tumori del sistema nervoso periferico

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Tumori del sistema nervoso periferico

C. Bouvier, A. Maues de Paula, P.-H. Roche, C. Chagnaud, D. Figarella-Branger

I tumori del sistema nervoso periferico (SNP) comprendono dei tumori benigni, essenzialmente rappre-sentati dagli schwannomi e dai neurofibromi, e dei tumori maligni, raggruppati sotto il termine di tumorimaligni della guaina dei nervi periferici (malignant peripheral nerve sheath tumours [MPNST]). Questitumori sono sporadici o si sviluppano nell’ambito di una facomatosi. La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)si caratterizza per la presenza di neurofibromi e di eventuali tumori maligni della guaina dei nervi peri-ferici. Gli schwannomi multipli sono un criterio diagnostico della neurofibromatosi di tipo 2 (NF2). Glischwannomi o neurinomi sono dei tumori ben delimitati che realizzano una massa eccentrica sul tragittodi un nervo. In istologia, la proliferazione è costituita da cellule di Schwann organizzate in fasci compatti(zone A di Antoni) o in zone più lasse ed edematose (zone B di Antoni). I nuclei delle cellule possonoallinearsi e realizzare delle palizzate che delimitano degli spazi che corrispondono ai noduli di Vérocay,numerosi nelle zone A di Antoni. Le cellule tumorali esprimono la proteina S100 in immunoistochimica.I neurofibromi sono dei tumori mal delimitati, spesso cutanei. Quando si sviluppano sul tragitto di unnervo, essi determinano un aumento di volume fusiforme. La proliferazione tumorale è costituita da cel-lule di Schwann, da cellule perineurali e da fibroblasti organizzati su un fondo mixoide. Il trattamentodegli schwannomi e dei neurofibromi consiste in un’exeresi chirurgica. I tumori maligni delle guaine deinervi periferici si sviluppano in più del 50% dei casi in un contesto di NF1. Macroscopicamente si tratta ditumori a crescita rapida che determinano frequentemente dei rimaneggiamenti necroticoemorragici e unmarcato potere di invasione locoregionale e, in seguito, generale. L’istologia mostra una proliferazione dicellule fusiformi con un’alternanza di zone compatte e di zone più lasse. Le cellule presentano delle atipiecitonucleari ed esprimono la proteina S100 in modo più eterogeneo e più debole che nei tumori benigni.Si tratta, in genere, di tumori ad alto grado di malignità e la loro prognosi è riservata. Più recentemente,sono stati descritti dei MPNST a basso grado di malignità. Nel 15% dei casi, esistono degli aspetti mor-fologici inconsueti, con un aspetto epitelioide oppure una differenziazione divergente: tumore di Triton eMPNST ghiandolare. Il trattamento rimane essenzialmente chirurgico. In alcuni casi una chemioterapiasarà discussa in una riunione di concertazione interdisciplinare.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Schwannoma; Neurofibroma; Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici;Neurofibromatosi di tipo 1; Neurofibromatosi di tipo 2

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Tumori benigni del sistema nervoso periferico 2

Schwannomi 2Neurofibromi 5Altri tumori benigni del sistema nervoso periferico 6

■ Tumori maligni del sistema nervoso periferico 6Manifestazioni cliniche 7Bilancio strumentale 7Anatomia patologica 7Trattamento 9

� IntroduzioneI tumori del sistema nervoso periferico (SNP) comprendono dei

tumori benigni essenzialmente rappresentati dagli schwannomi edai neurofibromi e dei tumori maligni raggruppati sotto il terminedi tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST). Essisi sviluppano in modo sporadico o in un contesto genetico parti-colare. In effetti, i neurofibromi fanno parte dei criteri diagnosticidi inclusione per la malattia di von Recklinghausen o neurofi-bromatosi di tipo 1 (NF1) (Tabella 1). Analogamente, i MPNST sisviluppano nel 50% dei casi in un contesto di NF1. Viceversa, glischwannomi, in particolare i tumori bilaterali dell’acustico, sonoun criterio diagnostico maggiore della neurofibromatosi di tipo 2(NF2) (Tabella 2) [1, 2].

EMC - Neurologia 1Volume 13 > n◦2 > maggio 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(13)64487-6

dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(13)64487-6

I – 17-115-B-10 � Tumori del sistema nervoso periferico

Tabella 1.Criteri diagnostici della neurofibromatosi di tipo 1.

