis próximos da linha de base em 1 mês, após a conclusão do protocolo. Os

pacientes que caminharam distâncias mais longas durante o TC6, antes do

tratamento com ENMP, apresentaram melhores resultados no QQVM, imediatamente

após a conclusão do protocolo de ENMP, porém, os valores na distância percorrida

no TC6 e no QQVM pré-tratamento não estavam correlacionados entre si em nenhum

45

dos grupos. Esses achados sugerem o uso do TC6 como uma ferramenta útil para

avaliar a QV após o tratamento com ENMP, em pacinetes com IC. Vários estudos têm

relatado aumento na distância percorrida no TC6 e na QV após ENMP, mas, sem

relação entre ambos [72, 102, 105, 106].

A durabilidade dos efeitos da ENMP, tanto na capacidade funcional como na

QV, após protocolos de treinamento, a longo prazo, também não tem sido relatado na

literatura. Neste estudo, foi observado que os benefícios alcançados, imediatamente

após as 7 semanas de tratamento, não se mantiveram após um mês do término do

tratamento.

5.2 Perfil Inflamatório versus ENMP

Os benefícios do exercício físico para saúde já estão bem descritos na

literatura. Tanto para indivíduos saudáveis quanto em situações patológicas, esses

benefícios se justificam através de mudanças fisiológicas, psicológicas e bioquímicas

[107].

A maioria das atividades físicas estão associadas a efeitos positivos no

paciente com IC, muito embora o tipo de exercício, sua duração e a frequência

possam promover diferentes efeitos fisiológicos [108].

Muito tem sido descrito sobre os efeitos anti-inflamatórios do exercício físico.

Alguns relatos têm demonstrado efeitos favoráveis de exercícios aeróbicos e

isométricos sobre a modulação inflamatória em indivíduos saudáveis [109], pacientes

com paraplegia [110], e doenças crônicas como a doenças reumáticas [111] e IC [112,

113].

O aumento de citocinas pró-inflamatórias séricas estão como um dos fatores

importantes na progressão da IC, neste contexto, conhecer seus efeitos neste

processo torna-se uma questão de destaque, uma vez que, o treinamento físico

parece atenuar a estimulação neuro-humoral e a produção de citocinas pró-

inflamatórias na IC [114].

A IL-6 é a primeira citocina presente na circulação, após a realização de

atividade física, seguido pela elevação da IL-1 e IL-10 [115]. A IL-6 tem sido

46

considerado o marcador mais forte na resposta humoral após o exercício físico,

liberada pelo músculo envolvido na atividade, e consequentemente influenciando

outros órgãos [116, 117].

A IL-6 tem sido frequentemente classificada como uma citocina pró-

inflamatória, no entanto, mais recentemente dados consistentes tem demostrado

importantes efeitos anti-inflamatórios desta citocina [118, 119].

O exercício regular promove efeitos a longo prazo que estão associados à uma

resposta mediada, especialmente pela liberação de IL-6 pelo músculo esquelético,

durante o exercício agudo. Considerada como anti-inflamatória, as concentrações

fisiológicas de IL-6 estimulam a produção na circulação da IL-10, citocina anti-

inflamatória, e inibem a produção da citocina pró-inflamatória TNFα [119].

O desequilíbrio entre TNFα e IL-10 no músculo cardíaco pode resultar em uma

resposta inflamatória importante na progressão da IC e parece ser uma variável

interessante para o manejo da IC [120], podendo ser modulada pelos efeitos da

atividade física [119].

A IL-6 e outras citocinas, que são produzidas e liberadas pelos músculos

esqueléticos durante o exercício, exercem efeitos em outros órgãos do corpo, e são

denominadas miocinas. Assim, a atividade física se mostra como sendo uma

ferramenta protetora em doenças associadas à inflamação sistêmica crônica [28].

Existem evidências na literatura que suportam o envolvimento da IL-8 em

processos inflamatórios no endotélio vascular, em lesões vasculares ou até em

diferentes estágios da aterosclerose [121-123]. A IL-8 é liberada pelo músculo

esquelético em contração, no entanto, em quantidades significativamente menores à

IL-6 [124]. Existe a hipótese de que a IL-8 pode estar aumentada de forma transitória

após o exercício para estimular a angiogênese [125].

Poucos estudos analisaram o efeito do exercício sobre a IL-8, especialmente

dentro de populações clínicas, no entanto, há sugestões, de que o exercício pode

normalizar as concentrações circulantes de IL-8 [126].

Outra citocina em destaque é a IL-1. Suas propriedades pró-inflamatórias são

relevantes no desenvolvimento da lesão ateromatosa, isquemia miocárdica, e

disfunção miocárdica [127]. Sua oncentração plasmática de IL-1 parece aumentar,

47

significativamente, em resposta ao esforço físico [128], estimulando a ativação de

linfócitos T e induzindo a proliferação celular [129].

