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António AlexAndre Pinto BugAlho de AlmeidA

ultrAssonogrAfiA torácicA

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2014

imPActo no diAgnóstico e estAdiAmento do cAncro do Pulmão

António Alexandre Pinto Bugalho de Almeida

Ultrassonografia torácica: impacto no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão

Dissertação de candidatura ao grau de Doutor em Medicina, Pneumologia

Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa

Lisboa, 2014

De acordo com o nº 2 do Artigo 8º do Decreto-Lei nº 388/70, o autor declara que participou na conceção e execução do trabalho científico, bem como na interpretação dos resultados e redação dos seguintes artigos originais publicados, que fazem parte integrante desta dissertação:

ü Estudo 1

Bugalho A, Ferreira D, Barata R, Rodrigues C, Dias SS, Medeiros F, Carreiro L. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for lung cancer diagnosis and staging in 179 patients. Rev Port Pneumol. 2013;19(5):192-9.

ü Estudo 2

Bugalho A, Ferreira D, Eberhardt R, Dias SS, Videira PA, Herth FJ, Carreiro L. Diagnostic value of endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for accessible lung cancer lesions after non-diagnostic conventional techniques: a prospective study. BMC Cancer. 2013;13:130.

ü Estudo 3

Bugalho A, Martins C, Dias SS, Nunes G, Silva Z, Correia M, Marques Gomes MJ, Videira PA. Cytokeratin 19, carcinoembryonic antigen and epithelial cell adhesion molecule detect lung cancer lymph node metastasis in endobronchial ultrasound-guided transbronchial aspiration samples. Clin Lung Cancer. 2013;14(6):704-12.

ü Estudo 4

Schuhmann M, Bostanci K, Bugalho A, Warth A, Schnabel PA, Herth FJ, Eberhardt R. EBUS guided cryo biopsies in peripheral pulmonary lesions - a feasibility study. Eur Respir J. 2014;43(1):233-39.

ü Estudo 5

Bugalho A, Ferreira D, Dias SS, Schuhmann M, Branco JC, Marques Gomes MJ, Eberhardt R. The diagnostic value of transthoracic ultrasonographic features in predicting malignancy in undiagnosed pleural effusions: a prospective observational study. Respiration 2014;87(4):270-8.

Foram, igualmente, incluídos na estrutura teórica da dissertação excertos de trabalhos de revisão publicados:

ü Bugalho A, Doris MK, Hamacher J, Eberhardt R, Herth FJ. Endobronchial ultrasound: clinical aspects and practical applications. Rev Port Pneumol 2008;14(1):55-88.

ü Eberhardt R, Bugalho A. Ultrasound guidance for endoscopic treatment of pulmonary malignancies. Bolliger CT, Herth FJF, Mayo PH, Miyazawa T, Beamis JF (eds): Clinical Chest Ultrasound: From the ICU to the Bronchoscopy Suite. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2009;37:202-07.

ü Bugalho A, Semedo S, Alpendre J, Cepeda-Ribeiro J, Carreiro L. Ultrasound in chest disease. Rev Port Pneumol 2010;16(4):587-604.

Autorização de publicação

A reprodução dos artigos publicados foi autorizada pelos respetivos editores. Todas as imagens incluídas são propriedade do autor.

Agradecimentos

A presente dissertação de Doutoramento resulta de um trabalho que, apesar de centrado num indivíduo, representa o esforço, dedicação e companheirismo de uma equipa, cujas contribuições imprescindíveis desejo agradecer.

As primeiras palavras são dirigidas à Professora Doutora Maria João Marques Gomes a quem muito devo pelo seu contributo no que respeita à minha formação pneumológica, científica e pessoal. O permanente exemplo, estímulo, apoio e orientação foram de extrema importância em todas as fases da minha carreira hospitalar e académica e encontram-se marcados de forma indelével neste trabalho.

À Professora Doutora Paula Videira, coorientadora e amiga, exprimo a minha gratidão pela disponibilidade, entusiasmo e crítica construtiva que colocou em todas as fases deste processo.

A todos os coautores dos estudos realizados agradeço a sua colaboração no trabalho desenvolvido e o auxílio prestado nas mais variadas formas. Uma palavra de destaque para a Professora Doutora Sara Dias pelos seus inestimáveis conselhos e para a Dra. Dalila Ferreira, dedicada colaboradora.

Uma referência particular ao Departamento de Pneumologia da Thoraxklinik de Heidelberg, Alemanha, sobretudo aos Professores Doutores Ralf Eberhardt, Felix Herth, Heinrich Becker e Enfermeira Lia(mar) Kohler não só pela formação possibilitada como também pela forma calorosa e amizade com que sempre fui acolhido.

Expresso, igualmente, a minha gratidão a todos os profissionais do Serviço de Cirurgia Torácica do Hospital Pulido Valente pela disponibilidade que sempre evidenciaram.

Aos Colegas do Serviço de Pneumologia do Hospital Pulido Valente, nomeadamente ao Dr. Pontes da Mata, aos Enfermeiros do Hospital de Dia Cirúrgico e às Colegas do Serviço de Pneumologia do Hospital Beatriz Ângelo, em especial à Dra. Sofia Furtado, Dra. Susana Clemente e Dra. Margarida Felizardo pela confiança e apoio incondicional.

Ao Mestre e Amigo Dr. José António Cepeda Ribeiro cujo saber, correção e generosidade constituem um exemplo a seguir, a nível profissional e humano.

À Enfermeira Mercês Leonardo pela amizade e permanente apoio neste percurso.

Ao Professor Doutor António Bensabat Rendas, Professor Doutor Nuno Neuparth e Professor Doutor António Sousa Guerreiro que fundaram as bases do meu trabalho científico e de investigação.

À minha Família e Amigos pelo carinho e incentivo com que me honram diariamente.

A todos Muito Obrigado!

ÌNDICE

pág.

Resumo .............................................................................................................................................. 9

Abstract ........................................................................................................................................... 11

Abreviaturas .................................................................................................................................... 13

Capítulo 1

Introdução ................................................................................................................................... 17

Ultrassonografia clínica: nota histórica ....................................................................................... 20

Ultrassonografia torácica: equipamento e técnica ...................................................................... 23

Ecoendoscópio brônquico linear ............................................................................................ 23

Sonda radial ............................................................................................................................ 25

Ecografia transtorácica ........................................................................................................... 27

Utilização diagnóstica dos ultrassons no cancro do pulmão ....................................................... 30

Ecoendoscopia brônquica linear ............................................................................................. 30

Ecoendoscopia brônquica radial ............................................................................................. 37

Ecografia transtorácica ........................................................................................................... 39

Ultrassonografia e estadiamento molecular no cancro do pulmão ............................................. 41

Capítulo 2

Objetivos ..................................................................................................................................... 49

Capítulo 3

Metodologia ................................................................................................................................ 53

Capítulo 4

Estudo 1 – Ecoendoscopia brônquica linear. Implementação, resultados e curva de aprendizagem no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão .......................................... 57

Estudo 2 – Ecoendoscopia brônquica e esofágica linear no diagnóstico de lesões pulmonares após ineficácia de outras técnicas. Rentabilidade e custos ......................................................... 67

Estudo 3 – Ecoendoscopia brônquica linear no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão. Viabilidade na conjugação com técnicas moleculares e celulares ................................ 77

Estudo 4 – Ecoendoscopia brônquica radial e criobiópsias no diagnóstico de lesões sólidas pulmonares periféricas ................................................................................................................ 89

Estudo 5 – Ultrassonografia transtorácica no diagnóstico de derrame pleural maligno. ............ 99

Capítulo 5

Discussão geral e Conclusões ................................................................................................... 113

Bibliografia .................................................................................................................................... 119

António Bugalho | Ultrassonografia torácica no cancro do pulmão 9

Resumo

Nos últimos anos a ultrassonografia emergiu como um instrumento importante no diagnóstico da patologia torácica. O progresso tecnológico possibilitou a conceção de novos equipamentos como a ecoendoscopia brônquica radial e linear. Verificou-se, igualmente, o aparecimento de indicações para a realização de ecografia transtorácica. Uma das principais doenças impulsionadoras da técnica ultrassonográfica no tórax foi o cancro do pulmão, primeira causa de morte oncológica a nível mundial.

A aplicabilidade e conhecimento do papel dos ultrassons no âmbito do diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão não se encontram esgotados, persistindo focos de controvérsia e dúvida científica que se pretendem esclarecer. A presente tese foi organizada em cinco capítulos: o primeiro abordou de forma geral e introdutória o estado da arte referente à ultrassonografia torácica, cancro do pulmão e a sua conjugação; o segundo destacou os principais objetivos; o terceiro sumarizou a metodologia utilizada; o quarto englobou os cinco estudos publicados, descritos subsequentemente, e o quinto incluiu uma discussão concisa, as principais conclusões e perspetivas futuras.

O primeiro estudo avaliou a rentabilidade diagnóstica, segurança e curva de aprendizagem num coorte de 179 doentes submetidos a ecoendoscopia brônquica linear. De acordo com as indicações para este procedimento os doentes foram subdivididos em três grupos: (1) diagnóstico, (2) diagnóstico e estadiamento e (3) estadiamento. Para o primeiro, segundo e terceiro grupos a sensibilidade da ecoendoscopia foi 86.1%, 86.7% e 95% respetivamente e a precisão técnica foi 87.5%, 93.1% e 97.7% respetivamente. O treino originou um aumento progressivo do número de locais puncionados por doente, com menor duração e sem complicações, comprovando a eficácia e segurança do método quando realizado na população Portuguesa por broncologistas com experiência.

O segundo estudo foi conduzido para averiguar a eficácia e custo da ecoendoscopia brônquica linear realizada através da via aérea e/ou esófago no diagnóstico de lesões sugestivas de neoplasia do pulmão, após ineficácia das técnicas convencionais. Nos 121 doentes incluídos prospetivamente alcançou-se um diagnóstico definitivo em 106 casos (87.6%). A sensibilidade global para o diagnóstico de cancro do pulmão foi 89.8%, a especificidade foi 100%, o valor preditivo positivo foi 100%, o valor preditivo negativo foi 20% e a precisão foi 90.1%. Esta estratégia ultrassonográfica abrangente evitou intervenções cirúrgicas diagnósticas em doentes anteriormente submetidos a broncoscopia flexível ou punção aspirativa transtorácica guiada por tomografia computorizada, proporcionando uma redução significativa dos custos.

No terceiro estudo investigou-se a viabilidade e papel da conjugação da ecoendoscopia brônquica linear com técnicas moleculares na avaliação de antigénios tumorais e padrões de metastização ganglionar em doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC). Os marcadores citoqueratina 19 (CK-19), antigénio carcinoembrionário (CEA), molécula de adesão celular epitelial (EPCAM), sialyl-Lewis X e CD44 foram determinados nos aspirados ganglionares de 33 doentes com neoplasia e 17 controlos

10 Ultrassonografia torácica no cancro do pulmão | António Bugalho

através de citometria de fluxo (CF) e reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR). Os doentes com CPNPC possuíam um compartimento celular epitelial significativamente aumentado e com marcação superior de CK-19 comparativamente ao grupo de controlo. O compartimento imune foi também analisado nestas amostras e revelou-se alterado no CPNPC com aumento da população de monócitos e diminuição das subpopulações linfocitárias. Os transcriptos de CK-19, CEA e EPCAM estavam elevados nos doentes com cancro do pulmão, identificando-se uma correlação positiva entre estes marcadores e o tamanho da lesão primária. Concluiu-se que a identificação de CK-19, CEA e EPCAM nas amostras obtidas por ecoendoscopia e avaliadas por CF e RT-PCR foi viável, podendo auxiliar na deteção de metástases ganglionares no CPNPC.

O quarto estudo envolveu a combinação da ecoendoscopia brônquica radial com uma criosonda para o diagnóstico de lesões pulmonares sólidas periféricas. Foi determinada a viabilidade, rentabilidade diagnóstica, tamanho das amostras e segurança do método. Lesões inferiores a 40mm foram localizadas por ultrassonografia sendo os doentes randomizados para a realização de biópsias transbrônquicas com pinça seguidas por criosonda ou vice-versa. Nos 39 casos incluídos a lesão foi visualizada pela minisonda em 31 doentes (79.5%), com 80.6% de prevalência de cancro do pulmão na amostra. A rentabilidade diagnóstica da pinça de biópsia foi 61.3% e da criosonda foi 74.2%. O tamanho do tecido adquirido pelas criobiópsias foi significativamente maior do que o alcançado por pinça (11.17mm2 vs. 4.69mm2, p<0.001). Ocorreu um único caso de hemorragia moderada, controlada através de medidas conservadoras. As biópsias transbrônquicas com criosonda sob orientação de ecoendoscopia radial foram seguras e eficazes na obtenção de amostras histológicas.

O quinto estudo determinou o valor diagnóstico da ecografia transtorácica na identificação de malignidade em doentes com derrame pleural de natureza indeterminada. Foram examinados de forma prospetiva 154 doentes. Os resultados clínicos e radiológicos de cada caso foram ocultados ao executante do exame que gerou imagens estáticas e vídeos ultrassonográficos relevantes. Estes foram posteriormente visualizados, sendo as suas características classificadas por revisores independentes e comparadas com o diagnóstico definitivo. Em 66 casos o diagnóstico foi de derrame pleural maligno (68.2% com cancro do pulmão) e em 67 de derrame benigno. A ecografia torácica obteve 80.3% de sensibilidade, 83.6% de especificidade, 81.2% de valor preditivo negativo e 82.8% de valor preditivo positivo na deteção de malignidade. A nodularidade pleural ou diafragmática, espessamento pleural superior a 10mm e sinal de swirling foram significativamente diferentes (p<0.001) sendo sugestivos de derrame maligno. A existência de nodularidade pleural e ausência de broncograma aéreo ecográfico aumentaram a probabilidade de malignidade (OR 29.0 e OR 10.4, respetivamente). A ecografia transtorácica permitiu diferenciar derrame pleural maligno do benigno. A existência de nódulos pleurais constituiu o fator discriminador mais relevante.

Em conclusão, os resultados desta tese possibilitam uma melhor compreensão do papel da ecoendoscopia brônquica (linear e radial) e ecografia transtorácica no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão, com implicações e aplicabilidade na prática clínica.


Abstract

In recent years ultrasonography has emerged as an important instrument in the diagnosis of thoracic diseases. Technological progress has enabled the design of new equipment such as radial and linear endobronchial ultrasound. In addition, indications for transthoracic echography were established. One of the main diseases responsible for the progression of chest sonography was lung cancer, the leading cause of cancer mortality worldwide.

The applicability and knowledge of the role of ultrasonography in diagnosing and staging lung cancer is not depleted, persisting foci of controversy and scientific doubt that we intend to elucidate. The present thesis was organized into five chapters: the first included a general introduction regarding chest ultrasound, lung cancer and their combination; the second emphasized the main objectives; the third summarized the methodology used; the fourth encompassed the five published studies, subsequently described, and the fifth included a concise discussion, the main findings and future perspectives.

The first study evaluated the diagnostic yield, safety and learning curve in a cohort of 179 patients submitted to linear endobronchial ultrasound. According to procedure indications, the patients were divided into three groups: (1) diagnosis, (2) diagnosis and staging, and (3) staging. For the first, second and third groups, endobronchial ultrasound sensitivity was 86.1%, 86.7% and 95% respectively and accuracy was 87.5%, 93.1% and 97.7% respectively. Practise led to an increase number of punctured sites per patient, in a shorter period of time and without complications, proving the safety and efficacy of the method when performed in the Portuguese population by expert bronchoscopists.

The second study was conducted to determine the efficacy and cost of linear endobronchial ultrasound performed through the airway and/or oesophagus for diagnosis of lesions suggestive of lung cancer, after failure of conventional techniques. Of the 121 patients prospectively enrolled a definitive diagnosis was reached in 106 cases (87.6%). The overall sensitivity for the diagnosis of lung cancer was 89.8%, specificity was 100%, positive predictive value was 100%, negative predictive value was 20% and accuracy was 90.1%. In conclusion, this global ultrasonographic strategy avoided diagnostic surgical procedures in patients that had undergone flexible bronchoscopy or computed tomography-guided transthoracic needle aspiration, providing a significant cost reduction.