Due o diversi dei seguenti criteri:

- sei chiazze caffelatte (diametro > 5 mm prima della pubertà e ≥ 15 mmdopo)

- due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme

- macchie rosate multiple ascellari o inguinali

- glioma del nervo ottico

- due o più noduli di Lisch (amartomi iridei)

- anomalie ossee: displasia sfenoidale, assottigliamento della corticaledelle ossa lunghe con o senza pseudartrosi

- un parente di primo grado affetto

Tabella 2.Criteri diagnostici della neurofibromatosi di tipo 2.

I Schwannomi dell’acustico bilaterali

o

parente di primo grado e o:

- schwannoma dell’VIII monolaterale o

- due dei seguenti criteri: meningioma, schwannoma, glioma,neurofibroma, opacità del cristallino o calcificazioni cerebrali

o

II Due dei seguenti criteri:

- schwannoma dell’VIII monolaterale

- molteplici meningiomi, opacità del cristallino o calcificazioni cerebrali

Tabella 3.Neurofibromatosi di tipo 1 e 2: clinica e genetica.

NF1 NF2

Neurinoma dell’VIII ± +++

Tumori del SNC ± +++

Nodulo irideo di Lisch ++ 0

Macchie caffelatte ++ 0

Glioma del nervo ottico +++ ±Frequenza 1/4 000 1/40 000

Gene responsabile NF1 (17q) NF2 (22q)

Numero di esoni 60 17

Proteina Neurofibromina Schwannomina (merlina)

SNC: sistema nervoso centrale; NF1: neurofibromatosi di tipo 1; NF2: neurofi-bromatosi di tipo 2.

I geni implicati nello sviluppo di questi tumori sono il geneNF1 situato sul cromosoma 17 in 17q12 e il gene NF2 situato sulcromosoma 22 in 22q12 [3–5].

Il gene NF1 si comporta come un gene soppressore tumoralee codifica per una proteina denominata neurofibromina, di cuiesistono due isoforme principali di 2 818 (tipo 1) e 2 839 (tipo 2)aminoacidi. Questa proteina, di distribuzione ubiquitaria, ma lacui espressione è massima nel sistema nervoso centrale e perifericoe nella surrenale, appartiene alla famiglia delle proteine attivatricidelle ras-GTPasi citoplasmatiche. Il suo ruolo esatto è sconosciuto.Esistono numerose alterazioni descritte di questo gene: inserzioni,delezioni e mutazioni [6, 7] senza hot spots.

Il gene NF2, che è un gene soppressore tumorale, codifica peruna proteina, la schwannomina o merlina, che presenta delleanalogie con le proteine moesina-radixina-ezrina (famiglia delleproteine ERM) [8]. Queste proteine svolgono un ruolo nelle inte-razioni tra la membrana citoplasmatica e il citoscheletro. Il geneNF2 subisce delle mutazioni, in genere con riferimento agli esoni16 e 17 [9, 10]. La proteina è, il più delle volte, assente [11–14], men-tre le altre proteine della famiglia ERM sono espresse [15]. Si trattadi un evento precoce nella genesi degli schwannomi. Le altera-zioni del gene NF2 si riscontrano anche nei neurinomi sporadici(Tabella 3) [16].

Figura 1. Risonanza magnetica, sequenza T1 con iniezione di gadoli-nio: neurinoma dell’VIII sinistro cistico.

� Tumori benigni del sistemanervoso perifericoSchwannomi

Gli schwannomi, detti anche neurilemmomi o neurinomi, sonodei tumori benigni capsulati sviluppati a spese delle cellule diSchwann, che compongono la guaina delle fibre nervose. Essi simanifestano, il più delle volte, in modo sporadico. Sono, vice-versa, le stigmate della NF2 quando sono bilaterali e localizzati alivello dell’ottava coppia cranica. Essi possono essere molteplici esi integrano, allora, nel quadro di una schwannomatosi, patologiagenetica distinta dalla NF2 [14, 17–19].

Manifestazioni clinicheGli schwannomi insorgono ad ogni età, con, tuttavia, un picco

tra il quarto e il sesto decennio. Essi compaiono più precocementenel caso della NF2. Non esiste uno squilibrio nel rapporto fra isessi, tranne che nella localizzazione intracranica, dove esiste unasensibile predominanza femminile.

