universidade estadual da paraÍba centro de...

1

UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAÍBA

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA

CURSO FARMÁCIA

FRANCISCA LUANA LOPES MORAIS

AVALIAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS COMO ADJUVANTES NO

TRATAMENTO DA DOR ONCOLÓGICA

Campina Grande - PB

JUNHO/2012

2




Trabalho de Conclusão de Curso

(TCC) apresentado no Curso

Bacharelado em Farmácia da

Universidade Estadual da Paraíba

em cumprimento as exigências

para obtenção do título de

Bacharel em Farmácia.

Orientadora: Profª Drª. Lindomar de Farias Belém

Universidade Estadual da Paraíba (UEPB).

Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS).

Departamento de Farmácia.

CAMPINA GRANDE-PB

JUNHO/2012

3

F ICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA CENTRAL – UEPB

M827a Morais, Francisca Luana Lopes.

Avaliação de antidepressivos como adjuvantes no

tratamento da dor oncológica [manuscrito] / Francisca

Luana Lopes Morais. – 2012.

41 f .: il.color.

Digitado.

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em

Farmácia) – Universidade Estadual da Paraíba, Centro

de Ciências Biológicas e da Saúde, 2012.

“Orientação: Profa. Dra. Lindomar de Farias

Belém, Departamento de Farmácia”.

1.Oncologia. 2.Farmacovigilância.

3. Antidepressivos. I. Título.

21. ed. CDD 615.5

4




Trabalho de Conclusão de Curso

(TCC) apresentado no Curso

Bacharelado em Farmácia da

Universidade Estadual da Paraíba

em cumprimento as exigências

para obtenção do título de

Bacharel em Farmácia.

Trabalho de Conclusão de Curso aprovado em : 02/07/2012

5

DEDICATÓRIA

Com profundo carinho e sentimento de gratidão, a minha mãe

(Maria), meu pai (Lucivaldo), minha avó (Maria) e ao meu tio

Jorge (in memoria) por todo o ensinamento, pela força em todas as

etapas da construção do meu conhecimento, mas em especial, pela

atenção dedicada a mim nos momentos mais difíceis de minha vida.

6

Agradecimentos

A Deus, pelo dom da minha vida, pelo amor incondicional, pela força suprema e

constante em minha vida. Obrigada Pai por todos os momentos vividos,

celebrados, por todos os ensinamentos, por todas as bênçãos derramadas, por

minhas lutas conquistadas. Agradeço por me proporcionar tão grande vitória!

A Nossa Senhora, mãe do céu que sempre me guiou pelos caminhos mais

prósperos, levando cada sonho e desejo ao Sagrado Coração de Jesus.

À minha querida mãe, Maria Lopes, exemplo de amor, amizade, companheirismo

e fidelidade, por ser esse alicerce sólido em minha vida! Agradeço pela força do

seu amor que me impulsionou ao alcance dessa vitória profissional! Obrigada por

sempre me abençoar e pedir a Deus por minhas conquistas.

Ao meu pai, Lucivaldo Morais, por todo amor, dedicação e orgulho que sente por

minha conquista. Sei que sempre estará do meu lado, torcendo por minhas

vitórias.

À minha família, por todo amor, compreensão e união. Por entender os momentos

de ausência e por depositar tanta confiança em minha vocação.

À minha orientadora, Lindomar de Farias Belém, por toda sabedoria com que me

conduziu na construção do meu conhecimento. Obrigada por sua amizade,

incentivo e apoio na academia. Minha sincera gratidão pela confiança

depositada em mim, por todas as horas disponibilizadas para a concretização

desse sonho.

Às minhas queridas e inseparáveis amigas, Ailla, Dayse, Geovana e Mayara. A

presença de vocês em minha vida é força para vencer os obstáculos encontrados e

esperança na conquista de novos horizontes. Obrigada por todo companheirismo,

7

sou imensamente feliz por tê-las em minha vida. Que nosso “quinteto” só se

fortaleça. Às minhas lindas Dayane e Menilla, que essa amizade só se fortaleza,

aliás, o que temos uma com a outras é irmandade!“Amigas para sempre é o que

nós iremos ser”.

À minha turma de graduação, apesar de todas as dificuldades enfrentadas...

Obrigada pelo conhecimento partilhado e por muitos momentos celebrados. Essa

conquista é nossa!

Aos meus lindos 20+ por toda alegria proporcionada, por tanto tempo juntos

vivenciando as situações mais inusitadas e aprendendo como é importante e

gratificante ter amigos de verdade com quem contar! Brunno Félix você é uma

fortaleza pra mim, muito obrigada por cada palavra. Alana e Bruna nem consigo

imaginar como seria cada situação de estresse e angústia sem o apoio de vocês,

sem as brincadeiras pra me descontrair! Obrigada, de coração.

A todos os plantonistas do CIM/CEFAP por todo apoio e conhecimento

compartilhado. Por todos os inumeráveis plantões juntos, cientifica e

pessoalmente! Agradeço especialmente a Ailla, Dayse e Arthur por serem

presentes no desenvolvimento e conclusão desse trabalho!

Aos docentes da Graduação do Departamento de Farmácia da UEPB, por toda

receptividade e conhecimento destinado a todos nós.

A todos os pacientes que aceitaram participar dessa pesquisa.

Ao Hospital da Fundação Assistencial da Paraíba – FAP, pela autorização da

realização desse estudo. Por todo espaço destinado à formação de futuros

profissionais inseridos na prática clínica.

8

A todos que me ajudaram de forma direta ou indireta e que não foram aqui

mencionados expresso minha gratidão!

9

"Prometo, em minhas funções de farmacêutico,

orientar sempre, sem nunca me impor, auxiliar no

que for possível, não pensando em gratificações e

agradecimentos.

Juro não oferecer drogas que, conscientemente,

saiba eu serem nocivas à saúde.

Evitarei qualquer ato de maldade ou que favoreça

o crime e a corrupção.

Prometo ainda ser um amigo leal, que mereça a

confiança das pessoas em seus momentos mais

difíceis

E espero a graça divina do amparo para que eu

saiba cumprir com dignidade a minha profissão."