In the third study, the feasibility and role of linear endobronchial ultrasound combined with molecular techniques in the evaluation of tumour antigens and patterns of lymph node metastasis in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) was investigated. Cytokeratin 19 (CK-19), carcinoembryonic antigen (CEA), epithelial cell adhesion molecule (EPCAM), sialyl Lewis-X and CD44 were determined in lymph node aspirates of 33 lung cancer patients and 17 controls, using flow cytometry (FC) and reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). In patients with NSCLC the epithelial cell compartment was significantly increased and showed brighter CK-19 staining, compared to the control group. In NSCLC patients the immune compartment revealed an


increased monocyte population and decreased lymphocyte subsets. The transcripts of CK-19, CEA and EPCAM were higher in lung cancer patients and a positive correlation between these markers and the size of the primary lesion was also found. We concluded that the identification of CK-19, CEA and EPCAM in endobronchial ultrasound samples, using RT-PCR and FC was feasible and might aid in the detection of NSCLC lymph node metastases.

The fourth study involved the combination of the radial endobronchial ultrasound with the cryoprobe for diagnosing solid peripheral lung lesions. We determined the feasibility, diagnostic yield, sample size and safety of the method. Lesions less than 40mm were located by ultrasound and forceps or cryobiopsies were performed in a randomized order. Of the 39 cases included, the lesion could be visualized by the miniprobe in 31 patients (79.5%), and lung cancer prevalence was 80.6%. The diagnostic yield of the biopsy forceps was 61.3% and for the cryobiopsy was 74.2 %. Cryobiopsies were significantly larger than forceps biopsies (11.17mm2 vs. 4.69mm2, p<0.001). There was only one case of moderate bleeding that was controlled by conservative measures. Transbronchial cryobiopsies under radial endobronchial ultrasound guidance were safe and effective in obtaining histological samples.

The fifth study determined the diagnostic value of transthoracic sonography in predicting malignancy in patients with an undiagnosed pleural effusion. One hundred and fifty four patients were prospectively scanned. Relevant ultrasound images and videos were generated by an operator blinded to clinical and radiological results. These were subsequently visualized, its characteristics classified by independent reviewers and compared to the final diagnosis. A malignant pleural effusion was diagnosed in 66 cases (68.2 % with lung cancer) and a benign effusion in 67 cases. Thoracic ultrasound had a sensitivity of 80.3 %, specificity of 83.6%, negative predictive value of 81.2 % and positive predictive value of 82.8% to detect malignancy. The presence of pleural or diaphragmatic nodularity, pleural thickening greater than 10mm and swirling signal were significantly different (p<0.001 ), being suggestive of malignant effusion. The existence of pleural nodularity and absence of lung air bronchogram were more likely to indicate malignancy (OR 29.0 and OR 10.4, respectively). Transthoracic ultrasonography permits the distinction between malignant and benign pleural effusions. Pleural nodules were the most relevant feature.

In conclusion, the results of this thesis provide a better understanding of the role of endobronchial ultrasound (linear and radial) and transthoracic sonography in lung cancer diagnosis and staging, with direct implications and applicability in clinical practice.


Abreviaturas

ACCP American College of Chest Physicians

ALK Anaplastic lymphoma kinase

ATS American Thoracic Society

CEA Antigénio carcinoembrionário

CF Citometria de fluxo

CK-19 Citoqueratina 19

CPNPC Cancro do pulmão de não-pequenas células

EBUS Ecoendoscopia brônquica

EGFR Epidermal growth factor receptor

EML4 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4

ENB Sistema broncoscópico de navegação eletromagnética

EPCAM Molécula de adesão celular epitelial

ERS European Respiratory Society

EUS Ecoendoscopia transesofágica

EUS-B Ecoendoscopia esofágica com ecoendoscópio brônquico

FNA Aspiração por agulha fina

IASLC International Association for the Study of Lung Cancer

KRAS Kirsten rat sarcoma

PATT Punção/biópsia aspirativa transtorácica

PET Tomografia de emissão de positrões

RT-PCR Reação em cadeia da polimerase em tempo real

TBNA Punção aspirativa transbrônquica

TC Tomografia computorizada

CAPÍTULO


Introdução

O cancro do pulmão constitui a primeira causa de morte por neoplasia nos países industrializados, estimando-se 1.5 milhões de mortes anuais a nível mundial [1]. Em Portugal a taxa de mortalidade por tumores malignos da traqueia, brônquios e pulmão cifra-se em 33.9/100000 habitantes, segundo dados oficiais [2]. A nível nacional, os episódios de internamento por neoplasias pulmonares primitivas têm aumentado consistentemente revelando, em 2011, uma percentagem elevada de doentes com mais do que uma admissão (26.4% a 42.1%), e mortalidade hospitalar de cerca de 44% [2]. Os custos diretos e indiretos bem como a existência de 3600 a 3800 óbitos por ano tornam o cancro do pulmão uma doença devastadora no nosso país.

Nas últimas décadas, a deficiente prevenção, inexistência de rastreio, diagnóstico tardio e tratamento ineficaz condicionaram o mau prognóstico da doença, com uma sobrevivência global de 16% aos 5 anos [1]. Recentemente, a focalização em estratégias abrangentes de cessação tabágica e os avanços terapêuticos na radioterapia estereotática, na quimioterapia individualizada e na técnica cirúrgica possibilitaram uma discreta melhoria prognóstica. Os resultados do US National Lung Screening Trial trouxeram uma renovada esperança aos doentes e comunidade científica. Pela primeira vez foram estabelecidos os benefícios do rastreio do cancro do pulmão por tomografia computorizada (TC) de tórax de baixa radiação numa população de risco (entre os 55 e 74 anos com carga tabágica superior a 30 unidades maço ano) evidenciando uma redução de 20% na mortalidade relacionada com esta neoplasia [3]. Outros ensaios randomizados, comparando a eficácia deste método de rastreio encontram-se em curso no sentido de consubstanciar os dados veiculados.

Na abordagem do doente com suspeita de cancro do pulmão todas as etapas são fundamentais. Os primeiros passos implicam um trabalho estratégico e multidisciplinar no que concerne ao correto diagnóstico e estadiamento proporcionando uma terapêutica e prognóstico adequados. As normas de orientação clínica nacionais e internacionais devem ser seguidas de maneira a evitar procedimentos desnecessários e reduzir a probabilidade de complicações técnicas [4].

Na maioria das situações, a avaliação inicial do doente é condicionada pela presença de sintomas e alterações radiológicas que habitualmente ocorrem em estádios avançados da doença neoplásica. A evidência científica estabelece que sejam utilizados testes diagnósticos com relação risco-benefício mais favorável, promovendo métodos que confirmem o estádio exato da doença [5]. Entre as técnicas mais utilizadas para aquisição de tecido da lesão primária enumeram-se, pela sua disponibilidade, a punção/biópsia aspirativa transtorácica (PATT) guiada por métodos imagiológicos e a broncoscopia flexível com as suas técnicas acessórias. A taxa de complicações do primeiro exame e a baixa rentabilidade do segundo, perante tumores com componente maioritariamente extraluminal ou periférico, podem originar o atraso no diagnóstico e a necessidade de execução de técnicas mais invasivas.


O desenvolvimento de métodos seguros e com elevada rentabilidade foi sempre ambicionado pelos prestadores de cuidados de saúde diferenciados aos doentes com esta patologia.

No século XXI, do ponto de vista diagnóstico, outro aspeto essencial consiste na obtenção de amostras adequadas em qualidade e quantidade, o que se contrapõe à tendência para miniaturizar a tecnologia e à necessidade em diminuir a invasão dos procedimentos, providenciando segurança e conforto ao doente. A distinção do fenótipo histológico é crucial, correspondendo cerca de 75% dos novos casos a cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC), dos quais o adenocarcinoma é o subtipo com maior incidência. À medida que progride o conhecimento genético e molecular dos tumores do pulmão a categorização histopatológica é atualizada pela World Health Organization e expressa noutras publicações, destacando-se a recente reclassificação dos adenocarcinomas incorporada pela International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) [6]. As novas classificações englobam a utilização de um sistema de diagnóstico multidisciplinar, em linha com as necessidades clínicas, envolvendo o estudo da heterogeneidade tumoral e das características moleculares, nomeadamente das alterações do EGFR (epidermal growth factor receptor), ALK (anaplastic lymphoma kinase) e KRAS (kirsten rat sarcoma), que assumem destaque crescente devido à possibilidade de administrar tratamento individualizado.

Se a importância do diagnóstico do cancro do pulmão está estabelecida há décadas já a relevância do estadiamento tem vindo a desenvolver-se de forma mais gradual sendo objeto de intenso estudo somente nos últimos anos. Sem uma avaliação precisa da extensão da doença a melhor opção terapêutica não pode ser estabelecida. Torna-se impossível aconselhar o doente sobre as opções reais, no que concerne à seleção e eficácia do tratamento proposto, e impacto das decisões tomadas relativamente à qualidade de vida e mesmo sobrevivência. É consensual que a avaliação do estádio por métodos não invasivos, nomeadamente TC de tórax com contraste e tomografia de emissão de positrões (PET), fornece informações preliminares que devem ser complementadas de forma invasiva através da investigação citológica ou histológica dos locais de potencial disseminação metastática [7]. Neste contexto, as técnicas menos invasivas são privilegiadas, sendo as mais invasivas reservadas para confirmação face à negatividade das primeiras.

A Pneumologia Oncológica e de Intervenção, baseadas no rigor clínico, têm vindo a promover a aplicação de tecnologias de vanguarda e a reatualizar as existentes constituindo um dos exemplos de sucesso a aplicação dos ultrassons no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão.

A ecoendoscopia brônquica emergiu como um exame minimamente invasivo que faculta a aquisição de material em lesões centrais e periféricas, consoante o sistema utilizado, aumentando a rentabilidade e segurança técnica.


Também a ecografia transtorácica alcançou um papel de destaque no cancro do pulmão, fazendo parte de normas de orientação clínica quando existe derrame pleural associado. O seu valor permite substituir ou complementar outros métodos diagnósticos radiológicos.

A realização de ultrassonografia implica treino, prática, persistência e dedicação para descodificar eficazmente as imagens a preto, branco e cinzentos. O êxito e benefício clínico do exame dependem do desempenho e da capacidade técnica do executante que deve possuir três regras-chave:

ü Nunca fazer uma interpretação ecográfica baseada numa única imagem,

ü A visualização de uma alteração não significa que esta seja real,

ü A ausência de visualização de uma alteração não significa que ela não exista.

Não obstante o número e a qualidade das publicações terem aumentado de forma consistente nos últimos anos, o campo da ultrassonografia torácica encontra-se em rápida mutação e inúmeras perguntas são colocadas à medida que o conhecimento progride, tornando-se necessário fornecer respostas seguras.

É o momento ideal para aprofundar o impacto deste método imagiológico através de estudos eminentemente clínicos que permitam estabelecer a ponte entre o trabalho científico e a prática médica, em prol de um melhor diagnóstico e estadiamento dos doentes com cancro do pulmão.


Ultrassonografia clínica: nota histórica

A ultrassonografia utiliza ondas mecânicas com uma frequência superior a 20.000Hz, geradas por um cristal piezoelétrico. Este cristal vibra quando comprimido e descomprimido por uma corrente elétrica alternante e age não só como emissor mas também como recetor das ondas de som. As imagens adquiridas resultam dos ecos transmitidos e refletidos pela interface entre estruturas tecidulares com diferentes impedâncias.

Um processo que atualmente parece simples teve a sua génese na dedicação de uma comunidade científica com inegável génio.

O primeiro documento acerca dos ultrassons data de 1794, altura em que Lazaro Spallanzani, biólogo e fisiologista italiano, estudou os mecanismos de orientação espacial dos morcegos deduzindo a sua capacidade de ecolocalização. O cientista inglês Francis Galton foi o primeiro a construir um dispositivo capaz de gerar ondas sonoras acima da capacidade auditiva humana. Em 1880, os irmãos Jacques e Pierre Currie verificaram a formação de eletricidade num cristal de quartzo sob vibração mecânica – efeito piezoelétrico – que conduziu ao desenvolvimento do transdutor ultrassónico. Em 1912 Lewis Richardson antecipou o sonar, inventado por Paul Langevin em 1915, baseado na ideia de utilização dos ultrassons para navegação e deteção de objetos subaquáticos. Em 1929 Sergei Sokolov propôs a teoria da transmissão das ondas sonoras, descrevendo potenciais aplicações destes conceitos e veiculando a possibilidade da sua utilização como uma nova forma de “microscópio”. Estas ideias possibilitaram a exploração dos ultrassons na área médica. Embora o papel inicial tenha sido na vertente terapêutica, dada a geração de energia térmica, rapidamente se procurou obter aplicações no diagnóstico.

A primeira publicação científica, que obedece às características de tal designação, é atribuída ao psiquiatra austríaco Karl Dussik em 1942 [8]. Utilizando um transmissor de 1.5MHz registou a amplitude das ondas sonoras na identificação de tumores e tecido normal do sistema nervoso central. Na realidade, as imagens produzidas correspondiam a variações da espessura da calote craniana. O sucesso da técnica só seria alcançado por George Ludwig em 1949 quando descreveu a observação de litíase vesicular e corpos estranhos. Em 1951 foi desenvolvido o “ultrassom composto” no qual um transdutor móvel produzia a emissão de ondas em diferentes posições dirigidas a uma área fixa. A sofisticação do equipamento permitiu a Ian Donald, em Inglaterra, determinar o diâmetro parietal do crânio fetal em 1956 e apresentar o trabalho piloto "Investigation of Abdominal Masses by Pulsed Ultrasound" em 1958 que possibilitou o primeiro diagnóstico diferencial ecográfico, com captação das imagens de um tumor benigno do ovário [8]. Simultaneamente, Douglass Howry e Joseph Holmes, pioneiros nos Estados Unidos da América, inventaram e sucessivamente melhoraram o sistema de imagem em modo B, durante os anos 50 e 60, criando um transdutor que podia ser utilizado em contacto direto com os tecidos, por oposição à submersão dos doentes em tanque com conteúdo líquido [9]. O novo método revolucionou a ultrassonografia, facultando ao


examinador a aquisição de imagens bidimensionais com distinção clara de estruturas. A partir de 1963 ocorreu a comercialização e disseminação deste equipamento, com rápida aplicação nos sistemas osteoarticular, gastrenterológico, ginecológico e obstétrico.

Em 1968 Sommer reportou um novo transdutor com 21 cristais de 1.2MHz que produzia 30 imagens por segundo, constituindo o primeiro dispositivo a gerar imagens em tempo real, mas com má resolução. Nos anos 70 do século XX, a “escala de cinzentos” foi introduzida levando à construção de aparelhos capazes de obter imagens com melhor qualidade e em tempo real, adquirindo a técnica um componente dinâmico fundamental para o seu sucesso. Nesta mesma década a exploração ultrassonográfica endoluminal deu os primeiros passos.

A partir de 1982 a aplicação do efeito Doppler, reportado por Shigeo Satomura e Yasuhara Nimura como exequível em sonografia entre 1955 e 1959, permitiria de forma simples a identificação e estudo do fluxo em estruturas vasculares [8].

Os avanços tecnológicos decorreram em simultâneo com um crescimento da documentação acerca da utilidade clínica. A aplicação da ultrassonografia às estruturas torácicas, excluindo a vertente cardíaca, foi esporádica numa fase inicial sendo tardia a sua utilização sistemática. A explicação reside na crença de um valor limitado da técnica condicionada por (1) barreiras acústicas como a interposição de conteúdo gasoso e tecido ósseo impeditivos da propagação e reflexão dos ultrassons, (2) elevado custo dos equipamentos e (3) longa curva de aprendizagem. A inexistência de centros de formação contribuiu, igualmente, para a escassa implementação.

O primeiro relatório acerca do padrão obtido na presença de derrame pleural foi efetuado por Pell em Londres em 1964, seguido pelo estudo de Claude Joyner e colaboradores em 1967 em 16 doentes [10]. Em 1973 foi iniciada a avaliação da parede torácica no contexto de trauma ou após intervenção cirúrgica. Na década de 80 do século XX múltiplos investigadores relataram casos clínicos de procedimentos torácicos invasivos ecoguiados, nomeadamente a punção de lesões pulmonares sólidas ou colocação de dreno torácico em empiemas. Em 1987 foi sugerida a avaliação ecográfica de doentes com pneumotórax [11]. Um dos impulsionadores da técnica e investigação na área torácica foi o intensivista francês Daniel Lichtenstein que descreveu a linha hiperecogénica correspondente à pleura visceral, o sinal de morcego e o de deslizamento pulmonar [12]. Surgem, em 1989, pelo mesmo autor, referências à identificação de artefactos de reverberação, linhas B ou cauda de cometa, no edema pulmonar intersticial e a definição dos sinais atualmente valorizados no diagnóstico ecográfico de pneumotórax. A vantagem dos ultrassons na abordagem global e rápida do doente no contexto da medicina de emergência foi percecionada e explorada. Entretanto, os conhecimentos em sonomorfologia e sonoanatomia torácicas foram aprofundados através do estudo em peças histológicas e cadáveres [8].

