UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos rea de Insumos Farmacuticos

Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de micelas de hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente antichagsicos e

leishmanicidas

Vanessa Almeida Otelo

Tese para obteno do grau de DOUTOR

Orientadora: Profa. Titular Elizabeth Igne Ferreira

Co-orientadora: Profa. Dra. Carlota de Oliveira Rangel Yagui

SO PAULO 2012

Vanessa Almeida Otelo

Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de micelas de hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente antichagsicos e

leishmanicidas

Comisso Julgadora da

Tese para obteno do grau de Doutor

______________________________________________________ Profa. Titular Elizabeth Igne Ferreira

Orientadora e Presidente

_______________________________________________________ 1o. examinador

_______________________________________________________ 2o. examinador

_______________________________________________________ 3o. examinador

____________________________________________________ 4o. examinador

So Paulo, __________ de _____.

DEDICO ESTE TRABALHO:

A os m eus pais:

A m inha m e, B eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O teloB eatriz de O liveira A lm eida O telo , por todo am or,

am izade, dedicao e por tudo que representa em m inha v ida (d ifcil

traduzir em palavras)! Sem o seu incentivo e apoio incondicional eu no

conseguiria!

A o m eu saudoso pai, R aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O teloR aim undo N onato Souza O telo (in m em orian),

por todo am or e incentivo. O Sr sem pre se fez to presente em todos os

m om entos, deixou-m e um exem plo de v ida, de sabedoria e de bons exem plos

que estaro sem pre v ivos em m eu corao!

A os m eus sobrinhos E nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O teloE nzo R afael M orais O telo , L iz H eleL iz H eleL iz H eleL iz H elena M orais na M orais na M orais na M orais

O teloO teloO teloO telo , ao m eu irm o A lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O teloA lexandre A lm eida O telo , m inha cunhada R enata R enata R enata R enata

C elina M orais O teloC elina M orais O teloC elina M orais O teloC elina M orais O telo e m inha m e do corao M arinalva PereiraM arinalva PereiraM arinalva PereiraM arinalva Pereira D iasD iasD iasD ias por

fazerem parte da m inha vida, por entenderem m inha ausncia e por se

fazerem presentes com palavras de incentivo, por todo carinho e torcida!

A P rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreiraP rofa . T itular E lizabeth Igne F erreira, a quem sou inteiram ente

grata pela boa acolh ida no doutorado e pela orientao que ultrapassou a

tese, com seu exem plo profissional! M uito obrigada pela oportunidade de

realizao deste sonho, to im portante para m im , por todos os

ensinam entos, pacincia e pelo priv ilgio de ser sua aluna e trabalhar com

um tem a to relevante e necessrio!

A P rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel YaguiP rofa. Carlota de O liveira R angel Yagui, que m e ensinou m uito com

seu exem plo profissional! M uito obrigada por ser m inha co-orientadora, por

toda dedicao, d isponibilidade em ajudar e por todos os valiosos

ensinam entos e sugestes sem pre!

A V O C S TO D O M E U R E SPE ITO , A D M IR A O E

CA R IN H O !

AGRADECIMENTOS

Prim eiro a D eus, pela fora, pelo am paro e por sem pre m e fazer

acreditar na v ida e na concretizao dos sonhos.

A o D epartam ento de F arm cia da F aculdade de C incias

F arm acuticas da U niversidade de So Paulo, pela oportunidade de

realizao deste trabalho.

Coordenao de A perfeioam ento de Pessoal de N vel Superior

(CA PE S) pela concesso da bolsa de estudos.

A o pesquisador D r. M arcio H enrique Z aim , pela grande ajuda e

ensinam entos durante o desenvolvim ento deste trabalho que m uito

contriburam para m inha form ao.

A Profa. D ra . D aniela G onales R ando, pelas contribuies no texto

de qualificao e por toda am izade e carinho, conversas e incentivo

sem pre!!!

A o D r. M arco A rribas, por todo auxlio no laboratrio.

A o D r. F abricio V argas, pelas d iscusses dos resultados de R M N e

pela d isponibilidade em ajudar sem pre.

A D ra. K erly F ernanda M esquita Pasqualoto, pela am izade, a juda,

ensinam entos e d isponibilidade no trabalho de m odelagem m olecular.

A o P rof. F lavio E m ery por gentilm ente nos fornecer o cido

anacrdico.