Possono essere localizzati a livello di un nervo periferico dellatesta e del collo [20], a livello delle estremità e tipicamente a livellodelle facce estensorie o a livello delle radici nervose paraspinali. Ilramo vestibolare del VIII è una localizzazione frequente per i nervicranici (Figg. 1, 2). Essi possono anche essere cutanei. Più rara-mente, si riscontrano con una localizzazione profonda a livellodel mediastino o del retroperitoneo, a volte con una componentetumorale principale intravertebrale difficilmente estirpabile. Sonostati descritti degli schwannomi viscerali. In topografia periferica,essi si presentano come una massa asintomatica palpabile, di cre-scita lenta, che può dare, nel corso dell’evoluzione, dei segni dicompressione o, raramente, dei dolori [1]. Si sviluppano soprat-tutto a livello del ramo sensitivo dei nervi. Può essere presenteun’atrofia muscolare a contatto con essi.

Il neurinoma dell’VIII si manifesta tipicamente con un’ipoacusia, delle vertigini, una paralisi facciale e dei segni di iperten-sione intracranica.

La diagnostica per immagini (TC o risonanza magnetica [RM])evidenzia un’immagine fusiforme o tondeggiante ben delimitata,eccentrica e localizzata sul tragitto di un nervo. Sono presenti

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Figura 2. Risonanza magnetica, sequenza T1 con iniezione di gado-linio: neurinomi dell’VIII bilaterali in un contesto di neurofibromatosi ditipo 2.

un orletto adiposo periferico nonché un aspetto a bersaglio (cen-tro ipodenso in sequenza T2 che corrisponde al contingente ditipo A di Antoni, periferia tumorale in ipersegnale T2 che cor-risponde al contingente di tipo B di Antoni [vedi descrizioneistologica]) [21] (Figg. 3A, B). Il tumore è, a volte, cistico e puòprovocare un’erosione delle strutture ossee vicine.

Anatomia patologicaForma convenzionale

L’esame macroscopico evidenzia una massa ovalare di dimen-sioni variabili da alcuni centimetri a 10 cm, capsulata e sviluppata

Figura 4. Macroscopia di uno schwannoma. Tumore bianco giallastroben delimitato sviluppato su un tragitto nervoso.

in maniera eccentrica sul tragitto di un nervo visibile nel 50%dei casi alla periferia tumorale. Alla sezione, la massa presentaun aspetto bianco rosato o giallastro, con, a volte, dei rimaneg-giamenti cistici, emorragici o delle calcificazioni. In genere, nonesiste una zona di necrosi (Fig. 4).

In istologia, si tratta di una proliferazione tumorale benigna,costituita da cellule fusiformi a nucleo ovalare a estremità affi-late, a citoplasma eosinofilo dai limiti sfocati. I filamenti nervosinormali sono, a volte, visibili alla periferia del tumore (Fig. 5).Le cellule tumorali si dispongono a volte in fasci compatti (zonaA di Antoni) e, a volte, in modo più lasso (zona B di Antoni)(Fig. 6). Nei territori cellulari, si può osservare la classica dispo-sizione a palizzata dei nuclei che delimitano degli spazi fibrillaria vortice denominati noduli di Vérocay (Fig. 7). Nei territoridove l’architettura è più lassa, si osservano dei rimaneggiamenti

A B

Figura 3. Schwannoma del nervo sciatico popliteo interno sinistro.A. Risonanza magnetica, sequenza T1: tumore ovalare, ben delimitato, ipodenso e con orletto adiposo periferico.B. Sequenza T2: iperintensità, aspetto fascicolato.

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Figura 5. Schwannoma. Istologia: tumore eccentrico sul tragitto di unnervo (presente in alto a sinistra).

Figura 6. Istologia. Dettaglio di una zona A di Antoni: palizzate nuclearie corpi di Vérocay (× 250).

edematosi a volte microcistici (Fig. 8), associati a un infiltratoinfiammatorio di intensità variabile composto da linfociti e istio-citi schiumosi. Si associa uno stravaso ematico recente sotto formadi globuli rossi oppure di vecchia data, che corrisponde a del pig-mento emosiderinico [22–24].

La vascolarizzazione di questi tumori è abbondante, costituitada piccoli capillari o da vasi a parete ialina, talvolta trombiz-zati (Fig. 9). In microscopia elettronica, l’endotelio vascolare èfenestrato e le cellule presentano dei prolungamenti citoplasma-tici (Fig. 10). Gli studi in microscopia elettronica evidenziano lecaratteristiche delle cellule di Schwann, che comprendono deiprolungamenti cellulari convoluti, privi di vescicole di pinocitosie circondati da una membrana basale continua [25].

Di solito, la cellularità è moderata, le cellule sono regolari el’attività mitotica è debole. A volte, si possono osservare dei nucleiirregolari interpretati come un segno di distrofia e non di mali-gnità.