Juramento do Farmacêutico

10

AVALIAÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS COMO ADJUVANTE NO


MORAIS, Francisca Luana Lopes¹

BELÉM, Lindomar de Farias²

RESUMO

A dor oncológica contribui para o sofrimento em diversas dimensões, tais como física, psicológica, social, espiritual e financeira. O impacto da doença e do tratamento no bem-estar e resultados funcionais dos pacientes é um tópico de crescente interesse na pesquisa de câncer. O tratamento com antidepressivos é efetivo e melhora a adesão aos tratamentos do câncer, reduzindo efeitos adversos como náusea, dor e fadiga. Este trabalho objetivou avaliar o tratamento farmacoterapêutico adjuvante, com antidepressivos, em meio hospitalar. A pesquisa foi realizada através de uma abordagem transversal e quantitativa em pacientes hospitalizados na Clínica Oncológica da Fundação Assistencial da Paraíba (FAP), em Campina Grande – PB. Dos 100 pacientes avaliados na Clínica Oncológica, 50% eram do gênero masculino. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentavam hipertensão. Para os pacientes avaliados foram prescritos 630 medicamentos, dentre os quais 6,8% corresponderam a amitriptilina, antidepressivo tricíclico. Entre a população avaliada, 23% da amostra apresentaram no mínimo uma RAM. Assim, estudar a prevalência do uso de antidepressivos no tratamento da dor, especialmente na clínica oncológica, contribui para a melhoria na qualidade de vida do paciente e acrescentando informações para a comunidade científica em geral.

PALAVRAS-CHAVE: Dor Oncológica. Farmacovigilância. Antidepressivos. ¹ Graduanda do Curso de Farmácia da Universidade Estadual da Paraíba e Plantonista do Centro de Informação sobre Medicamentos CIM / UEPB/ FAP ² Professora Doutora da UEPB/CCBS/DF

e-mail:¹[email protected] ²[email protected]

11

1 INTRODUÇÃO

Dor pode ser definida como uma experiência subjetiva, sensorial e

emocional desagradável, sendo considerada o quinto sinal vital. Pode estar

associada à lesão real ou potencial nos tecidos, sendo descrita tanto em

termos destas lesões quanto por ambas as características. Independente da

aceitação e da amplitude dessa definição, a dor é considerada como uma

sensação, genuinamente subjetiva e pessoal. A dor tem aspectos sensoriais,

afetivos, autonômicos e comportamentais. Além disso, a sensação de dor não

necessariamente necessita ser baseada em qualquer experiência prévia com

ela, como em doenças invasivas, por exemplo, o paciente oncológico

(NASCIMENTO; SAKATA, 2011).

O câncer é uma doença que atinge pessoas no mundo todo e pode

causar algum impacto na vida dos pacientes e de seus familiares de diferentes

maneiras, desde o conhecimento do diagnóstico até a escolha do tratamento, o

seguimento e reabilitação. As alterações da integridade físico-emocional como

desconforto, dor, desfiguração, dependência e perda de autoestima são

relatadas pelos pacientes que percebem a qualidade de suas vidas

profundamente alteradas em curto espaço de tempo (NICOLUSSI; SAWADA,

2009).

A dor oncológica contribui para o sofrimento em diversas dimensões, tais

como física, psicológica, social, espiritual e financeira. O impacto da doença e

do tratamento no bem-estar e resultados funcionais dos pacientes é um tópico

de crescente interesse na pesquisa de câncer. As emoções mais comumente

associadas à dor crônica são depressão e ansiedade (BISSON, 2007).

A Organização Mundial de Saúde propôs método para o alívio da dor do

câncer. A utilização de medicamentos em pacientes com dor crônica derivadas

de doença oncológica não objetiva apenas o alívio da dor física, o tratamento

adjuvante com emprego de antidepressivos é bem aceito na prática clínica.

A utilização de analgésicos e adjuvantes é a terapêutica mais frequente.

Preconiza-se o uso preferencial da via oral e a administração dos fármacos em

horários pré-estabelecidos e não sob regime de demanda. Propõe-se o uso de

analgésicos anti-inflamatórios não hormonais, de opiáceos fracos e opiáceos

12

fortes, nesta sequência, para dores de intensidade crescente. A estes

analgésicos podem ser associados drogas adjuvantes (antidepressivos e

anticonvulsivantes, entre outros). A aspirina, a codeína e a morfina são os

analgésicos-padrões desta proposta (PIMENTA, 1999).

A farmacoterapia do câncer engloba várias classes medicamentosas e

os principais são os antineoplásicos, que intentam erradicar a doença e evitar

sua reocorrência. Além destes fármacos, faz-se uso de tratamento paliativo na

tentativa de aliviar os sintomas causados pela neoplasia (BARBOSA et al.,

2008). Atualmente nessa área, assim como nas demais situações terapêuticas

que envolvem as demais diversas classes de medicamentos, atuamos

aplicando a farmacovigilância.

A OMS (Organização Mundial de Saúde) define farmacovigilância como

“ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos

efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos” (OMS,

2002).

A avaliação da farmacoterapia, aplicada ao tratamento da dor

oncológica, é importante dentro do contexto da promoção da saúde, uma vez

que os resultados obtidos pela farmacovigilância ajudam a definir as

estratégias do setor saúde para buscar a melhoria da qualidade de vida dos

pacientes oncológicos.

Devido a essas considerações, este estudo teve como objetivo avaliar a

prevalência do uso de antidepressivos na clínica oncológica, através de suas

prescrições e, assim contribuir para a melhoria na qualidade de vida do

paciente, acrescentando informações para a comunidade científica em geral.

13

1. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

A International Association for the Study of Pain define dor como uma

experiência sensorial e emocional desagradável que associamos à lesão

tecidual ou tal como a descrevemos.

Apesar da alta prevalência e das consequências que acarreta, a dor é

muitas vezes subtratada. Entre outras razões, porque médicos e enfermeiros

subestimam as queixas dos pacientes, desconhecem o embasamento

farmacológico da prescrição analgésica e temem demasiadamente os riscos da

terapêutica (FUCHS; WANNNMACHER; FERREIRA, 2004).