Depois de 1995 existiu um crescimento exponencial do interesse na ultrassonografia transtorácica, com publicação de trabalhos desenvolvidos sobretudo na Europa, América do Norte e África do Sul salientando-se o papel de investigadores como Gebhard Mathis e Chris Bolliger. A utilização moderna dos ultrassons a nível transtorácico revolucionou o


conceito da avaliação baseada na normal reconstrução anatómica, expandindo-se ao estudo dos artefactos gerados pelo parênquima pulmonar alterado. Foram, entretanto, emitidas recomendações internacionais acerca da aplicação do exame em temas diversificados como a patologia do interstício, consolidação pulmonar periférica, embolia pulmonar, monitorização de doença respiratória, entre outros [13]. A execução da ecografia do tórax tem vindo a ser reivindicada, de forma tímida mas gradual, pela especialidade de Pneumologia.

Concomitantemente, os progressos tecnológicos originaram a progressiva diminuição do tamanho das sondas e aplicações envolvendo estruturas anteriormente inexploradas. Foram desenvolvidos sistemas endoluminais que procuraram tirar partido da proximidade de estruturas anatómicas com acesso difícil por via transtorácica. O primeiro estudo de viabilidade da aplicação de ultrassonografia endoscópica esofágica foi publicado em 1980 utilizando um protótipo desenvolvido no Japão, no sentido de promover o diagnóstico precoce da neoplasia do pâncreas [14]. As capacidades deste método ditaram que fosse rapidamente expandido ao trato gastrointestinal superior e inferior, sistema hepatobiliar e porta com aplicações no diagnóstico e estadiamento do cancro do esófago, estômago, pâncreas e sistema biliar. No entanto, os instrumentos concebidos não podiam ser utilizados na via aérea devido às suas dimensões.

Em 1990 a redução do tamanho da sonda radial (minisonda) viabilizou a manipulação eficaz e segura na via aérea [15-17]. Foi imediatamente reconhecido o seu potencial mas alguns problemas técnicos ditaram o atraso na exequibilidade do método. A dificuldade de propagação das ondas de ultrassons no meio gasoso presente nas vias aéreas e no parênquima pulmonar foi resolvida através da colocação de um pequeno balão preenchido com uma solução aquosa que podia ser rapidamente expandido ou contraído para assegurar uma ventilação adequada e proporcionar uma melhor coaptação à parede traqueal e brônquica. Só em 1999 seria comercializada uma sonda radial melhorada. A impossibilidade de adquirir material sob visualização ecográfica direta e a dificuldade no manuseamento da sonda mencionada motivaram o árduo esforço de produzir um ecoendoscópico com transdutor linear e uma agulha dedicada cuja versão final foi disponibilizada em 2004. Este equipamento constitui, seguramente, o terceiro marco histórico em broncologia, atrás da invenção do broncoscópio rígido e do broncofibroscópio.

Como avanços científicos mais recentes e relevantes salienta-se a digitalização e progressiva qualidade das imagens adquiridas, a difusão da telessonografia e a recente introdução dos sistemas de elastografia endobrônquica, que se encontram em fase de experimentação.

Em resumo, nos últimos anos verificou-se uma significativa evolução dos métodos e os estudos científicos evidenciaram a importância da ultrassonografia torácica nas suas múltiplas vertentes. A simplicidade, fiabilidade, versatilidade, segurança e custo-eficácia ditaram a progressiva disseminação deste método diagnóstico na área da Pneumologia.


Ultrassonografia torácica: equipamento e técnica

Atualmente encontram-se disponíveis três equipamentos ultrassonográficos com aplicações distintas no diagnóstico de patologia torácica:

ü Ecoendoscópio brônquico linear

ü Sonda radial

ü Sistema de ecografia transtorácica

Ecoendoscópio brônquico linear

O equipamento de ecoendoscopia brônquica (EBUS) linear alia as características de um broncoscópio flexível (com diâmetro exterior de 6.2mm e canal de trabalho de 2.2mm) às da ecografia através do acoplamento de um transdutor convexo de 10mm de comprimento e 6.9mm de diâmetro com uma frequência ultrassónica de 5-12MHz na extremidade distal (Fig. 1). Obtém-se uma imagem paralela à inserção do aparelho com ângulo de visão de 50 a 60º e uma profundidade de penetração de 20 a 50mm, por intermédio de contacto direto da sonda com a parede traqueobrônquica ou pela interposição de um balão descartável preenchido com soro fisiológico, de forma a obter um melhor interface com as estruturas circundantes.

Até ao aparecimento da ecoendoscopia brônquica todos os processos extraluminais podiam apenas ser estimados. Este equipamento revolucionou a abordagem das estruturas adjacentes à via aérea guiando, em tempo real, procedimentos diagnósticos e terapêuticos.

Na execução, e contrariamente à broncoscopia convencional, é promovido o contacto da ponta do ecoendoscópio com a parede da traqueia ou brônquios. Após a identificação das estruturas patológicas e anatomia circundante, o equipamento é colocado na posição desejada e uma agulha de 22G com 40mm de comprimento, especialmente concebida, é introduzida pelo canal de trabalho na sua posição retraída. Quando a ponta distal do cateter plástico que reveste a agulha de punção se encontra no campo de visão o sistema é fixo e a punção aspirativa transbrônquica (TBNA) é executada de forma convencional.

Fig. 1 – Ecoendoscópio brônquico linear com agulha de punção aspirativa incorporada


Devido à configuração convexa e irregularidade distal da agulha, toda a sua extensão pode ser visualizada durante o processo de punção, no campo coberto pelo transdutor setorial. As imagens captadas são processadas por consolas ecográficas com modo Doppler incorporado, que distingue as estruturas vasculares.

A aprendizagem da técnica não faz parte do núcleo central do currículo europeu de formação em Pneumologia, sendo considerada como um módulo opcional para operadores mais avançados [18]. Apesar do documento emitido pela European Respiratory Society (ERS) e American Thoracic Society (ATS) sugerir arbitrariamente um mínimo de 40 exames para adquirir treino básico em ecoendoscopia sabe-se que a competência do executante não é estabelecida meramente com base neste fator. Como todos os procedimentos ecográficos existe uma longa curva de aprendizagem sendo esta variável entre operadores, mesmo entre broncoscopistas experientes [19].

Nos últimos anos os estudos científicos têm vindo a demonstrar as capacidades e indicações da ecoendoscopia brônquica em variadas situações clínicas sendo as principais referentes ao cancro do pulmão (Quadro 1). A recentemente aprovação na Comunidade Europeia para introdução deste aparelho no esófago expandiu a sua utilização. O seu enorme impacto torna-a imprescindível numa Unidade de Pneumologia de Intervenção diferenciada.

Algumas interrogações científicas persistem relativamente ao seu potencial, sendo objeto de esclarecimento no presente trabalho.

Quadro 1 - Indicações para ecoendoscopia brônquica linear

Diagnóstico

ü Lesão pulmonar adjacente à via aérea central (ou esófago)

ü Lesão mediastínica ou ganglionar de etiologia desconhecida

ü Suspeita de doença maligna intra ou extratorácica com adenopatias mediastínicas ou hilares

de dimensões aumentadas em TC ou PET positivas

ü Suspeita de doença granulomatosa e aumento da dimensão de gânglios mediastínicos ou

hilares (sarcoidose ou tuberculose)

Estadiamento

ü Estadiamento ganglionar mediastínico de CPNPC

ü Restadiamento mediastínico de CPNPC

ü Doença maligna extratorácica com lesão pulmonar central suspeita de metástase

ü Doença maligna extratorácica confirmada com adenopatias mediastínicas ou hilares de

dimensões aumentadas em TC ou PET positivas

CPNPC – cancro do pulmão de não-pequenas células, TC – tomografia computorizada, PET – tomografia de emissão de positrões


Sonda radial

A sonda radial, também designada de minisonda, foi projetada sob a forma de um cateter cujo limite distal possui um balão, existindo no seu interior um cristal piezoelétrico com capacidade rotativa de 360º, que alcança uma resolução inferior a 1mm e uma capacidade de penetração de 40 a 50mm, perante uma frequência de 20MHz (Fig. 2). Pode ser inserida num broncoscópio flexível com canal de trabalho igual ou superior a 2.6mm. Foram posteriormente desenvolvidas sondas com menor calibre (1.7mm) e com alta resolução (20-30MHz) que facultaram uma utilização multifacetada do equipamento [20].

Quando as vias aéreas periféricas e o parênquima pulmonar são avaliados com a minisonda não existe necessidade de preencher o balão porque ocorre contacto fácil com as estruturas distais, de menor calibre. Com base nos achados radiológicos prévios, a sonda radial pode ser sistematicamente inserida em diferentes brônquios segmentares e subsegmentares até visualização da lesão-alvo. Após identificação da anterior, a minisonda é removida do canal do broncoscópio e a pinça de biópsia ou escovado é introduzida no local previamente selecionado, com obtenção de material histológico. Na avaliação de lesões periféricas existem outras técnicas que combinam a sonda ecográfica com um revestimento por cateter-guia ou com intensificador de imagem. No primeiro caso é efetuada a remoção da minisonda deixando o cateter no local da lesão, que atua como uma extensão do canal de trabalho por onde são realizadas as técnicas acessórias. No segundo caso, a lesão é inicialmente documentada com a sonda radial e a sua posição é estimada por intensificador sendo a pinça de biópsia avançada até à posição precedente, sob controlo radiológico. Estes métodos têm capacidade de aumentar a rentabilidade da técnica porque possibilitam a condução de pinça/agulha com maior exatidão.

A sonda radial deve ser sempre manipulada cuidadosamente. Uma excessiva rotação, angulação ou compressão podem danificá-la, diminuindo o número de procedimentos, que se encontra estimado entre 50 a 100. De igual forma, a passagem do cristal piezoelétrico em rotação pelo canal do broncoscópio pode provocar avaria. A minisonda pode ainda ser revestida com um cateter de plástico descartável que não só a estabiliza, facilitando um melhor controlo pelo operador, como também previne a contaminação infeciosa.

Fig. 2 – Extremidade distal da sonda radial sem e com balão preenchido com soro fisiológico


As indicações da ecoendoscopia radial abrangem a localização de lesões adjacentes à via aérea central, a identificação de lesões nas vias aéreas periféricas e a individualização das camadas estruturais da parede da via aérea com aplicabilidade em procedimentos diagnósticos e terapêuticos, entre outras (Quadro 2).

A curva de aprendizagem em ecoendoscopia com a sonda radial é mais longa comparativamente a outros exames de diagnóstico em pneumologia. A minisonda gera imagens ecográficas em ângulos diferentes dos obtidos por TC. É fundamental que o broncologista tenha a capacidade de reconstruir tridimensionalmente as estruturas transbrônquicas e mediastínicas. Mais do que a capacidade do executante em obter as imagens, o sucesso do exame está relacionado com a sua interpretação.

O American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda que sejam efetuados, no mínimo, 50 exames para adquirir um treino básico e que um maior número deva ser feito para alcançar experiência na completa visualização e punção das estruturas desejadas [21].

A manutenção de competência nesta técnica encontra-se estimada num mínimo de 20 a 25 exames por ano [21,22] mas, à semelhança da ecoendoscopia linear, neste procedimento a aquisição de competência não pode ser estabelecida com base num número mas sim em programas bem estruturados de aquisição de conhecimentos, treino e certificação de forma a garantir a eficácia do procedimento e a segurança dos doentes.

Quadro 2 - Indicações para ecoendoscopia brônquica radial

Diagnóstico

ü Localização de lesão pulmonar periférica

ü Localização de lesão pulmonar adjacente à via aérea central

ü Identificação de lesão mediastínica

Estadiamento

ü Avaliação da extensão intramural de lesão pré-maligna ou maligna precoce

ü Estadiamento local de neoplasia em estádio avançado (avaliação de infiltração da traqueia,

grandes vasos, esófago)

ü Estadiamento ganglionar mediastínico de CPNPC

ü Doença maligna extrapulmonar com lesão pulmonar ou adenopatias mediastínicas

Terapêutica

ü Auxiliar na decisão terapêutica de procedimento broncoscópico ou cirúrgico

CPNPC – cancro do pulmão de não-pequenas células


Ecografia transtorácica

É claramente o método mais utilizado a nível mundial dada a sua versatilidade, com possibilidade de avaliar o doente de forma abrangente.

A tecnologia existente compreende uma consola, cujo tamanho e formato são altamente variáveis, e transdutores com frequências complementares. A generalidade dos ecógrafos permite o estudo das estruturas torácicas utilizando dois tipos de sonda:

ü Lineares com frequências de aproximadamente 7.5MHz, boa resolução espacial mas reduzida penetração em profundidade

ü Setoriais e convexas com frequência de cerca de 3.5MHz, com maior penetração em profundidade, facilitando a localização das alterações e noção do volume de lesões maiores, mas com menor resolução espacial

Em condições normais o doente deve estar sentado ou com o tronco a 45º. Se o exame tem como objetivo a orientação de uma manobra invasiva, é imprescindível realizá-lo na futura posição da intervenção. A sonda é colocada longitudinalmente, percorrendo os espaços intercostais no sentido longitudinal céfalo-caudal e transversal-oblíquo, de forma sistemática, prevenindo omissões e permitindo a correta localização de estruturas anatómicas e patológicas. Uma vez identificada a lesão em investigação, a mobilização da sonda em diferentes planos e angulações faculta ao examinador uma noção tridimensional da estrutura. A utilização do Doppler de cor evidencia um sinal vermelho/azul, correspondente a fluido que se desloca por transmissão dos movimentos respiratórios e cardíacos.

A ecografia do tórax é um exame de rotina que confere vantagem em incontáveis procedimentos diagnósticos e/ou terapêuticos (Quadro 3).

Quadro 3 - Indicações para ultrassonografia transtorácica

Diagnóstico

ü Parede torácica: tumor, hematoma, abcesso, fístula, adenopatia, fratura óssea

ü Pleura e espaço pleural: derrame, pneumotórax, espessamento, calcificação, tumor,

mobilidade pulmonar e diafragmática

ü Pulmão periférico: pneumonia, abcesso, atelectasia, tumor, patologia intersticial

ü Mediastino anterior: tumor, adenopatia, derrame pericárdico

Terapêutica

ü Toracocentese ecoguiada

ü Colocação ecoguiada de dreno torácico

ü Condução de biópsia da pleura ou de lesão pulmonar periférica


Ao visualizar a sonoanatomia das diferentes estruturas tecidulares permite objetivar a forma, o tamanho, a espessura, a linha de demarcação, a ecogenicidade e a ocupação do espaço, por processos sólidos, líquidos ou estruturais. Facilita, ainda, a distinção entre derrame, espessamento pleural, atelectasia, consolidação pulmonar ou lesão sólida.

A ERS e o programa Harmonization of Education in Respiratory Medicine for European Specialists recomendam a aprendizagem da ecografia transtorácica como parte integrante do currículo em pneumologia do adulto [18]. Sugerem que os níveis de conhecimento devem abranger os seguintes fatores: (1) princípios ecográficos e anatómicos básicos, (2) alterações patológicas com especial relevo para o estudo do derrame pleural e neoplasia e (3) indicações para biópsia ecoguiada. A prática clínica deve contemplar (1) a manipulação dos equipamentos, (2) a correta interpretação das imagens e relação com outras modalidades do foro radiológico, (3) a identificação de lesões e (4) o aumento da eficácia de punção, aspiração e/ou biópsia.

O treino em ecografia transtorácica pela especialidade de Pneumologia foi inicialmente realizado em Portugal de modo individual e habitualmente sob aconselhamento, supervisão e estreita colaboração com a especialidade de Imagiologia. Nos últimos 4 anos ocorreu um despertar para a importância do exame, com organização de cursos pela Sociedade Portuguesa de Pneumologia. No entanto, não existem regras nacionais, avaliação de competências ou certificação dos executantes. Potencialmente adaptáveis à realidade lusa são as recomendações do Royal College of Radiologists para execução de ecografia por não-imagiologistas [23]. São estipulados três níveis de formação que instruem acerca dos conhecimentos base, treino e competências a adquirir (Quadro 4).