Raramente, si osservano nella proliferazione delle struttureghiandolari [26], delle disposizioni tipo rosette [1] o un’inflessioneepitelioide delle cellule tumorali [27, 28].

In questi casi, l’immunistochimica assume tutta la sua impor-tanza, come succede anche per l’evidenziazione di territorimorfologicamente tipici. Le cellule di Schwann esprimono inmaniera intensa la proteina S100 (filamento intermedio) e piùoccasionalmente la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) [2].

Figura 7. Schwannoma. Istologia: zona B di Antoni: proliferazione dicellule a elevato rapporto nucleocitoplasmatico in un fondo lasso accom-pagnate da linfociti (× 100).

Figura 8. Schwannoma. Istologia: rimaneggiamenti pseudocistici.

Figura 9. Ispessimenti ialini delle pareti vascolari in uno schwannoma(× 400).

Il trattamento è chirurgico. A volte, l’exeresi sarà incompletaa causa del rischio funzionale, in particolare per l’ottava coppiacranica [29].

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Figura 10. Schwannoma. Microscopia elettronica: prolungamenti cel-lulari convoluti circondati da una membrana basale.

Schwannoma cellulareInizialmente descritto nel 1969 da Harkin e Reed, si tratta di

una proliferazione tumorale schwanniana dove predominano lezone di tipo A ma senza veri noduli di Vérocay. La cellularità èaumentata, come lo è anche l’attività mitotica. Tuttavia, il numerodi mitosi rimane inferiore a quattro mitosi per dieci campi a forteingrandimento. Si possono osservare alcune irregolarità nuclearinonché rari focolai di necrosi.

Questo tipo istologico si riscontra più frequentemente in loca-lizzazioni profonde, in particolare nella regione paravertebrale,nella pelvi, nel retroperitoneo e nel mediastino. Più raramente,possono essere interessati anche i nervi cranici. Il tumore rimanein genere ben delimitato ed esprime in maniera diffusa e intensala proteina S100. Malgrado la sua cellularità e la sua attività diproliferazione, l’evoluzione è quella di un tumore benigno [30–34]

con una possibilità di recidiva locale se l’exeresi è incompleta, manon di metastasi.

Schwannoma plessiformeSi tratta di un tumore la cui crescita è multinodulare senza con-

testo di NF associata. Il più delle volte, si tratta di tumori cutaneie sottocutanei; i nervi cranici e spinali sono risparmiati. La proli-ferazione è spesso molto cellulare, ma priva di criteri di malignità,e può essere confusa con un neurofibroma plessiforme [35].

Gli schwannomi plessiformi possono osservarsi in un contestodi NF2 o di schwannomatosi, ma non nella NF1 [36].

Schwannoma melanoticoEsso corrisponde a una proliferazione di cellule di Schwann

associate ad abbondanti zolle di melanina [37]. Le cellule tumoraliesprimono la proteina S100, HMB45 e il melanA (indicatori di dif-ferenziazione melanocitaria) (Fig. 11). In microscopia elettronicasi evidenziano dei melanosomi nelle cellule tumorali [38].

Esso può comportare degli psammomi. La maggioranza deitumori non psammomatosi si sviluppa a livello dei nervi spinali,mentre le forme psammomatose colpiscono anche i nervi del tubodigerente e del cuore. Il 50% dei casi di schwannomi melano-tici psammomatosi si integra nel complesso di Carney, patologiagenetica autosomica recessiva, che comporta dei mixomi car-diaci, una pigmentazione lentigginosa del volto e delle anomalieendocrine [39, 40]. La prognosi è riservata [41]. Il comportamentodi questi tumori non è prevedibile in base agli aspetti istolo-gici. Dei casi di metastasi sono stati segnalati in circa il 10-26%dei casi. La principale diagnosi differenziale è rappresentata dalmelanoma [42].

A

B

C

Figura 11. Schwannoma melanotico.A. Proliferazione di cellule fusiformi con presenza di pigmento melanico.B, C. Espressione di indicatori melanici in immunoistochimica: HMB45(B) e melanA (C).

NeurofibromiSi tratta di tumori a volte ben delimitati e a volte presentanti

un carattere più diffuso, infiltrante. La proliferazione tumoraleè composta da una miscela di cellule di Schwann, di celluleperineurali-simili e di fibroblasti [1, 2].

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Figura 12. Neurofibroma. Istologia: proliferazione in un fondo mixoide(× 400).