A dor e a morte são os eventos mais temidos da doença neoplásica,

existindo um conceito popular de que a dor do câncer é temível e incontrolável.

Estima-se que a dor é um sintoma presente em cerca de 30% dos pacientes no

inicio do tratamento oncológico e em 70% dos pacientes em fases mais

avançadas da doença (BISSON, 2007).

Os sintomas álgicos somados às incapacidades primariamente

relacionadas à doença e ao seu tratamento são causas de insônia, anorexia,

confinamento ao leito, perda do convívio social, redução das atividades

profissionais e de lazer e, como consequência, uma redução importante na

qualidade de vida.

A reatividade emocional à dor corresponde à interpretação afetiva dessa

sensação, de caráter individual, influenciada por estados ou traços

psicológicos, experiências previas e fatores culturais, sociais e ambientais.

Esses fatores são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação dolorosa,

que é aproximadamente igual em todos os indivíduos que tem as vias nervosas

integras (WANNMACHER; FUCHS; FERREIRA, 2004).

No tratamento da dor empregam-se medidas especificas ou

sintomáticas, medicamentosas e não medicamentosas. O manejo sintomático

condiciona-se ao diagnostico estabelecido, bem como ao acompanhamento do

paciente frente à dor, o que origina diferenças de respostas à terapêutica.

A dor pode ser prevenida e tratada. Realiza-se analgesia quando se

atinge um estado em que o individuo não sente mais dor. Já a anestesia

14

significa a perda da sensação dolorosa e de outras sensações, associada ou

não a perda de consciência (FUCHS, 2004).

O melhor tratamento da dor associada ao câncer é, sempre que

possível, o tratamento do próprio câncer. Assim, a conduta oncológica (cirurgia,

radioterapia, imunoterapia ou tratamento farmacológico, isolados ou

combinados) deve ser sempre a primeira consideração.

Os analgésicos têm sido fundamentais no tratamento da dor há milhares

de anos e isto prevalece até hoje. Esses fármacos exercem seus efeitos

terapêuticos simulando a ação dos peptídeos opióides endógenos nos

receptores opióides. Apesar do uso de analgésicos, no combate à dor, ser tão

difundido no mundo, uma nova terapêutica adjuvante vem sendo empregada, o

uso de neuropsicofármacos, como os antidepressivos.

O tratamento com antidepressivos é efetivo e melhora a adesão aos

tratamentos do câncer, reduzindo efeitos adversos como náusea, dor e fadiga.

Em pacientes com câncer, tratamento prévio com antidepressivos pode

minimizar sintomas depressivos induzidos por interferon-alfa (BOTTINO, et al,

2009).

2.2 FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS

A descoberta no final da década de 50 de drogas antidepressivas e sua

utilização na prática clínica trouxe um avanço importante no tratamento e no

entendimento de possíveis mecanismos subjacentes aos transtornos

depressivos.

De acordo com a estrutura química temos os compostos com estrutura

cíclica (anéis benzênicos) que caracteriza os antidepressivos heterocíclicos

(tricíclicos e tetracíclicos). Os antidepressivos tricíclicos se dividem em dois

grandes grupos: as aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e

doxepina) e as aminas secundárias (dosmetilimipramina, nortriptilina e

protriptilina). Como antidepressivos tetracíclicos há a amoxapina e maprotilina.

Atualmente, são classificados, preferencialmente, em função da classe

toxicológica em: Antidepressivos Inibidores da Monoaminoxigenase (IMAO);

Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas (ADT); Inibidores

15

seletivos de recaptura de serotonina (ISRS); Inibidor seletivo de recaptura de 5-

HT/NE (ISRSN); Inibidor de recaptura de 5HT e antagonista alfa-2 (IRSA);

Inibidor seletivo de recaptura de DA (ISRD); Antagonistas de alfa-2

adrenoreceptores (MORENO; MORENO; SOARES, 1999).

Os antidepressivos inibidores da monoaminoxigenase (IMAOs) e os

antidepressivos tricíclicos (ADTs) são os mais usados em crianças,

adolescentes e idosos (BRASIL, 2001).

A imipramina e a amitriptilina são os protótipos dos antidepressivos

tricíclicos, atuando como inibidores mistos da captação da noradrenalina e da

serotonina, embora tenham também várias outras propriedades (KATZUNG,

2003).

Os agentes tricíclicos são, em sua maioria, absorvidos de modo

incompleto e sofrem metabolismo significativo de primeira passagem. Em

consequência de sua alta ligação às proteínas e lipossolubilidade relativamente

elevada, os volumes de distribuição tendem a ser muito grandes (SILVA, 2006).

Observa-se na farmacocinética da amitriptilina uma demora de 2 a 3

horas para agir e seus efeitos duram em torno de 8 horas. Portanto,

recomenda-se que essa medicação seja tomada com alguma antecedência ao

deitar. As doses recomendadas para se obter alívio da dor, relaxamento

muscular e sono restaurador são bem menores que as necessárias para a

ação antidepressiva.

É quimicamente definida como cloridrato de 3-10,11-diidro-5-H-dibenzo

[a,d] ciclohepteno-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina. Trata-se de um

composto branco cristalino, prontamente solúvel em água, cujo peso molecular

é 313,87. A fórmula empírica é C20H23NHCI e a fórmula estrutural é:

ANVISA, 2011

A amitriptilina inibe o mecanismo de bomba da membrana responsável

pela captação da norepinefrina e serotonina nos neurônios adrenérgicos e

16

serotonérgicos. Farmacologicamente, essa atividade pode potencializar ou

prolongar a atividade neural, uma vez que a recaptação dessas aminas

biogênicas é fisiologicamente importante para suprir suas ações transmissoras.

Alguns acreditam que essa interferência na recaptação da norepinefrina e/ou

serotonina é a base da atividade antidepressiva da amitriptilina (ANVISA,

2011).

2.3 EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICOS

Apesar do seu emprego e de seus efeitos terapêuticos relevantes

os antidepressivos tricíclicos apresentam efeitos secundários relevantes, como

sedação e analgesia que são utilizados clinicamente. A ação anticolinérgica

bloqueia os canais de sódio e antagoniza os receptores promovendo efeitos

indesejáveis como boca seca, visão turva, obstipação, retenção urinária,

tremores de mãos, aumento da frequência cardíaca, raramente urticária e

exantemas (MORENO; MORENO; SOARES, 1999).

