1

.Carcinogênese:

Agentes físicos, químicos e biológicos podem induzir agressão ao

genoma e ocasionar alterações fenotípicas configurando uma

neoplasia. O processo pelo qual se desenvolvem as neoplasias

induzidas é denominado carcinogênese (MONTENEGRO &

FRANCO, 1999).

Unidade I

.Carcinogênese:

Agentes físicos:.raios ultravioleta.radiação ionizante (raios X e gama)

Agente químicos:.hidrocarbonetos policíclicos aromáticos.aflatoxinas (toxina produzida pelo Aspergillus

flavus).metais

Agentes biológicos:.vírus do papiloma.virus Epstein-Barr

Unidade I

2

Modo de ação dos carcinógenos químicosUnidade I

indireto direto

AGENTE QUÍMICO AGENTE QUÍMICO

bioativação carcinógeno imediato

inativação reação com o DNA

excreção

reparação do DNA lesão permanente do DNA

INICIAÇÃO DA CARCINOGÊNESE

conversão para agente mais reativo

Modo de ação dos carcinógenos físicosUnidade I

Agente Ação biológica

Raios X; raios gamabaixo LET (linear energy transfer)

Ionizam água e proteínas

radicais livres

Partículas alfa; nêutronsalto LET (linear energy transfer)

lesão do DNA(mutação)

NEOPLASIA

3

Modo de ação dos carcinógenos biológicosUnidade I

Vírus

DNA Oncogene

Oncoproteínas

mRNACélula neoplásica

.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:

Carcinogênese química:

Histórico:1761 – Hill .relacionou o fumo aos cânceres de pulmão

1775 – Percival Pott .relacionou o carcinoma epidermóide em limpadores

de chaminé

1917 – Yamagiwa e Ichikawa .uso de alcatrão em orelhas de coelhos.

.30 a 100 dias de experimentação.

.carcinomas entre 55 a 360 dias.

Unidade I

4

.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:

1947 – Berenblum e Shubik .carcinogênese em pele de camundongos.

Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos

Conceitos: iniciação e progressão

Unidade I

. Conceitos básicos sobre formação neoplásica:

Carcinogênese:

Iniciação: exposição celular a um carcinógeno e a alteração permanente do DNA

Promoção: após a lesão inicial, agentes promotores estimulam a perda do controle

da proliferação celular causando hiperplasia.

Progressão: é marcada pela perda do controle replicativo, estabelecendo-se o

fenótipo maligno

Unidade I

5

MODELO DE CARCINOGÊNESE QUÍMICA

Unidade I

Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos

Mainenti (2006)

6

Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos

Mainenti (2006)

Abaulamento cervical após 18 semanas (*)

Abaulamento cervical após 20 semanas (*)

**

Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos

Mainenti (2006)

7

Mainenti (2004-2009)

28 ratos

Primeiro grupo

(5ª semana)

sialadenite (7)

Segundo grupo

(10ª semana)

Terceiro grupo

(15ª semana)

Quarto grupo

(18ª a 20ª semana)

sialadenite (1)

carcinoma (6)

hiperemia (1)

carcinoma (2)

carcinossarcoma (4)

hiperemia (2)

sarcoma (1)

carcinoma (1)

carcinossarcoma (3)

Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos

200x

200x200x

200x

Sialadenite

Sarcoma

Carcinoma

Carcinossarcoma

Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos

8

História Natural das Neoplasias

Iniciação

Carcinógeno

Alteraçõesgenéticas

Promoção Transformação

Multiplicaçãocelular

Alteraçõesgenéticas

Alteraçõesgenéticas

Neoplasia

Progressão

Alterações genéticasInativaçãoGenética

Carcinógeno

Inativação (p53)

X

Proliferaçãocelular

Apoptose

AtivaçãoGenética

Proto-oncogene

X

Mutações gênicas

Aberrações cromossômicas

Amplificação

Oncogene

Autonomiaproliferativa

ex.: hiper-expressãodo gene bcl-2

9

Unidade IInvasão e metástase

célula neoplásica

Ligação à lamininaLiberação de colagenase tipo IV

quebra da membrana basal

Ligação à fibronectinaLiberação de elastases e colagenases

Invasão do conjuntivoMetástase loco-regional

membrana basal vascular

Ligação à lamininaLiberação de colagenase tipo IV

Metástase distante

História natural das neoplasias epiteliais

Unidade I

10

Unidade IMetástase

Rotas

principais de disseminação

neoplásica

Disseminação linfática

O tumor se espalha pelos

linfonodos e vasos

linfáticos pulmonares

Disseminação local

O tumor se espalha pelos

tecidos pulmonares

Disseminação hematogênica

O tumor se espalha pelos

vasos e ganha a circulação

sistêmica

Disseminação transcelômica

O tumor se espalha pelo

espaço pleural e pode

atingir outros órgãospulmão

espaço pleural

Unidade IMetástase

Metástases hematogênicas

Locais mais comuns:

SNCPulmãoFígadoAdrenaisOssos

11

Unidade IMetástase

Metástase óssea

M = metástases em vértebras

Unidade IMetástase

Metástase em SNC M = metástases

12

Unidade IMetástase

Metástase em fígado

Unidade IMetástase

Metástase em adrenais

As glândulas foram substituídas pela neoplasia

13

Unidade IMetástase

Metástase pulmonar

O pulmão pode ser alvo de metástases de diferentes órgãos

Unidade IMetástase

Metástase linfáticaL = Vaso linfático/ T = êmbolo tumoral

14

Unidade IMetástase

Metástase de neoplasia mamária em pulmãoM = metástase

.Neoplasia:

O SISTEMA TNM

Unidade I

15

.Neoplasia:

Sistema TNM

(T – tumor/ N – nódulo/ M – metástase)

Exemplo: estadiamento para neoplasia mamária

Unidade I

T0 = Livre de Tumor N0 = sem envolvimento linfático axilar M0 = sem metástases

T1 = lesão local < 2 cm N1 = nódulos móveis envolvidos M1 = metástases

T2 = lesão de 2 a 5 cm N2 = nódulos fixos envolvidos MX = metástases suspeitas

T3 = lesão > 5 cm N3 = nódulos ipsilaterais envolvidos

T4 = envolvimento da pele/ tórax

Valor da imunoistoquímica

.avaliar antígenos celulares

.importância no estudo de neoplasias

(PRINCIPALMENTE AS INDIFERENCIADAS)

Unidade I

16

Anticorpo Marcação

Multi-queratina (AE1/AE3) células epiteliais

Vimentina células conjuntivas

α-actina músculo liso (α-SMA) células com traços “musculares”

Calponina células com traços “musculares”

Cerb-B2 Oncoproteína/ fator de crescimento

EMA células epiteliais

Desmina leiomiossarcoma

Miogenina rabdomiossarcoma

S-100células nervosas, dendríticas e

mioepiteliais

Unidade IUso dos painéis de anticorpos:

Unidade I

AE1/AE3

conjuntivo

epitélio

17

Unidade I

AE1/AE3

epitélio

Unidade I

VIMENTINA

epitélio

conjuntivo

18

Unidade I

VIMENTINA

conjuntivo

.Neoplasia:

Tratamento

.Cirúrgico

.Quimioterápico

.Radioterápico

Unidade I

19

CIRURGIA:

Pode ser usada isoladamente ou associada aos tratamentos de

quimioterapia e radioterapia.

Pode ter como objetivo ablações totais de tumores ou ablações para

diminuir neoplasias irressecáveis (ex.: neoplasias da boca).

Lembrar que certas cirurgias não conseguem remover toda a extensão

das neoplasias.

Unidade I

QUIMIOTERAPIA:

Unidade I

M

G1

G2

S

G0

Célulaspermanentes

M = Mitose

G1 = fase de pré-sínteseG0 = fase de descanso

G2 = fase de pré-mitose

S = fase de síntese (DNA)

1. VINCRISTINA

4. CICLOFOSFAMIDA

5. CORTICOSTERÓIDES

3. L-ASPARAGINASE

2. METOTREXATO

6. CITOSINA-ARABINOSÍDEO1

1 e 4

3,4 e 5

2,4 e 6

20

RADIOTERAPIA:

Uso terapêutico da radiação para o tratamento de neoplasias. A

radioterapia IDEAL deve concentrar, na neoplasia, a maior dose com

o menor dano possível aos tecidos normais.

A unidade gray (Gy) é utilizada para medir a dose de radioterapia. Ela

expressa a dose de radiação absorvida por qualquer material ou

tecido biológico.

As doses ideais para cada tumor podem ser fracionadas em 5

dias/semana (2 dias para reparo celular).

Unidade I

RADIOTERAPIA:

Quanto mais oxigenado o tecido neoplásico maior o efeito da

radioterapia (maior formação de radicais livres).

Sintomas comuns (ainda sem explicação): náuseas e vômitos.

Efeitos adversos: alterações em glândulas salivares, radionecrose,

osteorradionecose, inflamações, fibroses, entre outros.

Unidade I