Quadro 4 - Formação em ultrassonografia transtorácica

Conhecimentos base Treino e prática Competências

Nível 1

Física, tecnologia e técnicas de US

Anatomia seccional e sonográfica

Patologia relacionada

Curso teórico

≥1 sessão/semana durante período ≥3 meses

5 US/sessão sob supervisão com avaliação

Anatomia normal, padrão de derrame, espessamento e consolidação pulmonar

Toracocentese e colocação de dreno ecoguiado

Nível 2

Anatomia seccional e ecográfica mais detalhada

Conhecimento profundo da patologia pleural

≥1 ano de treino com ≥2 exames/semana

>100 exames

Registo dos exames

Potencialidades do Doppler de cor

Biópsia pulmonar ou ganglionar ecoguiada

Nível 3

Interpretação correta de outros exames radiológicos

Integração US na abordagem do doente

Estudo aprofundado de outros aspetos da US

Ensino e investigação de US

Referência de operadores nível 1 e 2

Exames especiais ou técnicas avançadas

Adaptado de [23]. US – ultrassonografia


Quando o exame é praticado diária ou semanalmente, a aprendizagem torna-se mais curta para o fácil manuseamento do equipamento e correto diagnóstico de derrame pleural. A avaliação de pneumotórax, consolidação ou massa pulmonar periférica implica um período de formação mais prolongado.

De uma maneira geral, a aplicação da ultrasonografia torácica em técnicas invasivas só deve ser tentada após aquisição de larga experiência diagnóstica. Quando realizada por pneumologistas experientes a literatura avança resultados encorajadores [24].

A ecografia torácica, de forma isolada ou em complementaridade com outras técnicas imagiológicas, é hoje amplamente reconhecida como um instrumento essencial na abordagem da patologia torácica.

A contínua evolução tecnológica com lançamento de equipamentos mais pequenos, portáteis, com maior resistência e menores custos, tornou ainda mais aliciante a sua utilização.


Utilização diagnóstica dos ultrassons no cancro do pulmão

A aplicação dos ultrassons está incluída em múltiplas normas de orientação clínica para diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão, com grau de evidência variável [5,7, 25-27]. Sem procurar ser exaustivo nas indicações dos vários sistemas de ultrassonografia anteriormente descritos referem-se seguidamente as utilizações mais comuns e lacunas científicas neste âmbito.

Ecoendoscopia brônquica linear

A ecoendoscopia brônquica foi desenvolvida a pensar especificamente no cancro do pulmão. A sua indicação inicial versava o estadiamento ganglionar mediastínico do CPNPC mas rapidamente se estendeu a outras vertentes desta patologia.

Diagnóstico transtraqueal ou transbrônquico de cancro do pulmão

Por tradição, a conduta inicial para diagnóstico desta neoplasia centra-se na realização de exames imagiológicos não invasivos, como a TC do tórax, seguidos dos invasivos como a broncoscopia convencional e a PATT embora estes procedimentos possuam limitações. A rentabilidade das técnicas supracitadas é variável (Quadro 5). Perante tumor endobrônquico a sensibilidade do exame endoscópico com recurso a pinça de biópsia, punção aspirativa, escovado e lavado brônquico é respetivamente 74%, 56%, 61% e 47% (sensibilidade agregada de 88%) [5]. Nas lesões periféricas, não visíveis endoscopicamente, a sensibilidade da broncoscopia é menor, sendo de 34% para os tumores inferiores a dois centímetros [5].

Quadro 5 – Sensibilidade dos métodos diagnósticos no cancro do pulmão

Número

(n) Biópsia

(%) Escovado

(%) Lavado

brônquico (%) Punção

aspirativa (%) Total (%)

Lesão central

Broncoscopia 4507 74 61 47 56 88

Lesão periférica

Broncoscopia 5742 57 54 43 65 78

Transtorácica* 13502 89 - - 82 90

Adaptado de [5]. * Punção ou biópsia aspirativa transtorácica guiada por métodos de imagem (tomografia computorizada, intensificador de imagem ou ecografia transtorácica)


Uma alternativa diagnóstica é a realização de PATT, com sensibilidade global de 90%, especificidade de 97% e valor preditivo negativo de cerca de 22% nas lesões periféricas [5]. A taxa de pneumotórax de 15% bem como o risco acrescido de insuficiência respiratória em doentes entre os 60 e 69 anos, fumadores e com doença pulmonar obstrutiva crónica, são fatores a ter em conta aquando da realização do exame.

As recomendações internacionais não emitem um parecer concreto acerca do método a utilizar, remetendo a decisão para um painel multidisciplinar que deve englobar o Pneumologista, Radiologista e Oncologista. A decisão depende eminentemente da localização e dimensões da lesão principal e potenciais lesões secundárias. Também a experiência e disponibilidade de equipamento em cada centro é um fator a ter em consideração no diagnóstico do cancro do pulmão.

A ecoendoscopia tem, gradualmente, substituindo outras modalidades diagnósticas em situações específicas. Existe uma tendência para a diminuição da execução de broncoscopia convencional quando a lesão é extraluminal, para a redução do número de PATT quando a lesão principal cursa com adenopatias mediastínicas e para a limitação na realização de mediastinoscopia, toracoscopia ou toracotomia exploradora destinada a caracterização de lesões suspeitas.

A investigação ideal proporciona um diagnóstico e informação acerca do estadiamento quando tal é necessário para conduzir o tratamento, sendo a ecoendoscopia capaz de desempenhar tal papel em casos corretamente selecionados. Apesar de existir esta noção na prática médica, são escassos os estudos conduzidos para averiguar a sua veracidade, sendo a maioria dos trabalhos retrospetivos e com inclusão de escasso número de doentes [28-30]. Desconhece-se, igualmente, qual o valor do método quando é concretizada uma abordagem diagnóstica global com introdução do ecoendoscópio brônquico na via aérea ou trato digestivo para diagnóstico de lesões pulmonares sugestivas de malignidade.

Um dos potenciais fatores de limitação para a maior implementação da técnica no algoritmo diagnóstico do cancro do pulmão passa seguramente pela aquisição do equipamento e ausência de treino formal em ultrassonografia, particularmente em ecoendoscopia, pela maioria dos pneumologistas e broncologistas. Por enquanto, o procedimento permanece em unidades de referência mas com clara tendência para a disseminação.

Estadiamento ganglionar mediastínico de CPNPC

A presença de metastização dos gânglios linfáticos em doentes com neoplasia do pulmão tem impacto no prognóstico. Na última classificação TNM as categorias N0-N3 foram validadas e o mapa ganglionar mediastínico foi reajustado sobressaindo a reclassificação em zonas nodais e a delimitação anatómica exata com aumento das estações paratraqueais direitas e subcarinal [31].

Os resultados apontam para uma sobrevivência aos 5 anos de 48% quando existe metastização de uma estação ganglionar N1, 35% para múltiplas estações N1, 34% para uma única estação ganglionar N2, 20% para múltiplas localizações N2 e apenas 6%


quando ocorre envolvimento N3. No futuro sistema TNM espera-se uma modificação no descritor N com correta identificação da zona nodal, local e número de adenopatias com invasão neoplásica à semelhança do verificado noutras neoplasias [32]. São necessários estudos clínicos multicêntricos com inclusão significativa de doentes para validação dos resultados preliminares.

A exatidão deste estadiamento é essencial sendo a confirmação anatomopatológica das adenopatias necessária, especialmente antes da ressecção cirúrgica ou de tratamentos combinados. Os métodos de imagem, como a TC de tórax, não são suficientemente sensíveis no diagnóstico de metastização ganglionar mediastínica (Quadro 6). A PET aumenta a sensibilidade mas existem falso-positivos, particularmente na presença de patologia inflamatória ou infeciosa [33]. Uma meta-análise relativa à avaliação não invasiva do envolvimento mediastínico no CPNPC reportou uma sensibilidade global para a TC de 57% e especificidade de 82% e para a PET de 84% e 89%, respetivamente [34]. Baseados nestes métodos o incorreto estadiamento pré-operatório motiva que um terço das toracotomias presuntivamente curativas para o CPNPC sejam inúteis devido à posterior descoberta de doença avançada [35].

O estudo de Ost e colaboradores num coorte retrospetivo de 15316 doentes com cancro do pulmão demonstrou que quando o estadiamento ganglionar mediastínico não obedece às normas internacionais estipuladas, os doentes são submetidos a maior número de exames diagnósticos, alguns desnecessários, com maior morbilidade [4].

Quadro 6 – Métodos não invasivos e invasivos de estadiamento mediastínico no CPNPC

Número

(n) Sensibilidade

(%) Especificidade

(%) Valor preditivo

positivo (%) Valor preditivo negativo (%)

TC tórax 7368 55 81 58 83

PET-TC 2014 62 90 63 90

PET 4105 80 88 75 91

TBNA 2408 78 100 100 77

Mediastinoscopia 10648 81 100 100 91

EUS-FNA 2443 89 100 100 86

EBUS-TBNA 2756 89 100 100 91

EBUS+EUS-FNA 811 91 100 100 96

Adaptado de [7]. TC – tomografia computorizada, PET – tomografia de emissão de positrões, TBNA – punção aspirativa transbrônquica, EUS – ecoendoscopia transesofágica, FNA – aspiração por agulha fina, EBUS – ecoendoscopia brônquica


A punção aspirativa transbrônquica convencional tem sido utilizada no estadiamento mediastínico desde há duas décadas mas é um procedimento “cego” com sensibilidade variável (15-89%) encontrando-se tal facto relacionado com o tamanho e localização da lesão, experiência e capacidade técnica do executante [36-39]. Consequentemente, muitos centros não a realizam por rotina.

Uma das aplicações da ecoendoscopia brônquica respeita a condução de punções/biópsias de gânglios mediastínicos em doentes com suspeita ou cancro do pulmão confirmado. A ultrassonografia emergiu como uma forma de estadiamento menos invasivo face à mediastinoscopia ou mediastinotomia, possibilitando a identificação de gânglios linfáticos patológicos em regiões de difícil acesso [40-43].

Os gânglios mediastínicos e hilares com dimensões superiores a 3mm são visualizados por este sistema. Os paratraqueais superiores (2L e 2R) e inferiores (4L e 4R), subcarinais (7), hilares (10L e 10R) e interlobares (11L e 11R) são os mais frequentemente puncionáveis (Fig. 3). Em alguns casos, podem ser avaliados os gânglios linfáticos correspondentes às posições 1 (mediastínicos superiores), 3p (retrotraqueais) e 12 (lobares), de acordo com a classificação internacional da IASLC. As adenopatias contralaterais à lesão principal devem ser acedidas em primeiro lugar, seguidas pelas subcarinais e finalmente pelas ipsilaterais, evitando assim um estadiamento erróneo. Em doentes com aumento tomográfico dos gânglios linfáticos torácicos, existe uma vantagem estatisticamente significativa que favorece o procedimento ecoguiado nas estações ganglionares 2, 4, 10 e 11 [42].

O estadiamento “N” tornou-se mais simples e fiável. Após um estudo preliminar que relatou a utilização da ecoendoscopia brônquica em tecido cirúrgico ressecado [44], diversos trabalhos estabeleceram a sua superioridade no diagnóstico de gânglios mediastínicos e hilares com uma sensibilidade global de 94%, especificidade de 100% e valor preditivo negativo de 90% [45-48].

Subsequentemente, duas publicações, com diferentes metodologias, compararam a sensibilidade do sistema ecoendoscópico linear com outros métodos imagiológicos na deteção de envolvimento mediastínico em doentes com cancro do pulmão.

Fig. 3 – Estações ganglionares mediastínicas e hilares avaliadas por EBUS-TBNA (a vermelho)


No primeiro, os doentes com CPNPC com TC de tórax prévia e sem evidência de envolvimento mediastínico, foram recrutados e submetidos a ecoendoscopia brônquica e a posterior estadiamento cirúrgico [49]. A prevalência de metastização ganglionar em doentes com TC de tórax negativa foi de 17%. A sensibilidade do método EBUS-TBNA para detetar malignidade foi 92%, a especificidade 100% e o valor preditivo negativo 96%. A limitação deste estudo, que consistiu na ausência de estadiamento por PET, foi avaliada num ensaio prospetivo por Yasufuku e colaboradores [50]. Estes compararam a utilização da sonda sectorial, PET e TC de tórax na deteção de metastização mediastínica e hilar em doentes com cancro do pulmão com diagnóstico recente e propostos para tratamento cirúrgico com intuitos curativos. Em 102 doentes, as sensibilidades relatadas para TC, PET, e EBUS-TBNA foram de 77%, 80%, e 92%, respetivamente; as especificidades foram de 55%, 70%, e 100%, e a rentabilidade diagnóstica foi de 61%, 73%, e 98%. O método EBUS-TBNA foi nitidamente superior quando comparado com a TC e PET.

Resumindo, a ecoendoscopia brônquica evita outros procedimentos de estadiamento mais invasivos e com maior custo, garantido a segurança do doente. A questão que se coloca é se estes resultados, estabelecidos em centros de excelência com protocolos de investigação rigorosos, podem ser mimetizados na prática clínica.

Diagnóstico e/ou estadiamento transesofágico de CPNPC

Verificou-se desde muito cedo que a ecoendoscopia esofágica (EUS-FNA), inicialmente desenvolvida para o estudo das doenças do trato gastrintestinal, proporcionava um acesso fácil ao mediastino posterior e inferior. Os primeiros estudos de eficácia da EUS-FNA no estadiamento do cancro do pulmão foram publicados alguns anos antes do aparecimento da ecoendoscopia brônquica [51,52].

O atraso na disseminação do exame deveu-se à maior complexidade no manuseamento do equipamento que tradicionalmente se encontrava adstrito à especialidade de Gastrenterologia, sem tradição na abordagem desta patologia. A perceção do valor da técnica e a subsequente atitude proativa dos especialistas com interesse na área conduziram à utilização crescente da EUS-FNA em situações sobreponíveis às expostas no Quadro 1.

As vantagens do método prendem-se com as suas características únicas:

ü Posição anatómica do esófago que permite avaliar com maior facilidade a janela aorto-pulmonar e o mediastino posterior não acessível por EBUS-TBNA (Fig. 4)

ü Possibilidade de maior colaboração e tolerância em doentes com tosse persistente e refractária ou patologia respiratória condicionante de limitação da função respiratória

ü Facilidade na realização de punções aspirativas dada a elasticidade do esófago que contrasta com a rigidez da via aérea central


Fig. 4 – Estações ganglionares mediastínicas avaliadas por EUS-B-FNA (a verde)

A EUS-FNA foi gradualmente reivindicada como um dos procedimentos no arsenal técnico dos Pneumologistas pelos seguintes motivos: (1) esta especialidade é capaz de efetuar uma abordagem global do doente com cancro do pulmão, (2) existe um conhecimento profundo das indicações e alternativas para diagnóstico e estadiamento desta neoplasia, (3) é um método que está incorporado nos algoritmos clínicos internacionais de cancro do pulmão, (4) a integração dos estudos imagiológicos, anatomia mediastínica e mapa ganglionar é fundamental para o sucesso do exame (5) a realização de endoscopia (brônquica) faz parte do currículo em medicina respiratória e (6) o ecoendoscópio brônquico encontra-se regulamentado e aprovado na Europa para utilização no sistema digestivo. Este último item conduziu à designação de EUS-B-FNA (transesophageal endobronchial ultrasound-guided fine-needle aspiration).

O manuseamento do ecoendoscópio brônquico a nível esofágico possui alguns benefícios, demonstrados no trabalho de Szlubowski e colaboradores em que a utilização de um único ecoendoscópico produziu uma rentabilidade técnica e segurança sobreponíveis à utilização de dois ecoendoscópios (EBUS e EUS), diminuindo significativamente o tempo do procedimento [53]. Contudo existem limitações comparativamente ao ecoendoscópio esofágico linear (Quadro 7). Consideradas outrora concorrentes, EBUS e EUS são presentemente técnicas totalmente complementares.

A associação de EBUS-TBNA e EUS-FNA evidencia uma elevada eficácia no estadiamento mediastínico [54-59]. A utilização de um só equipamento para EBUS e EUS-B foi posteriormente demonstrada como exequível, eficaz e com aumento do valor preditivo negativo no estadiamento do cancro do pulmão [57, 60]. Outros trabalhos reforçaram a noção de que a “estratégia ecoendoscópica combinada” contribui para um estadiamento ganglionar completo, menos invasivo, com menores custos comparativamente à mediastinoscopia, método anteriormente considerado como gold standard [61]. No estadiamento, a punção por EUS reduz a necessidade de mediastinoscopia, toracoscopia ou toracotomia em cerca de 50% dos doentes com neoplasia do pulmão [62].