2.4 TRATAMENTO ADJUVANTE DA DOR CRÔNICA

Como a dor tem o seu elemento afetivo, condições psicológicas

assumem grande importância em todos os estados de dor persistente. Além do

mais, a tolerância à dor e a capacidade de senti-la sem verbalizar são também

influenciadas por raça, sexo, cultura e religião (OLIVEIRA; GABAI, 1998).

Para uma orientação terapêutica adequada da dor é preciso seguir

basicamente duas premissas: reconhecimento e tratamento de sua causa, e

alívio do sintoma doloroso tão rápido quão possível para uma recuperação

completa. É importante ressaltar que a dor crônica acomete cerca de 7% a

46% da população em geral, sendo considerada a principal causa de

absenteísmo no trabalho, aposentadorias por doenças, licenças médicas e

indenizações trabalhistas. Isso implica afirmar que dor crônica é um problema

de Saúde Publica (MICELI, 2002; LIMA; TRAD, 2008).

Dor é um sintoma frequente na prática clínica e afeta o ser humano de

forma aguda e crônica. A dor aguda tem um papel fisiológico importante,

17

apresentando-se como um sinal de alerta diante de possíveis ameaças. Já a

dor crônica não tem um papel biológico definido e pode ser considerada como

a que persiste além do tempo razoável após a cura da lesão que a originou.

Em geral, é tida como patológica, estando associada à incapacidade e ao

estresse físico, econômico e emocional. É uma queixa comum em pacientes

portadores de diferentes doenças e seu tratamento é um desafio para os

profissionais de saúde, que buscam incessantemente novas estratégias

terapêuticas (ROCHA; LEMONICA; BARROS, 2002). À medida que um quadro doloroso evolui de agudo para subagudo ou

crônico (arbitrariamente definido como aquele que excede 6 meses de dor

continuada), ele deixa de ser dependente de alguma alteração periférica e

passa a ser sustentado por alguma alteração do SNC. Com o resultado tem-se

o desenvolvimento não mais de um traço de hipersensibilidade ou hiperalgesia

transitória, mas de hiperalgesia permanente.

A dor não oncológica representa de 60% a 70% dos casos de dor

crônica e muitas vezes medicamentos comumente empregados para dor não

promovem efeito analgésico. Para estes pacientes, porém, o tratamento com

opioides (e terapia adjuvante com antidepressivos) deve ser bastante criterioso

(NASCIMENTO, 2011).

Os antidepressivos tricíclicos possuem ação analgésica indireta, não

causam dependência e não possuem efeito narcótico. Promovem aumento da

quantidade de neurotransmissores como serotonina, dopamina e norepinefrina.

resultando em aumento na quantidade de sono profundo, favorecimento da

transmissão neuronal mediada por serotonina, potencialização da ação

analgésica das endorfinas e relaxamento muscular.

O uso dos adjuvantes, principalmente os antidepressivos tricíclicos

(ADT), no tratamento deste tipo de dor crônica, é amplamente realizado, porém

sem resultados consistentes ou com comprovação científica. Contudo, o uso

dos ADT mostra-se eficaz para tratamento de diversas síndromes álgicas, em

parte devido à sua ação central de inibição do transporte neuronal e ao

bloqueio do transporte de serotonina nas vias supressoras, fato que antecede o

seu mecanismo antidepressivo ou psicotrópico propriamente dito (SILVA et al.,

2008).

18

2.5 DOR ONCOLÓGICA

Pelas características fisiopatológicas que envolvem o câncer, o sujeito

acometido dessa doença apresenta um quadro progressivo de dor, interferindo

diretamente na sua qualidade de vida por influenciar na execução de suas

atividades diárias, nas suas relações interpessoais e no seu convívio social

como um todo (CERACEDA, 2007; COSTA 2009).

Jamais se pode negligenciar a queixa álgica, principalmente quando se

trata de paciente oncológico, considerando que este pode apresentar,

concomitantemente, mais de um tipo de dor, pois não se trata somente daquela

com fundamento fisiopatológico, mas também a de cunho psicológico e

espiritual (BRASIL, 2001; SALAMONDE et al., 2006).

O tratamento farmacológico é essencial e acredita-se que, quando

devidamente utilizado, controla a dor da grande maioria dos pacientes

oncológicos. Os medicamentos utilizados podem ser divididos em três grupos:

analgésicos opioides, analgésicos não opioides e medicamentos adjuvantes

(BISSON, 2007).

O adequado controle da dor é tema atual e considerado indicador de

qualidade de vida e de assistência. Analgésicos opioides são a pedra angular,

mas existe muitas vezes a necessidade da adoção de antidepressivos e/ou

anticonvulsivantes para o controle da dor do câncer, da dor aguda (moderada a

intensa) e, algumas vezes, são utilizados em dores crônicas não relacionadas

ao câncer (KURITA et al., 2008).

2.6 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS NA DOR ONCOLÓGICA

A causa da dor oncológica é quase sempre persistente, portanto deve-se

preferir um esquema basal de analgesia suplementado, quando preciso, no

lugar de um esquema “se necessário”. Os esquemas de analgesia devem ser

sempre individualizados e reavaliados em intervalos curtos de tempo para sua

maior adequação (BISSON, 2007).

19

A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) estão intimamente ligadas ao

mecanismo endógeno de modulação da dor via descendente inibitória, no

cérebro e na medula espinhal.

O sucesso terapêutico depende fundamentalmente de um diagnostico

correto e um plano de tratamento. No paciente com câncer, definir a

etiopatogenia da sua dor não é um exercício intelectual, mas uma prioridade

que irá otimizar o tratamento. Na elaboração de um esquema analgésico é

importante conhecer, além da etiologia da dor, o estadiamento do câncer, os

possíveis tratamentos para o mesmo, a possibilidade de cura, a sobrevida

estimada e as possibilidades dos familiares e do paciente de seguir o plano

terapêutico.