Essi si manifestano, il più delle volte, in modo sporadico e, piùraramente, in un contesto di NF1. In questo caso, sono spessomultipli o presentano un aspetto plessiforme.

Manifestazioni cliniche della forma sporadicaNon esistono un’età preferenziale o una differenza

dell’incidenza fra i sessi.Si tratta, il più delle volte, di un nodulo cutaneo ben delimitato

o di un’infiltrazione diffusa del tessuto sottocutaneo. Più rara-mente, si osserva un tumore sviluppato sul tragitto di un nervoche presenta un aumento di volume fusiforme senza uno sviluppoeccentrico. Alla RM, esistono un orletto adiposo incompleto eun aspetto a bersaglio caratteristico. Più raramente, si tratta diun’infiltrazione plessiforme di un tronco nervoso principale. Inervi cranici sono, in genere, risparmiati. Non è presente alcunasintomatologia dolorosa.

Anatomia patologicaI neurofibromi cutanei sono delle masse nodulari o polipoidi

piuttosto mal delimitate, solide, di colore bianco-grigiastro allasezione e con una superficie liscia. Quelli sviluppati sul tragitto diun nervo si presentano fusiformi e molto ben delimitati con, inperiferia, la presenza di un epinevrio ispessito. I neurofibromi ples-siformi costituiscono diversi noduli che interessano dei tronchinervosi o un plesso. La scarsa delimitazione e soprattutto l’assenzadi capsule sono dei criteri che li oppongono agli schwannomi.

Sul piano istologico, le cellule tumorali si dispongono in fasciin un fondo mixoide (Fig. 12), blu alcian positivo, associato auna quantità variabile di fibre di collagene e che lascia persi-stere dei prolungamenti assonali. Le cellule presentano dei nucleiovalari incurvati a «piccole onde» (Fig. 13). Contrariamente aglischwannomi, non esistono un’alternanza di zone A e B di Antoniné vasi a parete spessa o con infiltrato infiammatorio marcato.Talvolta, la cellularità è elevata e sono visibili alcune imma-gini di mitosi [1, 2, 22]; si parla, allora, di neurofibroma cellulare.Analogamente, si potranno osservare alcune atipie citonucleari,che definiscono i neurofibromi atipici, che andranno distinti daautentici MPNST di basso grado citologico.

All’interno del tumore, si può raramente osservare la pre-senza di corpuscoli di Meissner o di Pacini [1]. Analogamente, èpossibile osservare del pigmento melanico nonché un aspettoepitelioide delle cellule tumorali [1]. La proliferazione esprime laproteina S100, ma in modo più debole rispetto agli schwannomi.L’immunorivelazione antineurofilamento mostra che sono pre-senti degli assoni inglobati nella proliferazione tumorale.

In microscopia elettronica, si evidenziano delle cellule di Sch-wann associate a cellule perineurali i cui prolungamenti cellularicomportano delle vescicole di pinocitosi e una membrana basale

Figura 13. Neurofibroma. Istologia: proliferazione a «piccole onde»con un fondo collagenico (× 250).

discontinua. La prognosi del neurofibroma solitario è eccellente.La degenerazione maligna è molto rara e riguarda soprattutto ineurofibromi plessiformi [43, 44] e quelli che interessano i grossitronchi nervosi.

I neurofibromi multipli o plessiformi devono far ricercare unaNF1 e, in questo caso, la prognosi è quella di tale patologia [44].

Il trattamento dei neurofibromi consiste in un’exeresi chirur-gica.

Altri tumori benigni del sistema nervosoperifericoPerineuroma

Si tratta di un tumore raro che rappresenta meno dell’1% deitumori delle guaine dei nervi. Corrisponde a una proliferazioneesclusiva di cellule perineurali. Quando si sviluppa in un nervo,la morfologia è simile al neurofibroma, ma le cellule tumoralisi dispongono in modo storiforme oppure a «bulbo di cipolla».Sono epithelial membrane antigens (EMA), vimentine positive eproteina S100 negative in immunoistochimica [45]. Gli studi ultra-strutturali hanno confermato la natura perineurale delle celluletumorali [46, 47]. Sono dei tumori quiescenti di cui non si realizzanecessariamente l’exeresi completa a causa del rischio funzionale.Questi tumori possono essere osservati anche a livello dei tessutimolli.