Quadro 7 - Ecoendoscopia transesofágica com ecoendoscópio brônquico linear

Vantagens

ü Procedimento técnico mais fácil para o pneumologista acostumado ao equipamento

ü Diminui a duração e custos do exame (face à utilização de dois ecoendoscópios)

ü Faculta, num ato único, um estadiamento mediastínico global

ü Permite uma elevada rentabilidade técnica

Desvantagens

ü Comprimento insuficiente para acesso à suprarrenal esquerda

ü Maior instabilidade no sistema digestivo resultante da menor dimensão face ao

equipamento tradicional de EUS-FNA

ü Qualidade de imagem inferior e menor ângulo ecográfico o que dificulta a interpretação

das imagens de US

ü Curva de aprendizagem longa por inexistência de imagem endoscópica e dado o esófago

não possuir marcas endoluminais distintas (interpretação baseada unicamente na tradução

sonográfica das anatomia mediastínicas)

EUS-FNA – ecoendoscópio esofágico linear, US – ultrassonografia

A seleção de EUS ou EBUS seguida por estadiamento cirúrgico em caso de negatividade do primeiro exame gera, igualmente, uma melhor qualidade de vida e menores custos durante o estadiamento de doentes com CPNPC [63], sendo esta noção confirmada numa meta-análise envolvendo 18 estudos [64]. As normas do ACCP de 2013 proporcionam uma visão global das técnicas de estadiamento reportando no conjunto de 2443 doentes submetidos a EUS-FNA uma sensibilidade de 89%, especificidade de 100%, valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 86% [7] (Quadro 6). No que concerne ao diagnóstico de lesões primárias ou secundárias do pulmão a ultrassonografia esofágica constitui uma alternativa válida, embora pouco explorada (Fig. 5) [5].

Fig. 5 – Lesão sólida no mediastino inferior cujo diagnóstico citológico e imunohistoquímico, alcançado por EUS-B-FNA, foi compatível com metástase de adenocarcinoma da mama.


Os estudos iniciais publicados neste domínio possuíam falhas metodológicas e incluíam um escasso número de doentes [65,66]. A EUS-FNA foi entretanto testada como primeiro exame diagnóstico após a realização de TC torácica obtendo elevada eficácia diagnóstica [67] e sendo custo-eficaz comparativamente a outros métodos, quando existem gânglios mediastínicos acessíveis [68]. Enquanto a conjugação EBUS com EUS-FNA tinha sido reportada para estadiamento de CPNPC, desconhecem-se na literatura dados fidedignos acerca das vantagens e custos desta associação para o diagnóstico do cancro do pulmão quer através do acesso direto ao discriminador “T” (tumor) quer por punção de estruturas mediastínicas acessíveis.

Ecoendoscopia brônquica radial

A principal indicação para ecoendoscopia brônquica radial consiste na localização de lesões pulmonares periféricas suspeitas de neoplasia. Este método também possibilita a visualização de alterações adjacentes à via aérea central e identificação das características da parede brônquica, com um pormenor que não é possível com a ecoendoscopia linear.

Diagnóstico de cancro do pulmão

A ecoendoscopia brônquica radial foi claramente suplantada pela linear no diagnóstico e estadiamento ganglionar de lesões centrais. No entanto, com base nos seus atributos permite (1) localizar lesões pulmonares periféricas substituindo ou complementando a fluoroscopia, (2) diferenciar entre pulmão normal, atelectasia, tumor ou infiltrado inflamatório com base nas diferenças de ecogenicidade.

Como mencionado, um dos problemas diagnósticos no cancro do pulmão coloca-se em lesões periféricas de pequenas dimensões para as quais a sensibilidade diagnóstica é baixa [5]. Tal advém do fato de as biópsias transbrônquicas serem realizadas de forma “cega” ou sob controlo fluoroscópico (uni ou bidimensional) que em conjugação com a variabilidade da anatomia brônquica dificulta a identificação precisa do tumor. Com intuito de aumentar esta rentabilidade desenvolveram-se instrumentos complementares dos quais se salienta a ecoendoscopia brônquica radial e o sistema broncoscópico de navegação eletromagnética (ENB). Entre estes dois métodos de rentabilidade similar o primeiro possui a vantagem de ser mais simples e com menor custo. A minisonda orienta a colocação da agulha de aspiração ou pinça de biópsia no interior da lesão periférica (Fig. 6). Sob controlo da sonda radial, a taxa de sucesso das biópsias pulmonares transbrônquicas varia entre 58% e 80%, para além da baixa taxa de complicações e prevenção de exposição de doentes e profissionais a radiação [69-75]. Nalguns destes estudos foi utilizado um sistema de cateter-guia para dirigir a colheita histológica mas tal não demonstrou superioridade face ao método convencional.

Uma meta-análise da utilização da ecoendoscopia brônquica radial para diagnóstico de lesões periféricas constatou uma sensibilidade de 73% (56% em lesões de dimensão igual ou inferior a 20mm), especificidade de 100% e 1% de complicações, relacionadas com pneumotórax [76].


Fig. 6 – Fluoroscopia de lesão pulmonar periférica localizada por ecoendoscopia radial visualizando-se formação hipoecogénica heterogénea com reforço hiperecogénico circundante

Assim, o ACCP recomenda esta modalidade como auxiliar na realização de biópsias quando existe incerteza no diagnóstico ou o doente não é candidato cirúrgico (grau de recomendação 1C) [5].

Persistem dúvidas acerca do valor diagnóstico real da ecoendoscopia brônquica radial em lesões periféricas sobretudo quando associada a outras técnicas bióticas.

Decisão da terapêutica no cancro do pulmão

Para além do diagnóstico de neoplasia pulmonar a ecoendoscopia radial proporciona a otimização de opções terapêuticas.

Em 1999, Kurimoto e colaboradores determinaram a profundidade da invasão do tumor com recurso à minisonda, sendo os achados ecográficos comparáveis aos histopatológicos em 95.8% das amostras cirúrgicas de doentes com cancro do pulmão [20]. Esta técnica é mais sensível que a TC de tórax permitindo analisar o grau de penetração de tumores superiores a 3mm [77]. Em mãos experientes o método estabelece o envolvimento submucoso e intramural do tumor, discrimina entre infiltração e compressão extrínseca, e avalia a invasão de estruturas como a aorta, a artéria pulmonar, a veia pulmonar e o esófago, contribuindo de forma decisiva no estadiamento da doença [78]. Num estudo de Herth e colaboradores, 28% dos doentes com presumível carcinoma in situ ou estádio precoce de cancro do pulmão foram reclassificados como doença avançada [79].

Noutros casos, a sonda radial pode ser acoplada a métodos cirúrgicos ou a terapêutica endobrônquica de forma a suportar decisões técnicas e assegurar o melhor tratamento. Constituem exemplos (1) a avaliação das margens de ressecção, (2) o posicionamento correto de próteses (avalia em tempo real as alterações dinâmicas), (3) a investigação do lúmen brônquico distal ao local de estenose (possível em muitas situações), (4) a determinação do diâmetro e extensão da porção estenótica, (5) a verificação do espessamento submucoso e da destruição da cartilagem com adaptação do procedimento de recanalização.


Ecografia transtorácica

No contexto do cancro do pulmão, a ultrassonografia transtorácica permite a avaliação da parede torácica, pleura, parênquima pulmonar periférico, fígado, suprarrenais, estruturas ganglionares periféricas e osso. No entanto, a indicação mais comum consiste na avaliação, deteção e punção de derrame pleural.

Investigação de derrame pleural maligno

A presença derrame pleural maligno é sinónima de doença avançada, independentemente da origem do tumor principal, sendo o cancro do pulmão a causa mais comum. O diagnóstico definitivo requer a documentação citológica ou histológica de células neoplásicas.

A identificação ecográfica de líquido, mesmo em pequenas quantidades, tem uma sensibilidade diagnóstica superior à radiografia simples do tórax e TC torácica pelo é um importante contributo no algoritmo diagnóstico de derrame pleural [27]. A coleção aparece como uma zona hipoecogénica bem delimitada pela pleura parietal e pela interface da pleura visceral com o pulmão periférico.

Nos derrames malignos pode existir espessamento pleural associado, embora os processos inflamatórios, fibróticos e cicatriciais possam também originar aumento da ecogenecidade da pleura parietal e numa fase mais tardia do folheto visceral e da superfície pulmonar, atenuando a amplitude do sinal de deslizamento. Quando a espessura pleural é superior a 10mm é mandatório um correto diagnóstico diferencial entre derrame benigno e maligno [80].

Outros potenciais fatores sugestivos de derrame neoplásico são a deslocação do líquido num padrão em remoinho (swirling sign), nodularidade pleural e espessamento diafragmático mas todos carecem de confirmação dada a escassez de trabalhos (Fig. 7) [81,82]. Por outro lado, os sinais anteriores foram descritos em cenários artificiais e com viés de seleção da amostra, desconhecendo-se se os resultados podem ser reproduzidos num contexto clínico real.

Fig. 7 – Padrão hipoecogénico heterogéneo, espessamento da pleura visceral e nodularidade da pleura diafragmática em doente com derrame pleural maligno (adenocarcinoma do pulmão)


Deteção de lesão sólida pleural ou pulmonar

Quando ocorre crescimento tumoral e infiltração existe uma alteração da normal estrutura do pulmão e/ou parede. A textura sonográfica dos tumores invasivos é habitualmente hipoecogénica, heterogénea e com ecos de reverberação na porção mais posterior podendo a utilização do Doppler de cor reconhecer o tipo e padrão de vascularização. Alguns sinais podem orientar no sentido de uma maior probabilidade de patologia benigna ou maligna: (1) o contorno da superfície pleuropulmonar, (2) os limites com o pulmão ventilado, (3) a destruição da arquitetura normal, (4) o desvio das estruturas vasculares, (5) a neovascularização (avaliada por Doppler) e (6) a invasão de estruturas adjacentes.

Um estudo prospetivo confirmou a superioridade da ecografia na identificação de invasão da parede torácica comparativamente à TC do tórax [83]. A avaliação do perfil evolutivo das lesões malignas é uma das vantagens da utilização criteriosa e regular da ecografia torácica.

Condução de procedimentos invasivos

A ecografia transtorácica tem indicação formal na condução de manobras invasivas do foro pneumológico em doentes com neoplasia destacando-se: (1) toracocentese, (2) punção aspirativa transtorácica de lesão sólida periférica, (3) biópsia pleural e (4) colocação de dreno torácico.

Em doentes com cancro do pulmão e derrame pleural a colheita de líquido pleural para estudo citomorfológico é um exame rápido, minimamente invasivo e com sensibilidade de cerca de 72% para malignidade, condicionando alterações no estádio [5]. A adição de biópsia pleural cega faculta um acréscimo diagnóstico de 7-27%. As biópsias guiadas por ultrassonografia têm o potencial de selecionar os locais de pleura anormal, espessada ou irregular, com aumento da rentabilidade diagnóstica e da segurança [84]. A avaliação ecográfica após o procedimento possibilita a localização de pneumotórax iatrogénico, excluindo a necessidade de controlo por radiografia de tórax [85].

No diagnóstico de lesões sólidas o correto manuseamento do equipamento ultrassonográfico permite (1) obter planos oblíquos ou coronais, (2) fornecer alternativas de punção facilitando a seleção dos locais ideais, (3) excluir zonas de necrose, (4) identificar vasos relevantes e tecido vascularizado. A eficácia do método, mesmo em pequenas lesões, encontra-se documentada em múltiplos trabalhos [24,86].

A ecografia possibilita, ainda, o correto posicionamento do dreno torácico, reduz os riscos da sua colocação e faculta o reconhecimento do último espaço intercostal, aumentando a eficácia terapêutica. Outra aplicação, no contexto neoplásico, é a validação do sucesso da pleurodese. Primeiro, de forma a assegurar a ausência de líquido na cavidade pleural e a proximidade dos folhetos pleurais; segundo, após a instilação do agente químico esclerosante, averigua o espessamento pleural, a inexistência de coleções líquidas remanescentes e a abolição do sinal de deslizamento pulmonar.


Ultrassonografia e estadiamento molecular no cancro do pulmão

Imprecisão do estadiamento TNM convencional

O estadiamento ideal do cancro do pulmão deveria proporcionar uma avaliação totalmente fidedigna da extensão da doença, de forma universal, com estratificação prognóstica exata e seleção eficaz da terapêutica adequada, o que não ocorre presentemente.

Entre 1943 e 1952 Pierre Denoix definiu os fundamentos do sistema de classificação dos tumores sólidos baseado no tamanho e localização do tumor primário (T), envolvimento ganglionar (N) e presença de metástases à distância (M) [87]. Em 1968 esta categorização foi adotada pela International Union Against Cancer e em 1974 foi publicado um sistema TNM modificado, com intuitos predominantemente clínicos [88]. A progressiva inclusão de doentes com cancro do pulmão em bases internacionais, englobadas no Lung Cancer Staging Project promovido pela IASLC, originou sucessivas revisões que culminaram na mais recente, e seguramente transitória, 7ª classificação TNM [31]. As características clínicas, anatomopatológicas e o estudo evolutivo de um total de 100.000 doentes permitiram obter informações válidas e reprodutíveis, persistindo a extensão anatómica como o melhor indicador prognóstico para o cancro do pulmão. Salienta-se, nesta última classificação, a maior estratificação do tamanho do tumor devido ao diferente prognóstico, a alteração dos limites anatómicos das estações ganglionares de forma a fundir o mapa asiático e o ocidental, a disseminação pleural reclassificada de T4 para M1a, transformações com claras repercussões clínicas e em investigação.

Permanece, no entanto, a inexatidão prognóstica dado que não são englobadas outras variáveis respeitantes à neoplasia, ao indivíduo e ao ambiente. Assim, a sobrevivência global desta neoplasia persiste em cerca de 16% aos 5 anos, marcadamente inferior ao cancro da próstata, mama ou cólon, e a sobrevivência estimada aos 5 anos no estádio IA (T1N0M0) após ressecção cirúrgica é de apenas 67%. A existência de micrometástases ocultas à data do diagnóstico inicial tem impacto clínico conduzindo a recidiva tumoral precoce com mau prognóstico e mortalidade elevada [89]. A sua identificação motivaria a realização de tratamento sistémico neoadjuvante ou adjuvante. Portanto, a ausência de um estadiamento correto ocasiona intervenções desadequadas e tratamentos erróneos, com impacto negativo no prognóstico, na qualidade de vida e sobrevivência dos doentes [4].

Atualmente o cancro do pulmão é considerado um aglomerado de doenças com diferentes características moleculares, inclusivamente dentro do mesmo tipo histológico. Esta heterogeneidade biológica é responsável pela impossibilidade em descortinar um único marcador oncogénico sensível e específico, o que condiciona a eficácia do diagnóstico precoce e dificulta a deteção de doença metastática em 100% dos casos.

Estudo de mecanismos tumorais e identificação de biomarcadores

Nos últimos anos, começaram a ser desvendados de forma mais consistente os mecanismos fisiopatológicos de iniciação, crescimento, diferenciação, progressão e


metastização tumoral que conduziram à identificação de genótipos específicos com implicações no desenvolvimento de terapêuticas individualizadas. Um estudo de Sequist e colaboradores, dirigido à prática clínica, provou a existência de mutações cromossómicas em 48% de 353 doentes com CPNPC estádio IIIB ou IV. Em 51% dos casos foi identificada pelo menos uma mutação nos genes KRAS, EGFR, PIK3 e translocações envolvendo o gene ALK. Estes estudos motivaram o início de tratamento dirigido em 22% dos casos [90]. Em abril de 2013 a evidência científica foi publicada através de uma norma de orientação para teste de biomarcadores (com ênfase no EGFR e ALK) em doentes com cancro do pulmão de forma a guiar a estratégia terapêutica [91].

A complexidade do processo de carcinogénese tem vindo a ser decifrada com base em tecnologia recente descortinando potenciais candidatos moleculares para avaliação do risco, rastreio, diagnóstico, estadiamento, monitorização, prognóstico e tratamento. O cancro do pulmão é, na maioria das situações, detetado em fases avançadas da doença face à inexistência de marcadores sensíveis, específicos e fáceis de implementar na prática clínica. Entre os vários marcadores-alvo estudados contam-se os oncogenes, os produtos proteicos, recetores e fatores de crescimento avaliados no tecido tumoral e ganglionar bem como outros compartimentos biológicos de fácil acesso, dos quais se destaca o soro.