A dor como uma experiência multidimensional, deve receber um

tratamento multimodular que, no paciente com dor oncológica, inclui

analgésicos, radioterapia, tratamento psiquiátrico e/ou psicológico, fisioterapia

e neurocirurgia ablativa (BISSON, 2007).

20

3 METODOLOGIA

A pesquisa foi realizada através de uma abordagem transversal e

quantitativa em pacientes hospitalizados na Clínica Oncológica da Fundação

Assistencial da Paraíba (FAP), em Campina Grande – PB.

A amostra foi composta por pacientes internados na clínica indicada,

utilizando medicamentos, no período de execução da pesquisa. Não houve

discriminação de idade, gênero, raça ou condição social. Foram excluídos da

pesquisa aqueles pacientes em estado tão grave a ponto de impossibilitar a

coleta dos dados como: os entubados sob ventilação mecânica e/ou com

perda da consciência, como também menores de 18 anos e sujeitos que não

quiseram participar da pesquisa.

Como instrumento de coleta de dados foi utilizado um formulário simples

e objetivo (APÊNDICE A). Os dados foram coletados a partir da observação

dos prontuários. Observações diretas foram coletadas através de entrevista

com os pacientes quando necessário, em busca de reações adversas devido

ao tratamento medicamentoso, tal paciente foi acompanhado durante o período

em que permaneceu hospitalizado. Quando necessário, recorreu-se aos

familiares para a obtenção de alguns dados.

No estudo, foi realizada a classificação do estado físico segundo a

American Society of Anesthesiologists (ASA), conforme (anexo A),

desenvolvida para proporcionar uma terminologia comum e facilitar a tabulação

dos dados estatísticos (LEMA, 2002).

Os dados coletados foram inseridos em tabelas e gráficos, de modo a

possibilitar a realização de uma análise quantitativa, considerando os valores

relativos e absolutos. Foram utilizados para tanto, o software Windows Excel,

Epi info 3.5.2.

Os resultados obtidos foram comparados com a literatura científica a fim

de justificar a veracidade dos mesmos.

O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Estadual

da Paraíba sob número de protocolo 4359.0.000.133-09 conforme anexo B.

21

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

A tabela 1 descreve as características clínico-pessoais da população,

observando-se na mesma que dos 100 pacientes internados na clínica

oncológica 50,0% pertencem ao gênero masculino. A amostra é composta por

indivíduos em condição de polifarmácia, para os quais foram prescritos em

média 6,36 medicamentos.

Segundo BOTTINO et al, pacientes com câncer utilizam vários

medicamentos, toleram pouco os efeitos colaterais e necessitam de rápida

resposta para o alivio dos seus sintomas.

Os pacientes internados para tratamento de neoplasias são expostos ao

tratamento da neoplasia propriamente dito e ao tratamento adjuvante, sendo

geralmente prescritos em torno 10 medicamentos por dia.

Tabela 1 – Principais características clínico-pessoais da população estudada

(n=100)

Características Valor

Gênero Masculino

50,0%

Feminino 50,0%

Idade (anos) (Média ± Desvio Padrão) 60,54 ± 13,88 (mínimo 20 anos, máximo 90 anos)

ASA*

I Paciente normalmente saudável; 3,0%

II Paciente com doença sistêmica leve; 44,0%

III Paciente com doença sistêmica grave, que ameaça a vida;

50,0%

IV Paciente moribundo; 3,0%

Número de medicamentos utilizados (Média ± DP)

6,24 ± 2,46 (mínimo 2, máximo 14)

Duração da Internação (dias) (Média ± DP) 7,76 ± 6,29 (mínimo 1, máximo 36)

*American Society of Anestesiology (ASA)

Os resultados obtidos quanto ao gênero demonstraram que a

prevalência de câncer é muito similar entre homens e mulheres. Embora a

22

patologia esteja, muitas vezes, localizada em regiões singulares dos dois

gêneros, como a neoplasia prostática na população masculina e o câncer de

mama na feminina.

Da população estudada, cinquenta por cento foi classificada como

estado físico ASA III – pacientes com doença sistema grave. Foram descritos

100 diagnósticos ativos, e como esperado por conta da clínica escolhida para

realização do estudo, todos os pacientes corresponderam ao Capítulo II –

Neoplasias, segundo a Classificação Internacional das Doenças – CID 10.

A figura 1mostra que além da neoplasia os pacientes apresentam

patologias secundárias, que também exigem uso de fármacos. Nota-se que

19% da população é hipertensa, um risco de carditoxicidade, quando se faz

uso de antidepressivos tricíclicos.

Fig. 1 – Patologias concomitantes da população estudada

Foram prescritos 630 medicamentos, dos quais 68 correspondiam a

amitriptilina, medicamento adjuvante utilizado no alívio da dor.

Conforme Bisson 2007, mesmo com um plano de tratamento oncológico

bem definido, a dor deve ser tratada de imediato, não podendo esperar os

resultados de um tratamento específico, passando então a fazer parte de um

plano mais amplo de cuidados gerais ao paciente, que inclui obrigatoriamente

as ações de uma equipe multidisciplinar e o emprego de uma terapia

23

multidirecional, englobando os componentes sensorial, afetivo-emocional,

cognitivo e comportamental.

A figura 2 apresenta a prevalência da adição da amitriptilina á terapia

analgésica. O paciente oncológico é exposto ao quadro álgico em vários

aspectos, tais como emocional, sensorial e social, daí a importância do uso de

antidepressivos no controle da dor.

Fig. 2 – Frequência do emprego da amitriptilina

Os antidepressivos são eficazes para o tratamento da depressão e

contribuem também para o alívio da dor. O efeito analgésico não é dependente

de sua atividade antidepressiva. Os estudos mostram que a dose analgésica

de antidepressivos tricíclicos geralmente é eficaz e frequentemente mais baixa

do que aquela requerida para tratar a depressão (FUCHS et al., 2004;

PORTENOY et al., 1999; MCDONALD et al., 2006). O relato da experiência

dolorosa pelo doente aos profissionais de saúde que o atendem é fundamental

para a compreensão do quadro álgico, implementação de medidas analgésicas

e avaliação da terapêutica.