Em um estudo realizado por Vivodtzev et al., no qual pacientes com DPOC

grave que foram submetidos à um protocolo de ENMP por 6 semanas, não

apresentaram alterações nas concentrações séricas de TNFα, IL-6, e proteína C

reativa (PCR) ou fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) após o

tratamento [84].

Até o momento, um único estudo avaliou a função endotelial e a resposta

imune em pacientes com IC submetidos à ENMP aplicada 5 vezes por semana por 6

semanas. Neste estudo, Karavidas et al., observaram concentrações reduzidas de

TNFα, redução de moléculas de adesão celular como moléculas de adesão

intercelular (sICAM) e moléculas de adesão vascular (sVICAM), após o tratamento

com ENMP. Curiosamente, não foram observadas diferenças nas concentrações

séricas de IL-6 tanto no grupo controle como no grupo submetido à ENMP. Os autores

concluíram que a ENMP com a corrente FES melhorou a função endotelial em

pacientes com IC crônica, e também promoveu efeitos anti-inflamatórios [65].

O presente trabalho é pioneiro em descrever a expressão gênica de leucócitos

periféricos, retratando o perfil inflamatório antes e após o tratamento com ENMP.

Após aplicação do protocolo descrito neste estudo, foi observado níveis de expressão

gênica aumentados de IL-6, IL-1β e IL-8. A quantificação da expressão gênica por

leucócitos periféricos é um método útil e confiável para avaliar diferentes doenças

[130, 131].

Embora existam múltiplas linhas de discussão, no que se refere às respostas

metabólicas e fisiológicas após a atividade contrátil de um grupo muscular, as

miocinas parecem ter papel fundamental na saúde, sendo mediadoras dos efeitos

benéficos do exercício, e apresentam um importante papel em doenças

cardiovasculares [132, 133]. A IL-6 produzida pela contração dos músculos é liberada

no sangue, e evidências apontam um papel positivo desta nas reações inflamatórias

locais após a contração muscular, ampliando a ação de recrutamento de leucócitos

[116].

48

O músculo pode ser compreendido como um órgão produtor de citocinas.

Quando submetido a atividade contrátil, produz miocinas que caem na corrente

sanguíne e modulam as vias metabólicas [133].

A fração de citocinas inflamatórias liberada no sangue durante a contração

muscular propicia a mobilização de reservatórios de substratos metabolizáveis, como

reservas hepáticas de glicogênio, ou ainda, promove lipólise, propiciando aumento na

disponibilidade de agentes geradores de energia [134, 135]. O aumento na expressão

gênica das citocinas alvo neste estudo pode representar uma resposta aguda ao

estresse local causado pela ENMP, semelhante ao estresse causado pelo exercício

físico intenso na fase aguda [136, 137].

Estudo realizado por Kasapis et al., demonstrou elevação nas concentrações

séricas de citocinas pró-inflamatórias em apenas uma sessão de exercício físico

[138]. A resposta inflamatória aguda ao exercício ocorre por conta do aumento do

estresse oxidativo e consequente mecanismo de adaptação anti-inflamatória [139].

Já os efeitos do exercício crônico parecem reduzir a resposta inflamatória ativando

citocinas anti-inflamatórias e reduzindo as pró-inflamatórias [140].

Nenhum estudo anterior acompanhou pacientes durante 1 mês após a

conclusão do protocolo de ENMP. No presente estudo, os efeitos benéficos

observados 1 mês após o término do tratamento não permaneceram. A capacidade

funcional e os escores de QQVM retornaram aos valores basais. Esses achados

sugerem que o uso de protocolos mais duradouros que possam, ser continuados e

mantidos ao longo de toda fase de espera pelo TxC. No entanto, o aspecto mais

importante do nosso protocolo curto e prático deste estudo foi buscar um meio de

facilitar o acesso para pacientes graves, na fila de espera para o TxC, à um programa

de reabilitação diferente e acessível. O protocolo é composto de apenas duas

sessões por semana e não causa fadiga ou dispneia comparável à terapia

convencional. Esses fatores podem estimular a aderência ao tratamento e produzir

resultados equivalentes aos protocolos de ENMP mais intensos, diários ou acima de

5 vezes por semana, ou até protocolos com exercícios convencionais [60, 62, 90, 91,

103, 141, 142].

Estudos envolvendo intervenções que aumentem a captação e adesão de

pacientes em programas práticos e simples de reabilitação cardíaca estão escassos.

49

Desta forma, alternativas ambulatoriais em reabilitação cardíaca devem ser

incentivadas e projetadas de maneira que seja acessível ao paciente, mantendo

critérios de segurança e de baixo custo para que uma maior aderência por parte dos

pacientes seja estabelecida [143].