De um ponto vista simplista, a capacidade das células malignas proliferarem é atribuída a alterações genéticas com ativação de proto-oncogenes, anulação de genes supressores tumorais e inativação de mecanismos de reparação do DNA, que ocorrem, entre múltiplos fatores, por ação do consumo de tabaco. Nesta medida muitos investigadores têm focado o seu interesse no estudo genético e epigenético – mutação genética, mutação mitocondrial, análise microssatélite, perda de heterozigotia, metilação do DNA. No cancro do pulmão destacam-se, pelo número de estudos e relevância, as mutações do proto-oncogene KRAS e do gene supressor de tumor TP53 e as translocações que originam a fusão EML4/ALK [92, 93]. O percurso para estabelecer um alvo diagnóstico conduziu à descoberta do proto-oncogene ErbB-1, codificador do EGFR, recetor de membrana tirosina-quinase. Estudos aprofundados permitiram perceber os mecanismos biológicos associados a esta alteração fundando as bases para uma nova estratégia terapêutica dirigida ao EGFR [94].

Existem, igualmente, marcadores baseados na expressão aberrante de microRNA e fragmentos proteicos que incluem recetores de superfície celular, antigénios tumorais e outros péptidos libertados pelas células cancerígenas a nível local e posteriormente sistémico [92]. Sabe-se hoje que as células atípicas modulam o microambiente tumoral através da secreção de fatores de crescimento promotores da progressão, angiogénese e invasão com mecanismos de retroalimentação. Não só a expressão destes constituintes está alterada como também a sua função, que depende de glicosilação, fosforilação e outras modificações pós-translacionais, avaliadas utilizando tecnologia apropriada [95]. O cancro do pulmão exprime aberrantemente estruturas glicosiladas que intervêm na interação da célula tumoral com o meio extracelular e com as células vizinhas. Os epitopos Lewis X e Lewis A (CA19.9), e as respetivas formas sialiladas, são exemplos


pois desempenham papéis críticos para o desenvolvimento e migração celular, com aumento do potencial metastático das células tumorais [96].

Para além do compartimento tumoral também o imune tem sido estudado nos doentes com CPNPC [97]. Em 1957 Macfarlane Burnet postulou que as células tumorais teriam propriedades antigénicas e que o desenvolvimento de cancro estava ligado a uma falha na vigilância imunológica que poderia contribuir para uma replicação inapropriada das células aberrantes [98]. Ainda hoje se desconhece com exatidão se o defeito do sistema imunitário contribui ou é consequência do processo de carcinogénese, podendo mesmo ter papéis contraditórios. No início do desenvolvimento tumoral pode erradicar por completo pequenos aglomerados de células tumorais. No entanto, as células cancerígenas interagem com os leucócitos, podendo fomentar a evasão das células malignas e adaptação à atividade imunológica. Um exemplo é a descrição da expressão de Fas-Ligando no cancro de pulmão, que ao acoplar-se ao recetor Fas dos linfócitos induz a apoptose celular [99]. A resposta imunossupressora compreende a diminuição da reação de hipersensibilidade tardia, distribuição anormal de linfócitos T, redução da atividade citolítica das células mononucleares, alteração das respostas proliferativas linfocitárias e aumento ou supressão da produção de citocinas. O papel de células como os macrófagos M1 e M2, linfócitos T-helper CD4 e CD8, células NK, células dendríticas, células B, neutrófilos, entre outros, tem sido investigado mas a importância não está esclarecida, podendo ter impacto sistémico com repercussão no estádio e prognóstico [100].

Inumeráveis marcadores serológicos têm sido testados para predizer a classificação do tumor, avaliar o potencial metastático e a resposta ao tratamento, pretendendo influenciar o prognóstico. Salientam-se o CEA, NSE (neuron-specif enolase), Cifra-21 (fragmento citoqueratina 19), SCCA (scamous cell carcinoma antigen), TPA (tissue polypeptide antigen), CA 125 (cancer antigen 125), ProGRP (prograstin releasing peptide), SAA (serum amyloid A), haptoglobina alfa-2, CD63, CA 19.9 e o EPCAM, este último envolvido na sobrevivência das células malignas [101]. No entanto, nenhum possui a elevada sensibilidade pretendida no cancro do pulmão e só os três primeiros são facilmente doseados na prática clínica, apresentando somente valor prognóstico em casos de recidiva tumoral.

Uma vez que as alterações iniciais ocorrem localmente no tecido tumoral, o doseamento de biomarcadores no sangue periférico pode não refletir estados precoces da doença (Esquema 1). A mensuração direta de potenciais marcadores obtidos no ambiente tumoral poderá conter valores mais elevados e precoces comparativamente à avaliação de outros produtos biológicos que refletem um componente sistémico. Na expetoração e lavado broncoalveolar a maioria dos marcadores utilizados no sangue apresenta fraca sensibilidade e especificidade, embora tal possa ser explicado pela baixa celularidade deste tipo de amostras [102,103].

Outros materiais biológicos têm sido analisados na tentativa de aumentar a rentabilidade, sobressaindo o tecido ganglionar, com resultados promissores. Projeta-se a descoberta e utilização de marcadores práticos e fidedignos no contexto do estadiamento do cancro do pulmão.


Esquema 1 – Estratégia genérica de investigação de biomarcadores no cancro do pulmão.

Potencial dos marcadores moleculares conjugados com a ultrassonografia

Existem fatores, para além dos anatómicos, que condicionam que dentro da mesma subclassificação TNM os doentes tenham diferente resposta ao tratamento e prognóstico. Numa era em que os métodos moleculares deram os seus passos de forma consistente na orientação terapêutica com integração na rotina clínica, é expectável que o mesmo aconteça na incorporação da determinação do estádio do tumor, quer dentro do referido sistema quer como elemento suplementar a ter em consideração.

A implementação de um estadiamento molecular, como adjuvante do TNM convencional, englobaria a avaliação de biomarcadores relacionados com os múltiplos mecanismos tumorais de forma a melhorar a estratificação de risco dos doentes. Para além do estadiamento e restadiamento seguro com deteção ou exclusão de metástases ocultas, as suas potencialidades englobariam o diagnóstico precoce, a seleção e predição da resposta à terapêutica sistémica.

No que concerne ao descritivo “N”, a metastização ganglionar é frequentemente subestimada pelos métodos atuais. A identificação de marcadores moleculares, dos quais de destacam o CK-19, KRAS e p53 demonstraram aumentar a sensibilidade para as micrometástases em gânglios linfáticos obtidos por intermédio de cirurgia, embora a sua especificidade seja relativamente baixa o que limita a utilização do método [104-106]. O estudo de Le Pimpec-Barthes demonstrou um risco acrescido de recorrência precoce da doença tumoral perante descoberta de mRNA de CK-19 nos gânglios mediastínicos de doentes operados por CPNPC [107]. Também o estudo da expressão do gene CEA por reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) em 232 gânglios de 53 doentes com CPNPC estádio I permitiu a deteção de micrometastases com elevada precisão em


cerca de 50% dos casos, com significado prognóstico [108]. A ausência de um marcador fidedigno isolado faz com que habitualmente exista uma maior eficácia na identificação de metástases se se investigarem conjuntos de biomarcadores em gânglios excisados [109].

Como veiculado previamente, a ecoendoscopia brônquica é o método indicado para avaliar de forma minimamente invasiva este compartimento torácico mas os modelos de orientação clínica internacionais alertam para o baixo valor preditivo negativo o que implica a realização de exames mais invasivos, nomeadamente mediastinoscopia cervical, no sentido de diminuir os resultados falso-negativos [7,110]. Inúmeros trabalhos comprovam que a amostra alcançada possui uma elevada celularidade possibilitando o doseamento de vários marcadores [111-114]. O estudo molecular nos aspirados obtidos por ultrassonografia tem potencial para melhorar o valor preditivo do teste dado ser independente da experiência individual do operador ou do anatomopatologista que avalia a amostra, proporcionando um estadiamento mais exato, evitando procedimentos mais invasivos e aumentando a eficiência do tratamento. A constatação de micrometastases em gânglios linfáticos é exequível em material obtido por método aspirativo antes da ressecção cirúrgica possibilitando uma instituição de quimioterapia neoadjuvante de forma a obter melhores resultados [115-118]. O mesmo poderá ser válido para o restadiamento tumoral mediastínico.

A confirmação destes resultados com painéis de biomarcadores tumorais e estudo do perfil imunológico ganglionar está por esclarecer. A análise precisa dos gânglios através de citometria de fluxo (CF) e RT-PCR, métodos com elevada sensibilidade para identificação de alterações tumorais, poderia contribuir de forma adicional para o sucesso da abordagem. Os avanços nesta área têm capacidade, inclusivamente, para proporcionar uma melhor definição do subtipo tumoral em amostras de pequeno volume cujo material por vezes é difícil de interpretar [6].

Alguns trabalhos têm procurado complementar os fatores tradicionais de estadiamento aos laboratoriais e moleculares com resultados díspares [119,120]. A aplicabilidade de marcadores moleculares no sistema de decisão clínica aguarda validação através de estudos prospetivos e numa fase posterior, ensaios randomizados multicêntricos.

À medida que a informação genética, molecular e celular vai sendo recolhida, prevê-se que os dados significativos vão sendo adicionados ao sistema de estadiamento de forma a promover subgrupos específicos de risco, individualizando o diagnóstico e o estadiamento com melhoria de versões futuras da TNM, sem desprimor para o sistema clínico e anatómico tradicional.

A ultrassonografia endoscópica como técnica de imagem e de aquisição de material terá seguramente impacto neste domínio.

CAPÍTULO


Objetivos

Apesar da intensa atividade científica no que concerne à utilização dos ultrassons no cancro do pulmão persistem lacunas e focos de controvérsia.

Nesta tese definiu-se como objetivo geral a clarificação do papel da ultrassonografia no contexto do diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão.

Como objetivos específicos pretendeu-se alcançar uma resposta às seguintes questões:

Estudo 1

ü Dado que a ecoendoscopia brônquica linear tem vindo a ser realizada maioritariamente em centros de excelência na Europa e nos Estados Unidos da América, qual a sua rentabilidade no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão quando implementada numa Unidade de Pneumologia de Intervenção em Portugal e realizada na população portuguesa?

ü Estará a eficácia deste método ecoendoscópico relacionada com o número de procedimentos executados, sendo a curva de aprendizagem linear?

Estudo 2

ü Qual o valor diagnóstico de uma estratégia combinada utilizando um único ecoendoscópio (EBUS-TBNA e EUS-B-FNA) para avaliar lesões suspeitas de neoplasia pulmonar, após a realização de broncoscopia flexível e/ou punção aspirativa transtorácica guiada por TC não-diagnósticas?

ü Uma vez que tradicionalmente estes doentes com suspeita de neoplasia pulmonar seriam submetidos a intervenções diagnósticas mais invasivas será a presente estratégia ecoendoscópica abrangente (EBUS-TBNA e EUS-B-FNA) custo-eficaz?

Estudo 3

ü É exequível utilizar a ecoendoscopia brônquica linear para identificar e estudar biomarcadores tumorais e o perfil da resposta imunológica ao tumor de forma a reconhecer metastização e padrões patológicos nos aspirados ganglionares?

ü Através da conjugação da ecoendoscopia com CF e RT-PCR podemos melhorar o estadiamento mediastínico do CPNPC?


Estudo 4

ü É viável e segura a combinação da ecoendoscopia brônquica radial com a sonda de crioextração para o diagnóstico de lesões pulmonares periféricas sólidas suspeitas de malignidade?

ü Qual o valor diagnóstico da sonda de crioextração comparativamente à pinça tradicional na realização de biópsia pulmonar transbrônquica?

Estudo 5

ü Qual a importância da ultrassonografia transtorácica realizada por pneumologistas na deteção de malignidade em doentes com derrame pleural de etiologia a esclarecer?

ü Existem características ecográficas individuais ou combinadas que possibilitam a discriminação entre derrame pleural maligno e não-maligno?

CAPÍTULO


Metodologia

Cada um dos trabalhos possui métodos específicos que se encontram discriminados na respetiva secção dos artigos publicados (ver Capítulo 4). Relativamente às estratégias metodológicas utilizadas, que não constam dos anteriores por restrição de espaço, importa salientar:

Estudo 1

ü Estudo prospetivo realizado na Unidade de Técnicas Invasivas Pneumológicas do Hospital Pulido Valente. O primeiro autor foi responsável pelo projeto, planificou o trabalho e executou todos os exames ecoendoscópicos cujos dados foram incluídos de forma consecutiva durante 30 meses. O preenchimento da base foi sistemático e a análise estatística elaborada pelo primeiro autor em conjunto com uma das coautoras, com doutoramento na área da estatística. Os resultados negativos foram confirmados por técnica cirúrgica. O diagnóstico citomorfológico foi efetuado por Anatomopatologista.

Estudo 2

ü Conduzido de forma prospetiva na Unidade de Técnicas Invasivas Pneumológicas do Hospital Pulido Valente sendo envolvidos entre junho de 2008 e junho de 2011 os doentes desta e de outras unidades de saúde quando solicitada a realização de exame ecoendoscópico após ausência de diagnóstico por técnicas convencionais. A conceção, desenho e preenchimento da base de dados do estudo foi efetuada pelo primeiro e segundo autores, tendo o primeiro autor realizado 100% dos procedimentos ultrassonográficos. A avaliação estatística foi realizada em parceria pelos três primeiros autores do trabalho.

Estudo 3

ü Desenvolvido prospetivamente na Unidade de Técnicas Invasivas Pneumológicas e no Departamento de Imunologia da Faculdade de Ciências Médicas. Foram executadas pré-avaliações de aspirados ganglionares adquiridos por ecoendoscopia de forma a testar a viabilidade da amostra e resolvidos alguns constrangimentos técnicos relacionados com (1) a preservação e qualidade do material a transportar e (2) a adequação da quantidade do aspirado de maneira a permitir o estudo citopatológico, a CF e a análise molecular por RT-PCR. A seleção e inclusão dos doentes foram iniciadas em janeiro de 2010 e decorreram até fevereiro de 2011. Os procedimentos de ecoendoscopia linear foram efetuados


pelo primeiro autor sendo as amostras manipuladas por vários elementos da equipa. O tratamento estatístico foi realizado por três autores.

Estudo 4

ü Protocolo elaborado de forma prospetiva na Unidade de Pneumologia de Intervenção da Thoraxklinik em Heidelberg, Alemanha com ideia e desenho inicial dos três primeiros investigadores. As criosondas foram fornecidas gratuitamente pela empresa que comercializa o respetivo equipamento (ERBE). A inclusão dos doentes decorreu exclusivamente na Alemanha, entre março e setembro de 2010, sendo o terceiro autor responsável pela realização de 25.6% dos exames. A avaliação estatística dos dados clínicos foi realizada pelo Departamento de Estatística da Thoraxklinik e a avaliação planimétrica do tecido obtido foi conduzida pela ERBE em Tubingen, Alemanha. Os resultados histológicos foram alcançados por especialistas em Anatomia Patológica.

Estudo 5

ü Trabalho observacional prospetivo efetuado na Unidade de Técnicas Invasivas Pneumológicas do Hospital Pulido Valente englobando todos os doentes enviados com suspeita de derrame pleural de etiologia indeterminada entre fevereiro e dezembro de 2011. O primeiro autor foi responsável pela delineação do trabalho, elaboração do sistema de registo das características sonográficas e realização de 100% dos procedimentos que conduziram à geração das imagens subsequentemente catalogadas por outros elementos do grupo. A inserção dos resultados em base de dados foi realizada pelos dois primeiros autores sendo o tratamento estatístico desenvolvido por três investigadores.

CAPÍTULO


Estudo 1 – Ecoendoscopia brônquica linear. Implementação, resultados e curva de aprendizagem no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão


Estudo 2 – Ecoendoscopia brônquica e esofágica linear no diagnóstico de lesões pulmonares após ineficácia de outras técnicas. Rentabilidade e custos


Estudo 3 – Ecoendoscopia brônquica linear no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão. Viabilidade na conjugação com técnicas moleculares e celulares


Estudo 4 – Ecoendoscopia brônquica radial e criobiópsias no diagnóstico de lesões sólidas pulmonares periféricas


Estudo 5 – Ultrassonografia transtorácica no diagnóstico de derrame pleural maligno.

CAPÍTULO


Discussão geral e Conclusões

O objetivo principal do conjunto de estudos que integram esta dissertação foi o de clarificar o impacto da ultrassonografia torácica, nas suas múltiplas vertentes, no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão, abordando questões que não estavam definidas ou cujas respostas não ofereciam certeza científica.

Neste capítulo procurou-se responder, de forma sumária, às perguntas inicialmente enunciadas, que já foram formalmente discutidas na respetiva secção de cada um dos artigos publicados onde se confrontaram os resultados desta tese com os dados de trabalhos prévios versando temática semelhante (ver Capítulo 4). Futuras perspetivas de investigação são veiculadas, igualmente, de forma sucinta.