A dor oncológica reflete a origem e a extensão das neoplasias, a

população masculina é, mais comumente, acometida pela neoplasia prostática

(11%), já entre as mulheres os cânceres de mama (8%) e do colo uterino (9%)

são os mais prevalentes. De modo menos relacionado ao gênero destacam-se

24

a neoplasia de pulmão, estômago, gástrica e a síndrome neoplásica, como é

ilustrado na figura 3.

Fig. 2 – Diagnósticos ativos na clínica oncológica

Uma parcela da população estudada queixou-se de possíveis reações

adversas a medicamentos (RAM) – 23%. Foram relatados sete tipos diferentes

de RAM, das quais 8,69% estão possivelmente relacionadas à Amitriptilina e o

restante aos demais medicamentos prescritos. Alguns pacientes relataram

mais de uma possível reação adversa. A tabela 2 exibe as RAM relatadas

separadas por sistema afetado.

25

Tabela 2 - Distribuição dos pacientes de acordo com a frequência das

possíveis reações adversas por sistema afetado.

Sistema afetado Frequência Absoluta Frequência Relativa (%)

Pele - a 1

Sistema gastrintestinal - b 16

SNC e periférico - c 6

TOTAL 23

4,36%

69,56%

26,08%

100%

a - sudorese b - constipação, diarréia,náusea e vômito c - cefaléia e sonolência

É importante detectar, diagnosticar, tratar, se for o caso, e prevenir

possíveis RAM. Quando se administra um medicamento, além dos efeitos

terapêuticos úteis, podem ser observados certos efeitos indesejados em

algumas pessoas. De acordo com a tabela 2 as reações adversas mais

frequentes na população estudada foram as que afetam o sistema

gastrintestinal, 16%. Esse achado pode ter origem na polifarmácia a que esses

pacientes são submetidos, pois quanto mais drogas o paciente recebe, maior a

possibilidade de haver um aumento correspondente na incidência de reações

adversas.

Katzung, 2003 cita que a maioria dos indivíduos relata que, até mesmo

em doses moderadas, muitos antidepressivos causam sintomas

desagradáveis, especialmente os tricíclicos de amina terciária clássicos:

amitriptilina, imipramina, clomipramina e doxepina.

Em uma publicação do Ministério da Saúde encontra-se informações

sobre as reações adversas a antidepressivos e anticonvulsivantes, devendo-se

iniciar com baixas doses e aumentar gradativamente para reduzir a incidência

de RAM.

A polifarmácia a que essa população é submetida gera uma atmosfera

propícia o desencadeamento de inúmeras interações entre os medicamentos,

alterando o efeito farmacológico, aumentando a eficácia terapêutica ou

provocando reações adversas. A figura 4 mostra que dentre os 100 pacientes

estudados, 87 apresentaram possíveis interações medicamentosas.

26

Fig. 4 Frequência de possíveis interações medicamentosas

Uma análise das prescrições foi realizada com embasamento literário, a

fim de descrever os medicamentos envolvidos nas possíveis interações e o

efeito da mesma.

Tabela 3 - Interações entre Medicamentos

Fármacos Envolvidos Frequência Efeito

Antidepressivo + opióide 26 Potenciação da depressão do SNC e da

analgesia, além de aumento do efeito

antidepressivo (S)

Antiemético + opióide 61 Aumento da depressão do SNC (S)

Diurético + opióide 12 Inibição do efeito diurético em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva (AT)

Antiácido + quinolona 1 Diminuição do efeito terapêutico da

quinolona (A)

AINE + corticóide 13 Úlcera no estômago e duodeno (S)

TOTAL 113 - (S): sinergismo (A): antagonismo (AT): antagonismo total Fonte: Brody et al (1997), Katzung (2003), Fuchs et al. (2004).

Na tabela 3 lê-se a prevalência de possíveis interações medicamentosas

na população estudada, onde a mais incidente é entre antieméticos e opióides

27

com 53,98% das 113 interações encontradas, seguida de antidepressivos e

opioides que contemplam aproximadamente 23% do total de interações.

Segundo Bisson 2007, as interações entre drogas podem ser

significativas se a doença tratada é grave ou potencialmente fatal. A incidência

das interações oscila de 3 a 5% nos pacientes que recebem poucos

medicamentos e até 20% naqueles que recebem de 10 a 20 drogas.

A participação do farmacêutico é de grande importância na avaliação,

detecção, tratamento (se necessário) e prevenção das interações

medicamentosas negativas, redução os custos e aumento da qualidade de vida

da população hospitalizada.

28

CONCLUSÕES

Descreveu-se a prevalência do uso de Amitriptilina como

coadjuvante no tratamento da dor em pacientes oncológicos.

Identificou-se, através de acompanhamento farmacoterapêutico, a

implantação desse esquema terapêutico no Hospital da FAP.

Foram avaliados 100 pacientes, dos quais 23% relataram queixa

de, no mínimo, uma reação adversa a medicamentos (RAM).

Foram prescritos dos seiscentos e trinta medicamentos prescritos,

68 eram Amitriptilina, que foi o único antidepressivo utilizado nesse

ambiente hospitalar;

29

5 SUGESTÕES

Estudos epidemiológicos de esquemas terapêuticos e reações

adversas a medicamentos podem ajudar na avaliação da magnitude

dos problemas relacionados a medicamentos na população

oncológica, calculando a taxa de RAM a cada droga e caracterizando

alguns determinantes do aparecimento da mesma, de maneira a

aumentar a expectativa de vida e promover um aumento na

qualidade da mesma.

Estudos com delineamento na Farmacovigilância são essenciais para

se alcançar um modelo de classificação de riscos e prevenção de

problemas em locais onde não se realiza acompanhamento

farmacoterapêutico.

Os dados obtidos refletem a existência de riscos relacionados a

medicamentos em pacientes hospitalizados em clínica oncológica.

Ficando evidente a necessidade de estimular o desenvolvimento de

métodos de avaliação e detecção, a fim de promover a redução

desses riscos, criando situações onde resultados positivos são

esperados.

30

6 REFERÊNCIAS

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária [online]. Disponível em:

<http://bulario.bvs.br/index.php>. Acesso em 23 de maio de 2012.