Neste estudo, não foram observadas alterações nas concentrações

plasmáticas de IL-10 e TNFα, porém observamos que o ENMP modulou a resposta

inflamatória no que diz respeito à IL-6, IL-1β e IL-8. Não podemos afirmar se a longo

prazo houve aumento ou redução das citocinas avaliadas, sendo difícil avaliar essa

resposta na fase crônica, pois não foi proposto junto aos objetivos do presente estudo.

6. LIMITAÇÕES DO ESTUDO

Embora os achados deste estudo sejam motivadores, eles devem ser

considerados no contexto das limitações do estudo. Como um estudo prospectivo, a

aderência à randomização por sorteio aleatório foi mantida. A randomização gerou

blocos de grupos estudados e não uma única seleção de pacientes. Este estudo

incluiu um número relativamente pequeno de pacientes, com um tamanho de grupo

diferente embora a maioria dos estudos sobre o mesmo assunto tenham utilizado

amostras com números semelhantes [60, 63, 65-67, 69, 72, 83, 90, 91].

50

7. CONCLUSÃO

O uso da ENMP com corrente alternada de média frequência aplicada duas

vezes por semana melhora a capacidade funcional e a qualidade de vida de pacientes

com IC grave. A melhora nessas variáveis foi acompanhada pelo aumento da

expressão gênica de IL-1, IL-6 e IL-8 nos leucócitos periféricos.

O protocolo mais curto e prático de ENMP proposto neste estudo foi capaz de

produzir efeitos benéficos semelhantes a protocolos mais intensos e longos, bem

como modular a resposta inflamatória.

51

8. REFERÊNCIAS

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58

ANEXOS

Anexo I – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa

59

60

Anexo II – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)

TERMO DE CONSENTIMENTO PARA PARTICIPAÇÃO LIVRE E ESCLARECIDA

EM PROTOCOLO DE PESQUISA

Pesquisa: “EFEITOS DA ELETROESTIMULAÇÃO NEUROMUSCULAR

PERIFÉRICA (ENMP) NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA”

Pesquisador responsável: Maria Carolina Basso Sacilotto

Orientador responsável: Prof. Dr. Orlando Petrucci Jr.

Eu, ___________________________portador do RG _________ e HC

__________, de idade ____residente à __________________________________,

concordo em participar do referido estudo de: Pesquisa: “EFEITOS DA

ELETROESTIMULAÇÃO NEUROMUSCULAR PERIFÉRICA (ENMP) NA

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA”, após estar totalmente esclarecido (a) dos

propósitos do mesmo. O objetivo desse estudo é avaliar se o uso do tratamento com

”pequenos choques” em minhas coxas e pernas, e que não causam dor, poderão

melhorar a minha falta de ar e cansaço após as 7 semanas de tratamento.

O procedimento de pequenos choques em minhas pernas será feito no

ambulatório de fisioterapia. Serão colocados adesivos nas minhas coxas e pernas

(batata da perna) para os pequenos choques e isto vai durar 50 minutos, duas vezes

por semana no total de oito semanas, sem interferir na minha rotina. Não existe risco

associado ao uso deste procedimento.

Estou sendo convidado a participar deste estudo porque tenho insuficiência

cardíaca crônica e posso ser beneficiado pelo procedimento sugerido neste estudo,

com:

- Melhora na realização das atividades do meu dia a dia;

- Melhora da minha qualidade de vida;

Outras informações:

Eu estou livre para desistir a qualquer momento de participar da pesquisa, mesmo

que em princípio tenha aceitado em fazê-lo.

61

Eu tenho o direito perguntar sobre qualquer dúvida que surja em decorrência da

pesquisa, tendo o pesquisador a obrigação de esclarecê-las.

Todas as informações obtidas pelo estudo são sigilosas e confidenciais, sendo

utilizadas apenas para publicação científica, sendo que a minha identidade será

totalmente preservada.

Se eu desistir de participar do estudo, não terei nenhum prejuízo no meu

tratamento atual ou futuro.

Caso haja necessidade de mais informações sobre esse estudo os telefones de

contato da equipe são: (19) 35219442 (Secretaria da Cirurgia Cardíaca), (19)

35217516 (Enfermaria de Cardiologia HC UNICAMP) ou (19) 35217934, (19)

35217746 (UTI HC UNICAMP), procurar preferencialmente pelo pesquisador Prof. Dr.

Orlando Petrucci Jr. e Maria Carolina Basso Sacilotto.

Para denúncias de mal prática ou reclamações contatar o Comitê de Ética em

Pesquisa (CEP) da FCM-UNICAMP, pelo telefone (19) 3521-8936.

___________________________________________________

Ass. Paciente

Data: ___/___/_____

____________________________________________________

Ass. Pesquisador

Data: ___/___/____

____________________________________________________

Ass. Pesquisador

Data: ___/___/____

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Anexo III – Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota

Nome:__________________________________________________

Data:____/____/______

Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (Tradução para o Português)

Retirado e adaptado de Arq Bras Cardiol 2009;93(1):39-44)

O seu problema cardíaco o impede de viver como você queria por quê?

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