A Profa. Ivone Carvalho, por todas as valiosas contribuies para este

trabalho, no exam e de qualificao.

A o P rof. O m ar A . E l Seoud, pelo ensa io de espalham ento de luz

d inm ico e por todas as sugestes no exam e de qualificao.

A o P rof. P edro de A lcntara Pessa F ilho, da E ngenharia Q um ica da

U SP, por toda ajuda e ensinam entos no experim ento de osm olaridade com o

polm ero dextrano.

A o tcnico Paulo A ugusto R odrigues P ires, pelo auxlio nos ensaios de

espalham ento de luz d inm ico.

A o tcnico Charles de L im a B rito, por todo auxlio e assistncia no

laboratrio.

M aria Ins de A lm eida G onalves, pelo auxlio nas anlises de

R M N .

Jeanine G iarolla , pela am izade do d ia a d ia que tornou as

d ificuldades m ais am enas com suas palavras de incentivo, conversas d irias,

apoio e prontido em ajudar, m uito obrigada!

A Soraya da Silva Santos e A ndressa Polidoro, pela am izade,

conversas e por todo apoio!

A os P rofessores D r. G ustavo H enrique G oulart T rossini e D r. R oberto

Parise F ilho e aos am igos de laboratrio B rbara V az, F redson Torres,

H am ilton B igato, Joo Paulo L em es (in m em orian ), K tia B otelho, K ely

Turra, M arina P rim i, N atanael Segretti e R icardo Serafim , pelo agradvel

convvio d iariam ente.

A todos os funcionrios da F aculdade de C incias F arm acuticas,

B ete, D avid , Jorge, E laine e D aniela, pelo auxlio nos problem as

burocrticos.

E , finalm ente, a toda m inha fam lia e am igos, que entenderam m eus

m om entos de ausncia e que m e apoiaram e incentivaram no decorrer desses

anos e que m uito contriburam para a concretizao deste sonho, M E U S

M A IS SIN CE R O S A G R A D E CIM E N T O S!

Que os vossos esforos desafiem as impossibilidades, lembrai-

vos de que as grandes coisas do homem foram conquistadas

do que parecia impossvel.

Charles Chaplin

Otelo, V.A. Estudos de sntese de frmacos dirigidos formadores de

micelas do hidroximetilnitrofural e helenalina potencialmente

antichagsicos e leishmanicidas. 2012.

161p. Tese Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So

Paulo, 2012.

RESUMO

A doena de Chagas e as leishmanioses so doenas endmicas tropicais, que

afetam milhes de pessoas, especialmente em pases subdesenvolvidos, e so

responsveis por srie de implicaes mdicas, sociais e econmicas. Seus

agentes etiolgicos so protozorios pertencentes ordem Kinetoplastida, os

quais provocam vrias manifestaes clnicas, dependendo do tipo de

protozorio infectante, da imunidade do hospedeiro e da progresso destas

infeces. Atualmente, os principais problemas relacionados a estas

parasitoses so a carncia de frmacos eficazes, a elevada toxicidade dos

frmacos disponveis na teraputica, bem como o crescente nmero de casos

de resistncia. Neste contexto, a busca por novos e melhores quimioterpicos

contra essas doenas urgente. A latenciao um dos processos que podem

ser utilizados com vistas a esse objetivo. Por meio desse processo, o uso de

micelas polimricas como transportadoras de frmacos com a finalidade de

prolongar a ao e, consequentemente, diminuir a toxicidade do frmaco, tem

sido crescente. Ademais, possvel dirigir a ao dessas formas de transporte

por meio de frmacos dirigidos. Face ao exposto, o presente trabalho teve por

objetivo a sntese frmacos dirigidos formadores de micelas dos compostos

bioativos helenalina e hidroximetilnitrofural, os quais apresentam atividade

tripanomicida e leishmanicida. Pretende-se, assim, promover a liberao

controlada e a consequente diminuio da toxicidade destes compostos, bem

como melhorar suas caractersticas fsico-qumicas. A ao destes compostos

ser dirigida para macrfagos, no interior dos quais se encontram os parasitos,

atravs da ligao do tiomanosdio como grupo diretor das micelas.

Otelo, V.A. Synthesis studies of micelle-forming targeted drugs of

hidroximetilnitrofural and helenalin potentially antichagasic