BARBOSA, J. A. A.; BELÉM, L. F.; SETTE, I. M. F.; CARMO, E. S.; PEREIRA,

G. J. S.; JÚNIOR, E. D. S. Farmacoterapia adjuvante no tratamento da dor

oncológica. 2008.

BISSON, M. P. Farmácia Clínica & Atenção Farmacêutica. 2a. Edição,

Barueri-SP, Brasil, Editora Manole, 2007.

BOTTINO, S. M. B.; FRÁGUAS, R.; GATTAZ, W. F. Depressão e câncer. Rev

Psiq Clín. 2009.

BRASIL, Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Cuidados

Paliativos Oncológicos: controle da dor. Rio de Janeiro, INCA, 2001.

CERACEDA, L. Dolor em El paciente terminal, enfoque em El paciente

moribundo. Rev. Med. Clin. Condes, 2007.

COSTA, C. M. C. [tradutor]. Global Year Against Cancer Paim. 2009. [online]

Disponível em: <http//www.dor.org.br>. Acesso em 14 de maio de 2012.

DOYLE, D.; HANKS, G.; CHERNY, N. et al. Oxford Textbook of Palliative

Medicine, 3rd Ed., Oxford, Oxford University, 2004;1-4.

FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia

clínica.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004.

KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan; 2003.

http://bulario.bvs.br/index.php

31

KURITA, G. P.; PIMENTA, C. A. M.; OLIVEIRA JÚNIOR, J. O.; CAPONEIRO,

R. Alteração na atenção e o tratamento da dor do câncer. Rev. Esc.

Enferm. USP 2008.

MAX, M. B. Improving outcomes of analgesic treatment: is education

enough?, 1990.

MCDONALD, A. A.; PORTENOY, R. K. How to use antidepressants and

anticonvulsants as adjuvant analgesics in the treatment of neuropathic

cancer pain. 2006.

MINISTÉRIO DA SAÚDE (BR), Instituto Nacional de Câncer. Cuidados

paliativos oncológicos: controle de sintomas. Rio de Janeiro, 2001.

MORENO, R. A.; MORENO, D. H.; SOARES, M. B. M. Psicofarmacologia de

antidepressivos. Rev. Bras. Psiquiatr. 1999.

NASCIMENTO, D. C. H.; SAKATA, R. K. Dependência de opioide em pacientes com dor crônica. Revista Dor. São Paulo, 2011. NICOLUSSI, A. C.; SAWADA, N. O. Qualidade de vida de pacientes com câncer colorretal em terapia adjuvante. Acta Paul Enferm, 2009.

NOBRE, M.R.C. et al. Qualidade de vida, educação em saúde e prevenção

de doenças.1994

OLIVEIRA, A. S. B.; GABBAI, A. A. Abordagem Terapêutica da Dor

Neuropática na Clínica Neurológica. Rev. Neurociências, 1998.

OLIVEIRA, J. O. Opiáceos, O Estado D’arte. 1ª Ed, Lemar, 2001;17-18

OMS - Organização Mundial de Saúde, 2002.

32

PETEET, J.; TAY V.; COHEN, G.; MACINTYRE, J. Pain characteristics and

treatment in an outpatient cancer population. Cancer. 1986.

PIMENTA, C. A. M; Koizumi, M. S.; Teixeira, M. J. Dor no doente com câncer:

características e controle , 1999.

ROCHA, A. P. C.; LEMONICA, L.; BARROS, G. A. M. Uso de Medicações por

Via Subaracnóidea no Tratamento da Dor Crônica. Revista Brasileira de

Anestesiologia. 2002.

SALAMONDE, G. L. F. et al. Análise Clínica e Terapêutica dos Pacientes

Atendidos no Programa de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital

Clementino Fraga Filho no Ano de 2003. Revista Brasileira de

Anestesiologia. 2006.

SILVA, F. C.; MORENO, F. C. B.; BENDER, P. F. M.; CARVALHO, C. D. B.

Prevenção da Dor Fantasma com Uso de Cloridrato de Amitriptilina.

Revista Brasileira de Cancerologia, 2008.

SOARES, L. G. L. Dor em Paciente com Câncer, em: CAVALCANTI, I. L.;

MADDALENA, M. L. Dor. 1a Ed., Rio de Janeiro: SAERJ, 2003:285- 299.

WANNMACHER, L.; FUCHS, F. D.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia

clínica. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2001.

33

APÊNDICES

34

APÊNDICE A

FORMULÁRIO FARMACOTERAPÊUTICO

Início do acompanhamento ao paciente: ___ /____/_____

Término do acompanhamento ao paciente: ____ /____/___

1.0 Principais características clínico-pessoais da população hospitalizada

Nome: ________________________________________

Gênero: ( ) Masc. ( ) Femin. Idade: _______ ASA I ( ) II ( ) III ( ) IV( )

Admitido ___ /___ /___ ALA________

Número de medicamentos utilizados: _____

Alérgico a medicamento: Sim ( ) Não ( ) Qual: ____________

Alta( ) Data ___ /___/___

Transferido( ) Local ______ óbito ( ) Data ___ /___/___

Duração da Internação_____

2.0 Dados Clínicos:

Diagnóstico: __________________

Capítulo – CID 10 Categorias *

( ) I Algumas doenças infecciosas e parasitárias

( ) II Neoplasias

( ) III Doenças do sangue e dos órgãos hematopoéticos

e alguns transtornos imunitários

( ) IV Doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas

( ) V Transtornos mentais e comportamentais

( ) IX Doenças do aparelho circulatório

( ) X Doenças do aparelho respiratório

( ) XI Doenças do aparelho digestivo


FUNDAÇÃO ASSISTENCIAL DA PARAÍBA

SETOR DE FARMACOVIGILÂNCIA

USO DE ANTIDEPRESSIVOS EM PACIENTES

HOSPITALIZADOS NA CLÍNICA ONCOLÓGICA DE

UM HOSPITAL FILANTRÓPICO

Ficha Nº:

Prontuário N°:

Banco de dados

35

( ) XII Doenças da pele e do tecido subcutâneo

( ) XIII Doenças do sistema osteomuscular e do tecido

conjuntivo

( ) XIV Doenças do aparelho geniturinário

( ) XV Gravidez, parto e puerpério

* Classificação Internacional de Doenças – CID 10 (MINISTÉRIO DA SAÚDE, DATASUS,

2008).