ü Dado que a ecoendoscopia brônquica linear tem vindo a ser realizada

maioritariamente em centros de excelência na Europa e nos Estados Unidos da América, qual a sua rentabilidade no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão quando implementada numa Unidade de Pneumologia de Intervenção em Portugal e realizada na população portuguesa?

Os resultados do primeiro estudo confirmam que a ecoendoscopia brônquica linear é um método sensível, preciso e seguro no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão, quando o exame é realizado no contexto de uma Unidade de Pneumologia de Intervenção, após treino formal dos seus elementos. Os dados obtidos na população portuguesa não diferem dos publicados internacionalmente.

Nos doentes com suspeita de lesão pulmonar periférica maligna e metastização mediastínica salienta-se a facilidade e benefício de num único procedimento obter simultaneamente o diagnóstico e estadiamento. Uma vertente de suma importância nestas situações reside, igualmente, na segurança da TBNA para aspiração de material ganglionar adjacente à via aérea central, comparativamente à PATT ou biopsia pulmonar transbrônquica para aquisição de tecido da lesão primária. Perante a negatividade da ecoendoscopia, os resultados devem ser confirmados por outros métodos face à variabilidade do valor preditivo negativo (45-96% no presente estudo).

No estadiamento do CPNPC, a elevada rentabilidade atingida consubstancia a noção de que a ecoendoscopia brônquica linear é um exame de primeira linha e alerta para a necessidade de comprovação dos resultados dos exames imagiológicos por métodos invasivos. Só assim se determina o estádio exato da doença com instituição de terapêutica adequada.

A futura investigação neste domínio será direcionada para o estudo sistemático de todas as cadeias ganglionares mediastínicas no CPNPC, inclusivamente quando existem técnicas de imagem prévias que sugerem ausência de metastização. Prevê-se, também, um investimento na identificação de fatores preditivos de malignidade versus benignidade ganglionar (ultrassonográficos, radiológicos e moleculares), melhorando


o valor preditivo negativo e selecionando cuidadosamente os doentes que necessitam de investigações mais invasivas, distinguindo-os dos que podem ser submetidos a um período de vigilância clínica.

ü Estará a eficácia deste método ecoendoscópico relacionada com o número de procedimentos executados, sendo a curva de aprendizagem linear?

A prática conduz a uma curva de aprendizagem rápida com aumento do número de locais puncionados por doente, num período de tempo mais curto e sem complicações da técnica.

Na série apresentada todos os exames foram realizados por um único executante, não sendo a aquisição de experiência alcançada de forma linear. A realização regular de broncoscopia flexível facilita o manuseamento do ecoendoscópio brônquico. Mais importante do que a destreza técnica é o conhecimento profundo da anatomia mediastínica e dos alicerces da manipulação ultrassonográfica, que proporcionam uma interpretação correta das imagens adquiridas.

Face à elevada eficácia e segurança do procedimento, antecipa-se um aumento da disseminação de equipamentos em Portugal na próxima década com consequente necessidade de preparação específica dos seus operadores. A instituição metódica de treino ultrassonográfico em gerações vindouras de pneumologistas tem potencial para encurtar o período de formação em ecoendoscopia.

ü Qual o valor diagnóstico de uma estratégia combinada utilizando um único ecoendoscópio (EBUS-TBNA e EUS-B-FNA) para avaliar lesões suspeitas de neoplasia pulmonar, após a realização de broncoscopia flexível e/ou punção aspirativa transtorácica guiada por TC não-diagnósticas?

A utilização do ecoendoscópio brônquico linear, introduzido através da via aérea e/ou esófago, tem uma elevada eficácia no diagnóstico de lesões neoplásicas paratraqueais, parabrônquicas e paraesofágicas. Em doentes submetidos a broncoscopia flexível ou PATT cujo resultado é inconclusivo ou negativo, uma abordagem ultrassonográfica global permite evitar procedimentos cirúrgicos invasivos com intuito diagnóstico.

Os resultados do segundo estudo, prospetivo e com elevado número de doentes, permitem estabelecer a vantagem do método como primeira escolha no diagnóstico de lesões pulmonares ou mediastínicas centrais extraluminais sugestivas de neoplasia. Apesar da elevada rentabilidade, a colheita de material eminentemente citológico pode gerar resultados inconclusivos, sobretudo perante tumores menos frequentes ou cujo diagnóstico é baseado no padrão histológico. Nestas situações, os doentes necessitam de exames mais invasivos, designadamente mediastinoscopia.


A adição de EUS-B-FNA ao EBUS-TBNA alarga o espetro de ação do pneumologista ao nível do mediastínico, proporcionando uma maximização de recursos técnicos e humanos. Neste estudo, em 6.8% dos casos não teria sido possível a abordagem da lesão maligna sem recurso à via transesofágica.

A aprendizagem de EUS-B-FNA será uma realidade para os pneumologistas num futuro próximo, embora a sua disseminação possua como limitações a ausência de programas estruturados quer a nível internacional quer nacional e a maior complexidade de orientação ultrassonográfica relativamente ao EBUS. São, ainda, necessários estudos multicêntricos prospetivos comparando a eficácia e versatilidade da EUS-B-FNA face à EUS-FNA na prática clínica, de forma a determinar corretamente as indicações e limitações deste equipamento ecoendoscópico no trato digestivo.

ü Uma vez que tradicionalmente estes doentes com suspeita de neoplasia pulmonar seriam submetidos a intervenções diagnósticas mais invasivas será a presente estratégia ecoendoscópica abrangente (EBUS-TBNA e EUS-B-FNA) custo-eficaz?

Após ineficácia dos métodos convencionais existe uma redução significativa dos custos associados à utilização de um único ecoendoscópio para aquisição de material citológico em lesões adjacentes à árvore brônquica ou esófago, comparativamente à realização de métodos cirúrgicos.

Em Portugal, o preço total por exame ecoendoscópico diagnóstico foi 740 euros, estimando-se uma poupança de 2570 euros por doente.

A atual informação reforça a necessidade de multidisciplinaridade na decisão da melhor abordagem para cada doente com CPNPC, com identificação dos casos que beneficiam de referenciação para centros detentores de ecoendoscopia brônquica linear quando o local de origem não dispõe deste equipamento. Nestas situações, existe potencial para diminuir o número de exames invasivos e não-invasivos inconclusivos ou desnecessários.

As vantagens do procedimento ultrassonográfico não se restringem ao impacto económico direto devendo futuros trabalhos avaliar os custos indiretos, não contabilizados no presente estudo, bem como a repercussão na segurança, conforto e grau de satisfação do doente.

ü É exequível utilizar a ecoendoscopia brônquica linear para identificar e estudar biomarcadores tumorais e o perfil da resposta imunológica ao tumor de forma a reconhecer metastização e padrões patológicos nos aspirados ganglionares?

A ecoendoscopia brônquica permite obter aspirados ganglionares viáveis para avaliar a presença de células e marcadores tumorais com recurso às técnicas de CF e RT-PCR.


A sensibilidade da CF, capaz de descobrir uma única célula neoplásica em amostras biológicas, e da RT-PCR, com poder para detetar uma única cópia de um transcripto, tornam estes métodos apelativos para o estudo de pequenas amostras.

Os resultados do terceiro trabalho enfatizam o valor do método EBUS associado a CF e RT-PCR no estudo da expressão de CK-19, CEA e EPCAM, assim como na deteção de alterações do compartimento ganglionar imune e não-imune, antecipando uma disrupção da normal arquitetura nos gânglios linfáticos com metastização. Comparativamente aos controlos, as amostras de CPNPC possuem uma diminuição do número de células do sistema imunitário e consequentemente uma expressão inferior da citocina TNF-α, verificando-se, também, aumento do compartimento não-imune com elevação da expressão de EPCAM, CEA e CK-19.

Embora existam trabalhos publicados relativamente ao estudo de marcadores terapêuticos em amostras obtidas por EBUS são escassos os dados relacionados com a avaliação do ambiente ganglionar ou marcadores diagnósticos através deste método minimamente invasivo.

Para que ocorra uma utilização sistemática das técnicas de CF ou RT-PCR no diagnóstico de aspirados ganglionares é fundamental a simplificação de processos, miniaturização do equipamento e redução de custos dos sistemas de análise e reagentes. Espera-se que tal aconteça a curto-médio prazo dada a rápida evolução tecnológica.

ü Através da conjugação da ecoendoscopia com CF e RT-PCR podemos melhorar o estadiamento mediastínico do CPNPC?

O estudo molecular associado à avaliação citomorfológica convencional permite reduzir o número de aspirados inconclusivos ou falso-negativos e proporcionar a correta caracterização do subtipo histológico do tumor, rentabilizando as amostras adquiridas por ecoendoscopia.

Os dados alcançados comprovam a expressão exclusiva de CEA no adenocarcinoma do pulmão e o poder do EPCAM em discriminar o tecido ganglionar normal do metastático. Poderá ser relevante comparar o perfil de expressão das células do tumor primário com o das células metastizadas.

É possível especular sobre a aplicação de painéis de marcadores moleculares mais fidedignos do que o presente estudo citológico e imunohistoquímico para investigação sistemática de micrometástases no sistema linfático e noutros compartimentos biológicos de doentes com CPNPC.


ü É viável e segura a combinação da ecoendoscopia brônquica radial com a sonda de crioextração para o diagnóstico de lesões pulmonares periféricas sólidas suspeitas de malignidade?

Os resultados do quarto estudo possibilitam uma resposta a esta questão. A realização de biópsias transbrônquicas com criosonda guiadas por ecoendoscopia radial é segura e permite uma rentabilidade diagnóstica de cerca de 74% quando a lesão pulmonar é visualizada ultrassonograficamente. Esta conjugação constitui uma alternativa válida às biópsias tradicionais sendo vantajosa a ausência de exposição a radiação.

A ecoendoscopia brônquica radial facilita a identificação das lesões pulmonares periféricas embora persista a baixa eficácia no diagnóstico de nódulos de pequenas dimensões, sobretudo se inferiores a 20mm, ou quando não existe trajeto endobrônquico que conduz à lesão. Este problema tem motivado um avultado investimento tecnológico, com experimentação de múltiplos sistemas de navegação idealizados para guiar o operador de forma simples e eficaz. Por ora não existem soluções perfeitas.

ü Qual o valor diagnóstico da sonda de crioextração comparativamente à pinça tradicional na realização de biópsia pulmonar transbrônquica?

O tamanho das biópsias adquiridas por criosonda é significativamente maior em comparação com as executadas com pinça convencional. De igual forma, a qualidade das primeiras é superior devido à existência de áreas livres de artefactos.

Existe potencial para facultar ao Patologista mais e melhor tecido no sentido de alcançar um diagnóstico preciso e um estudo molecular detalhado nos doentes com cancro do pulmão.

ü Qual a importância da ultrassonografia transtorácica realizada por pneumologistas na deteção de malignidade em doentes com derrame pleural de etiologia a esclarecer?

A ecografia torácica, quando realizada por pneumologistas com formação e treino, possibilita a distinção entre derrame pleural maligno e benigno com elevada sensibilidade (cerca de 80% no quinto estudo, apresentado no capítulo anterior).

Esta técnica imagiológica constitui um instrumento relevante no algoritmo de abordagem de doentes com derrame pleural de natureza indeterminada. Os dados publicados têm vindo a ser validados na prática clínica com benefício na triagem dos doentes para toracoscopia ou vigilância clínica, quando a toracocentese diagnóstica não fornece toda a informação necessária.


Será importante investigar, em próximos estudos, qual o valor da conjugação dos elementos clínicos e laboratoriais com os ultrassonográficos e se esta abordagem permite aumentar ainda mais a rentabilidade da ecografia transtorácica.

ü Existem características ecográficas individuais ou combinadas que possibilitam a discriminação entre derrame pleural maligno e não-maligno?

A presença de nodularidade pleural, espessamento da pleura superior a 10mm e sinal de swirling são os fatores morfológicos mais comuns no derrame maligno. Por outro lado, a visualização de broncograma aéreo ultrassonográfico e padrão de septação são mais frequentes no derrame de etiologia benigna.

A existência de nódulos na pleura e a ausência de broncograma aéreo aumentam significativamente a probabilidade de malignidade, constituindo o primeiro sinal ecográfico o fator discriminador mais relevante, embora não patognomónico.

O quinto trabalho, desenvolvido no decurso da atividade clínica e englobando a patologia infeciosa, nomeadamente tuberculose pleural, proporcionou uma visão real da importância da técnica em doentes com derrame pleural indeterminado.

Uma vez que a ultrassonografia transtorácica é operador-dependente, a implementação e disseminação do exame tornam-se fatores cruciais. Somente a formação metódica de executantes com nível avançado permite retirar a máxima valia da técnica, que atualmente encontra comprovada a sua utilidade no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão.

Assim, os resultados dos estudos incluídos nesta dissertação permitem concluir:

1. A ecoendoscopia brônquica linear realizada através da via aérea ou esofágica constitui um método eficaz e seguro no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão, após aquisição de treino e competência.

2. É possível e vantajosa a combinação da ecoendoscopia brônquica linear com CF ou RT-CPR no diagnóstico e estadiamento do cancro do pulmão.

3. A utilização da criosonda guiada por ecoendoscopia brônquica radial é viável e segura no diagnóstico de lesões sólidas pulmonares periféricas.

4. A ultrassonografia transtorácica permite a deteção de características que distinguem o derrame pleural maligno do não-maligno.


Bibliografia

1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095-2128.

2. DGS. Portugal - Doenças respiratórias em números - 2013. Programa Nacional para as Doenças Respiratórias. Direção Geral de Saúde. 2013:1-115.

3. Aberle DR, Adams AM, Berg CD et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365:395-409.

4. Ost DE, Niu J, Elting L et al. Quality Gaps and Comparative Effectiveness in Lung Cancer Staging and Diagnosis. Chest. 2013.

5. Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the Diagnosis of Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013;143:e142S-165S.

6. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011;6:244-285.

7. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA et al. Methods for Staging Non-small Cell Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013;143:e211S-250S.

8. Newman PG, Rozycki GS. The history of ultrasound. Surg Clin North Am. 1998;78:179-195. 9. Goldberg BB, Gramiak R, Freimanis AK. Early history of diagnostic ultrasound: the role of

American radiologists. AJR Am J Roentgenol. 1993;160:189-194. 10. Joyner CR, Herman RJ, Reid JM. Reflected ultrasound in the detection and localization of

pleural effusion. JAMA. 1967;200:399-402. 11. Wernecke K, Galanski M, Peters PE et al. Pneumothorax: evaluation by ultrasound--

preliminary results. J Thorac Imaging. 1987;2:76-78. 12. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sign ruling out pneumothorax in the

critically ill. Lung sliding. Chest. 1995;108:1345-1348. 13. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M et al. International evidence-based recommendations

for point-of-care lung ultrasound. Intensive Care Med. 2012;38:577-591. 14. Strohm WD, Phillip J, Hagenmüller F et al. Ultrasonic tomography by means of an ultrasonic

fiberendoscope. Endoscopy. 1980;12:241-244. 15. Hürter T, Hanrath P. [Endobronchial sonography in the diagnosis of pulmonary and

mediastinal tumors]. Dtsch Med Wochenschr. 1990;115:1899-1905. 16. Becker HD. [Endobronchial ultrasound--a new perspective in bronchology]. Ultraschall Med.

1996;17:106-112. 17. Hürter T, Hanrath P. Endobronchial sonography: feasibility and preliminary results. Thorax.

1992;47:565-567. 18. Loddenkemper R, Haslam PL, Séverin T et al. European Curriculum Recommendations for

Training in Adult Respiratory Medicine. Breath. 2008;5:80-93. 19. Kemp SV, El Batrawy SH, Harrison RN et al. Learning curves for endobronchial ultrasound

using cusum analysis. Thorax. 2010;65:534-538. 20. Kurimoto N, Murayama M, Yoshioka S et al. Assessment of usefulness of endobronchial

ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor invasion. Chest. 1999;115:1500-1506.


21. Ernst A, Silvestri GA, Johnstone D et al. Interventional pulmonary procedures: Guidelines from the American College of Chest Physicians. Chest. 2003;123:1693-1717.

22. Bolliger CT, Mathur PN, Beamis JF et al. ERS/ATS statement on interventional pulmonology. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur Respir J. 2002;19:356-373.

23. The Royal College of Radiologists. Ultrasound training recommendations for medical and surgical specialties, Second edition.

24. Diacon AH, Schuurmans MM, Theron J et al. Safety and yield of ultrasound-assisted transthoracic biopsy performed by pulmonologists. Respiration. 2004;71:519-522.

25. Sánchez de Cos J, Hernández JH, López MF et al. SEPAR guidelines for lung cancer staging. Arch Bronconeumol. 2011;47:454-465.

26. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32:1-8.

27. Hooper C, Lee YC, Maskell N et al. Investigation of a unilateral pleural effusion in adults: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax. 2010;65 Suppl 2:ii4-17.

28. Nakajima T, Yasufuku K, Fujiwara T et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for the diagnosis of intrapulmonary lesions. J Thorac Oncol. 2008;3:985-988.

29. Tournoy KG, Rintoul RC, van Meerbeeck JP et al. EBUS-TBNA for the diagnosis of central parenchymal lung lesions not visible at routine bronchoscopy. Lung Cancer. 2009;63:45-49.

30. Eckardt J, Olsen KE, Licht PB. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of undiagnosed chest tumors. World J Surg. 2010;34:1823-1827.

31. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2:694-705.

32. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010;17:1471-1474.

33. Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med. 2000;343:254-261.

34. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest. 2003;123:137S-146S.

35. Herder GJ, Verboom P, Smit EF et al. Practice, efficacy and cost of staging suspected non-small cell lung cancer: a retrospective study in two Dutch hospitals. Thorax. 2002;57:11-14.

36. Wang KP, Brower R, Haponik EF et al. Flexible transbronchial needle aspiration for staging of bronchogenic carcinoma. Chest. 1983;84:571-576.

37. Mehta AC, Kavuru MS, Meeker DP et al. Transbronchial needle aspiration for histology specimens. Chest. 1989;96:1228-1232.

38. Schenk DA, Bower JH, Bryan CL et al. Transbronchial needle aspiration staging of bronchogenic carcinoma. Am Rev Respir Dis. 1986;134:146-148.

39. Harrow EM, Abi-Saleh W, Blum J et al. The utility of transbronchial needle aspiration in the staging of bronchogenic carcinoma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:601-607.

40. Herth FJ, Becker HD, Ernst A. Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patients. Chest. 2003;123:604-607.

41. Okamoto H, Watanabe K, Nagatomo A et al. Endobronchial ultrasonography for mediastinal and hilar lymph node metastases of lung cancer. Chest. 2002;121:1498-1506.

42. Herth F, Becker HD, Ernst A. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: a randomized trial. Chest. 2004;125:322-325.


43. Plat G, Pierard P, Haller A et al. Endobronchial ultrasound and positron emission tomography positive mediastinal lymph nodes. Eur Respir J. 2006;27:276-281.

44. Yasufuku K, Chhajed PN, Sekine Y et al. Endobronchial ultrasound using a new convex probe: a preliminary study on surgically resected specimens. Oncol Rep. 2004;11:293-296.

45. Krasnik M, Vilmann P, Larsen SS et al. Preliminary experience with a new method of endoscopic transbronchial real time ultrasound guided biopsy for diagnosis of mediastinal and hilar lesions. Thorax. 2003;58:1083-1086.

46. Yasufuku K, Chiyo M, Sekine Y et al. Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph nodes. Chest. 2004;126:122-128.

47. Yasufuku K, Chiyo M, Koh E et al. Endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for staging of lung cancer. Lung Cancer. 2005;50:347-354.

48. Rintoul RC, Skwarski KM, Murchison JT et al. Endobronchial and endoscopic ultrasound-guided real-time fine-needle aspiration for mediastinal staging. Eur Respir J. 2005;25:416-421.

49. Herth FJ, Ernst A, Eberhardt R et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically normal mediastinum. Eur Respir J. 2006;28:910-914.

50. Yasufuku K, Nakajima T, Motoori K et al. Comparison of endobronchial ultrasound, positron emission tomography, and CT for lymph node staging of lung cancer. Chest. 2006;130:710-718.

51. Fritscher-Ravens A, Davidson BL, Hauber HP et al. Endoscopic ultrasound, positron emission tomography, and computerized tomography for lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:1293-1297.

52. Silvestri GA, Hoffman BJ, Bhutani MS et al. Endoscopic ultrasound with fine-needle aspiration in the diagnosis and staging of lung cancer. Ann Thorac Surg. 1996;61:1441-1445; discussion 1445-1446.

53. Szlubowski A, Soja J, Kocon P et al. A comparison of the combined ultrasound of the mediastinum by use of a single ultrasound bronchoscope versus ultrasound bronchoscope plus ultrasound gastroscope in lung cancer staging: a prospective trial. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012;15:442-446; discussion 446.

54. Vilmann P, Puri R. The complete ''medical'' mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS-TBNA). Minerva Med. 2007;98:331-338.

55. Wallace MB, Pascual JM, Raimondo M et al. Minimally invasive endoscopic staging of suspected lung cancer. JAMA. 2008;299:540-546.

56. Szlubowski A, Zieliński M, Soja J et al. A combined approach of endobronchial and endoscopic ultrasound-guided needle aspiration in the radiologically normal mediastinum in non-small-cell lung cancer staging--a prospective trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;37:1175-1179.

57. Herth FJ, Krasnik M, Kahn N et al. Combined endoscopic-endobronchial ultrasound-guided fine-needle aspiration of mediastinal lymph nodes through a single bronchoscope in 150 patients with suspected lung cancer. Chest. 2010;138:790-794.

58. McComb BL, Wallace MB, Pascual JM et al. Mediastinal staging of nonsmall cell lung carcinoma by endoscopic and endobronchial ultrasound-guided fine needle aspiration. J Thorac Imaging. 2011;26:147-161.

59. Ohnishi R, Yasuda I, Kato T et al. Combined endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for mediastinal nodal staging of lung cancer. Endoscopy. 2011;43:1082-1089.


60. Hwangbo B, Lee GK, Lee HS et al. Transbronchial and transesophageal fine-needle aspiration using an ultrasound bronchoscope in mediastinal staging of potentially operable lung cancer. Chest. 2010;138:795-802.

61. Zhang R, Ying K, Shi L et al. Combined endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for mediastinal lymph node staging of lung cancer: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49:1860-1867.

62. Larsen SS, Krasnik M, Vilmann P et al. Endoscopic ultrasound guided biopsy of mediastinal lesions has a major impact on patient management. Thorax. 2002;57:98-103.

63. Rintoul RC, Glover MJ, Jackson C et al. Cost effectiveness of endosonography versus surgical staging in potentially resectable lung cancer: a health economics analysis of the ASTER trial from a European perspective. Thorax. 2013.

64. Micames CG, McCrory DC, Pavey DA et al. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for non-small cell lung cancer staging: A systematic review and metaanalysis. Chest. 2007;131:539-548.

65. Annema JT, Veseliç M, Rabe KF. EUS-guided FNA of centrally located lung tumours following a non-diagnostic bronchoscopy. Lung Cancer. 2005;48:357-361; discussion 363-354.

66. Sawhney MS, Kratzke RA, Lederle FA et al. EUS-guided FNA for the diagnosis of advanced lung cancer. Gastrointest Endosc. 2006;63:959-965.

67. Singh P, Camazine B, Jadhav Y et al. Endoscopic ultrasound as a first test for diagnosis and staging of lung cancer: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:345-354.

68. Harewood GC, Pascual J, Raimondo M et al. Economic analysis of combined endoscopic and endobronchial ultrasound in the evaluation of patients with suspected non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2010;67:366-371.

69. Herth FJ, Ernst A, Becker HD. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in solitary pulmonary nodules and peripheral lesions. Eur Respir J. 2002;20:972-974.

70. Shirakawa T, Imamura F, Hamamoto J et al. Usefulness of endobronchial ultrasonography for transbronchial lung biopsies of peripheral lung lesions. Respiration. 2004;71:260-268.

71. Kurimoto N, Miyazawa T, Okimasa S et al. Endobronchial ultrasonography using a guide sheath increases the ability to diagnose peripheral pulmonary lesions endoscopically. Chest. 2004;126:959-965.

72. Paone G, Nicastri E, Lucantoni G et al. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest. 2005;128:3551-3557.

73. Herth FJ, Eberhardt R, Becker HD et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in fluoroscopically invisible solitary pulmonary nodules: a prospective trial. Chest. 2006;129:147-150.

74. Dooms CA, Verbeken EK, Becker HD et al. Endobronchial ultrasonography in bronchoscopic occult pulmonary lesions. J Thorac Oncol. 2007;2:121-124.

75. Eberhardt R, Anantham D, Ernst A et al. Multimodality bronchoscopic diagnosis of peripheral lung lesions: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:36-41.

76. Steinfort DP, Khor YH, Manser RL et al. Radial probe endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral lung cancer: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2011;37:902-910.

77. Miyazu Y, Miyazawa T, Kurimoto N et al. Endobronchial ultrasonography in the assessment of centrally located early-stage lung cancer before photodynamic therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:832-837.


78. Herth F, Ernst A, Schulz M et al. Endobronchial ultrasound reliably differentiates between airway infiltration and compression by tumor. Chest. 2003;123:458-462.

79. Herth F, Becker HD, LoCicero J et al. Endobronchial ultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur Respir J. 2002;20:118-121.

80. Herth F. Diagnosis and staging of mesothelioma transthoracic ultrasound. Lung Cancer. 2004;45 Suppl 1:S63-67.

81. Chian CF, Su WL, Soh LH et al. Echogenic swirling pattern as a predictor of malignant pleural effusions in patients with malignancies. Chest. 2004;126:129-134.

82. Qureshi NR, Rahman NM, Gleeson FV. Thoracic ultrasound in the diagnosis of malignant pleural effusion. Thorax. 2009;64:139-143.

83. Bandi V, Lunn W, Ernst A et al. Ultrasound vs. CT in detecting chest wall invasion by tumor: a prospective study. Chest. 2008;133:881-886.

84. Havelock T, Teoh R, Laws D et al. Pleural procedures and thoracic ultrasound: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax. 2010;65 Suppl 2:ii61-76.

85. Reissig A, Kroegel C. Accuracy of transthoracic sonography in excluding post-interventional pneumothorax and hydropneumothorax. Comparison to chest radiography. Eur J Radiol. 2005;53:463-470.

86. Koegelenberg CF, Diacon AH. Image-guided pleural biopsy. Curr Opin Pulm Med. 2013;19:368-373.

87. Denoix PF. Tumor, node and metastasis (TNM). Bull Inst Nat Hyg (Paris). 1944;1:1-69. 88. Mountain CF, Carr DT, Anderson WA. A system for the clinical staging of lung cancer. Am

J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1974;120:130-138. 89. Passlick B, Izbicki JR, Kubuschok B et al. Immunohistochemical assessment of individual

tumor cells in lymph nodes of patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1994;12:1827-1832.

90. Sequist LV, Heist RS, Shaw AT et al. Implementing multiplexed genotyping of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice. Ann Oncol. 2011;22:2616-2624.

91. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2013;15:415-453.

92. Cooper WA, Lam DC, O'Toole SA et al. Molecular biology of lung cancer. J Thorac Dis. 2013;5:S479-S490.

93. Murgu S, Colt H. Role of the pulmonologist in ordering post-procedure molecular markers in non-small-cell lung cancer: implications for personalized medicine. Clin Lung Cancer. 2013;14:609-626.

94. Langer CJ. Emerging role of epidermal growth factor receptor inhibition in therapy for advanced malignancy: focus on NSCLC. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:991-1002.

95. Wulfkuhle JD, Edmiston KH, Liotta LA et al. Technology insight: pharmacoproteomics for cancer--promises of patient-tailored medicine using protein microarrays. Nat Clin Pract Oncol. 2006;3:256-268.

96. Komatsu H, Mizuguchi S, Izumi N et al. Sialyl Lewis X as a predictor of skip N2 metastasis in clinical stage IA non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol. 2013;11:309.

97. Johansson M, Denardo DG, Coussens LM. Polarized immune responses differentially regulate cancer development. Immunol Rev. 2008;222:145-154.

98. BURNET M. Cancer; a biological approach. I. The processes of control. Br Med J. 1957;1:779-786.


99. Niehans GA, Brunner T, Frizelle SP et al. Human lung carcinomas express Fas ligand. Cancer Res. 1997;57:1007-1012.

100. Nana-Sinkam SP, Powell CA. Molecular biology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143:e30S-39S.

101. Hase T, Sato M, Yoshida K et al. Pivotal role of epithelial cell adhesion molecule in the survival of lung cancer cells. Cancer Sci. 2011;102:1493-1500.

102. Carpagnano GE, Spanevello A, Curci C et al. IL-2, TNF-alpha, and leptin: local versus systemic concentrations in NSCLC patients. Oncol Res. 2007;16:375-381.

103. Rekhtman N, Brandt SM, Sigel CS et al. Suitability of thoracic cytology for new therapeutic paradigms in non-small cell lung carcinoma: high accuracy of tumor subtyping and feasibility of EGFR and KRAS molecular testing. J Thorac Oncol. 2011;6:451-458.

104. Hashimoto T, Kobayashi Y, Ishikawa Y et al. Prognostic value of genetically diagnosed lymph node micrometastasis in non-small cell lung carcinoma cases. Cancer Res. 2000;60:6472-6478.

105. Xi L, Coello MC, Litle VR et al. A combination of molecular markers accurately detects lymph node metastasis in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2006;12:2484-2491.

106. Wang XT, Sienel W, Eggeling S et al. Detection of disseminated tumor cells in mediastinoscopic lymph node biopsies and lymphadenectomy specimens of patients with NSCLC by quantitative RT-PCR. Eur J Cardiothorac Surg. 2005;28:26-32.

107. Le Pimpec-Barthes F, Danel C, Lacave R et al. Association of CK19 mRNA detection of occult cancer cells in mediastinal lymph nodes in non-small cell lung carcinoma and high risk of early recurrence. Eur J Cancer. 2005;41:306-312.

108. D'Cunha J, Corfits AL, Herndon JE et al. Molecular staging of lung cancer: real-time polymerase chain reaction estimation of lymph node micrometastatic tumor cell burden in stage I non-small cell lung cancer--preliminary results of Cancer and Leukemia Group B Trial 9761. J Thorac Cardiovasc Surg. 2002;123:484-491; discussion 491.

109. D'Amico TA, Massey M, Herndon JE et al. A biologic risk model for stage I lung cancer: immunohistochemical analysis of 408 patients with the use of ten molecular markers. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;117:736-743.

110. Groth SS, Andrade RS. Endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration: a must for thoracic surgeons. Ann Thorac Surg. 2010;89:S2079-2083.

111. Navani N, Brown JM, Nankivell M et al. Suitability of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration specimens for subtyping and genotyping of non-small cell lung cancer: a multicenter study of 774 patients. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:1316-1322.

112. Nakajima T, Yasufuku K, Nakagawara A et al. Multigene mutation analysis of metastatic lymph nodes in non-small cell lung cancer diagnosed by endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration. Chest. 2011;140:1319-1324.

113. Folch E, Yamaguchi N, VanderLaan PA et al. Adequacy of lymph node transbronchial needle aspirates using convex probe endobronchial ultrasound for multiple tumor genotyping techniques in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013;8:1438-1444.

114. Schmid-Bindert G, Wang Y, Jiang H et al. EBUS-TBNA Provides Highest RNA Yield for Multiple Biomarker Testing from Routinely Obtained Small Biopsies in Non-Small Cell Lung Cancer Patients - A Comparative Study of Three Different Minimal Invasive Sampling Methods. PLoS One. 2013;8:e77948.


115. Dango S, Cucuruz B, Mayer O et al. Detection of disseminated tumour cells in mediastinoscopic lymph node biopsies and endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected lung cancer. Lung Cancer. 2010;68:383-388.

116. Cucuruz B, Dango S, Jurinovic V et al. MAGE qPCR improves the sensitivity and accuracy of EBUS-TBNA for the detection of lymphatic cancer spread. J Thorac Oncol. 2012;7:690-697.

117. Pellisé M, Castells A, Ginès A et al. Detection of lymph node micrometastases by gene promoter hypermethylation in samples obtained by endosonography- guided fine-needle aspiration biopsy. Clin Cancer Res. 2004;10:4444-4449.

118. Wallace MB, Block MI, Gillanders W et al. Accurate molecular detection of non-small cell lung cancer metastases in mediastinal lymph nodes sampled by endoscopic ultrasound-guided needle aspiration. Chest. 2005;127:430-437.

119. López-Encuentra A, López-Ríos F, Conde E et al. Composite anatomical-clinical-molecular prognostic model in non-small cell lung cancer. Eur Respir J. 2011;37:136-142.

120. Ludovini V, Pistola L, Gregorc V et al. Biological markers and DNA flow cytometric analysis in radically resected patients with non-small cell lung cancer. A study of the Perugia Multidisciplinary Team for Thoracic Tumors. Tumori. 2008;94:398-405.

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