3.0 Formulário para medicamentos utilizados:

MEDICAMENTO CLASSE ATC POSOLOGIA VIA INÍCIO TÉRMINO

/ / / /

4.0 Freqüência das possíveis por RAM por sistema afetado

Apresenta RAM: SIM( ) NÃO ( ) Qual: _________

ANTIDEPRESSIVO SUSPEITO SIM ( ) NÃO ( ) Qual: _________________

Sistema afetado Início Término Sequelas

( ) Estado geral a

( ) Pele b

( ) Sistema cardiovascular c

( ) Sistema gastrintestinal d

( ) SNC e periférico e

( ) Outros f

a Edema MMII ( ), fraqueza ( ), febre, dor corpórea ( ), dor olhos, edema abdominal,

edema rosto, cansaço ( );

36

b Prurido ( );

c Hipertensão ( ), Hipotensão ( );

d Constipação ( ), vômito ( ), dor epigástrica ( ), flatulência ( ), enjôo ( ), dor abdominal,

azia ( ), diarréia ( );

e Cefaléia( ) , tontura ( ), insônia ( ), sonolência ( );

f Tosse seca ( ), rubor MMSS( ), calafrio( ), eritema( ), dormência( ), hemorragia ( ).

Obs. _____________________________________________________________________

5.0 Interações medicamentosas potenciais com maior incidência nas prescrições

INTERAÇÃO COM ANTIDEPRESSIVOS SIM ( ) NÃO ( )

ANTIDEPRESSIVOS _________________________

ANTIDEPRESSIVOS INTERAÇÃO

X

X

37

APÊNDICE B


COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

TERMO DE COMPROMISSO LIVRE E ESCLARECIDO

Pelo presente termo de consentimento livre e esclarecido, eu, _____________

________________________________________________, cidadão brasileiro, em

pleno exercício dos meus direitos me disponho a participar da pesquisa “USO DE

ANTIDEPRESSIVOS EM PACIENTES HOSPITALIZADOS NA CLÍNICA

ONCOLÓGICA DE UM HOSPITAL FILANTRÓPICO” sob a responsabilidade da

pesquisadora Lindomar de Farias Belém.

O meu consentimento em participar da pesquisa se deu após ter sido informado

(a) pelo pesquisador, de que:

A pesquisa se justifica pela necessidade de pensarmos e discutirmos sobre a

utilização racional de medicamentos.

1. Seu objetivo é avaliar a utilização de neuropsicofármacos prescritos para

pacientes hospitalizados na Ala Oncológica da Fundação assistencial da Paraíba

(FAP), na cidade de Campina Grande-PB.

2. Minha participação é voluntária, sendo garantido o meu anonimato e sigilo de

dados confidenciais, tendo o direito à desistência a qualquer momento sem risco

de penalização.

3. Caso sinta a vontade de contatar a pesquisadora durante e/ou após a coleta de

dados, poderei fazê-lo pelo telefone (83) 2102-0373 (CIM/CEFAP – FAP).

4. Ao final da pesquisa, se for do meu interesse, terei livre acesso ao conteúdo da

mesma, podendo discutir os dados com a pesquisadora.

Campina Grande, ____ de ______________ de _______.

___________________________

___________________________________ LINDOMAR DE FARIAS BELÉM

FRANCISCA LUANA LÔPES MORAIS PESQUISADORA

ORIENTANDA

Av. das Baraúnas, nº 351 - Campos Universitário – Bodocongó – CEP: 58429-350 - Campina Grande

(PB)

38

APÊNDICE C


COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

TERMO DE COMPROMISSO DOS PESQUISADORES

Por este termo de responsabilidade, nós, abaixo-assinados, respectivamente,

autor e orientando da pesquisa intitulada “USO DE ANTIDEPRESSIVOS EM

PACIENTES HOSPITALIZADOS NA CLÍNICA ONCOLÓGICA DE UM

HOSPITAL FILANTRÓPICO”, assumimos cumprir fielmente as diretrizes

regulamentadoras emanadas da resolução nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde/MS

e suas complementares, autorgada pelo Decreto nº 93833, de 24 de janeiro de 1987,

visando assegurar os direitos e deveres que dizem respeito à comunidade científica,

ao(s) sujeito(s) da pesquisa e ao Estado, e a Resolução/UEPB/CONSEP/10/2001 de

10/10/2001.

Reafirmamos, outrossim, nossa responsabilidade indelegável e intransferível,

mantendo em arquivo todas as informações inerentes à presente pesquisa, respeitando a

confidencialidade e sigilo das fichas correspondentes a cada sujeito incluído na

pesquisa, por um período de cinco anos após o término desta. Apresentaremos

semestralmente e sempre que solicitado pelo CCEP/UEPB (Conselho Central de Ética

em Pesquisa/ Universidade Estadual da Paraíba) ou CONEP (Conselho Nacional de

Ética em Pesquisa) ou, ainda, as curadorias envolvidas no presente estudo, relatório

sobre o andamento da pesquisa, comunicando ainda ao CCEP/UEPB, qualquer

modificação proposta no supracitado projeto.

Campina Grande, ____ de _______________ de ________.

______________________________ _____________________________

Autoras da Pesquisa Orientando(a)

Av. das Baraúnas, 351 – Campus Universitário – Bodocongó – CEP: 58429-350 –

Campina Grande (PB)

39

ANEXOS

40

ANEXO A Classificação do estado físico do paciente de acordo com a American Society of Anesthesiologists (ASA) (LEMA, 2002 – modificado).

ASA I – Paciente normalmente saudável

ASA II – Paciente com doença sistêmica leve

ASA III – Paciente com doença sistêmica grave

ASA IV – Paciente com doença sistêmica grave, que ameaça à vida

ASA V – Paciente moribundo (morte em 24h com ou sem cirurgia)

41

ANEXO B – PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA

universidade estadual da paraÍba centro de...

Documents