Neurotecoma o mixoma delle guaine dei nerviEsso è localizzato preferenzialmente a livello cutaneo e sottocu-

taneo nel bambino e nel giovane adulto. La localizzazione elettivaè costituita da testa, collo e spalle. Il tumore è costituito da lobuliben delimitati da un tessuto connettivo fibroso che determina unatrama mixoide. Le cellule sono regolari. A volte, si può notare lapresenza di cellule giganti e di neuriti nel tumore [48, 49].

Amartoma neuromuscolare (tumore di Tritonbenigno)

Si tratta di una patologia estremamente rara, più amartomatosache tumorale e caratterizzata dalla coesistenza di tessuto musco-lare striato e nervoso [50].

� Tumori maligni del sistemanervoso periferico

I tumori maligni del SNP sono dei tumori rari che rappre-sentano solo il 5-10% dei sarcomi dei tessuti molli [24, 51, 52]. Dal1990, la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità

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“ Punto importante

I tumori benigni del SNP corrispondono essenzialmenteagli schwannomi e ai neurofibromi. Gli schwannomi cel-lulari si caratterizzano per un aumento della cellularità edell’attività mitotica, tuttavia la loro evoluzione è benigna.Gli schwannomi plessiformi sono da distinguere dai neu-rofibromi plessiformi, stigmate della NF1. Gli schwannomimelanotici si caratterizzano per la presenza di melanina edevono essere differenziati dai melanomi. La loro evolu-zione è imprevedibile.

(OMS) (Zurigo) attribuisce la definizione «tumore maligno delleguaine nervose del SNP» (MPNST) all’insieme di questi tumori.Questa presa di posizione si spiega con il fatto che l’origine diquesti tumori non è sempre molto chiara e che spesso non siriscontrano i criteri ultrastrutturali delle cellule di Schwann [25]. Itermini «schwannoma maligno», «neurofibrosarcoma», «sarcomaneurogenico» e «neurofibroma anaplastico» devono essere abban-donati. Fra i MPNST, si distinguono le varianti epitelioide,ghiandolare e i tumori di Triton.

Manifestazioni clinicheSi tratta di tumori che si manifestano tra il terzo e il sesto

decennio. I tumori sviluppati in un contesto di NF1 hanno unarivelazione più precoce. I casi pediatrici sono rari e interessano ilbambino di più di 6 anni. Il rapporto fra i sessi è prossimo a 1, conuna lieve predominanza femminile. La sintomatologia clinica deiMPNST dipende dalla loro topografia. Le sedi anatomiche privi-legiate sono gli arti (coscia e plesso brachiale) e il retroperitoneo(regione paravertebrale) [53, 54]. Il primo nervo colpito per ordinedi frequenza è il tronco sciatico. La parete toracica e la porzionedistale degli arti sono interessati più raramente [55]. I nervi cranicisono coinvolti eccezionalmente, eccetto il nervo trigemino e ilnervo acustico. Il dolore è un sintomo molto frequente. Contra-riamente ai tumori benigni, questo dolore è spontaneo e comparesenza fattori scatenanti. I deficit neurologici sensitivomotori sonodei segni di richiamo comuni, che fanno temere fin dall’iniziola malignità [56]. Una tumefazione più o meno ben delimitata èpercepibile nei siti superficiali. Questa è, a volte, conosciuta dadiversi anni. Un aumento brutale di questa tumefazione è unsegno evocatore di trasformazione maligna [57]. L’esame obiettivodei pazienti dovrà ricercare dei segni clinici di NF [58]. Nel 50%dei casi, i MPNST insorgono in soggetti affetti da malattia di vonRecklinghausen [59]. Peraltro, il 5-10% dei pazienti affetti da que-sta NF presenterà un MPNST [60]. Al di fuori dei neurofibromi,i MPNST possono svilupparsi eccezionalmente su degli schwan-nomi o dei ganglioneuromi [61]. I MPNST che insorgono nella NF2sono eccezionali.

La sopravvivenza globale a 5 anni è del 35-40%. Come gli altrisarcomi, i MPNST hanno una disseminazione ematogena con unagrande frequenza di metastasi polmonari. Anche le recidive localisono frequenti, con una modalità di disseminazione intraneurale.

Bilancio strumentaleGli esami strumentali dovranno permettere un bilancio di

estensione allo stesso tempo locale e generale del tumore, cosìcome l’individuazione di stigmate cliniche di una NF.

I criteri di malignità radiologica si basano sulla scarsa delimita-zione e sul carattere infiltrante dei tumori (Fig. 14) che possonocomportare una necrosi. Essi si sviluppano su grossi tronchi ner-vosi.

Si deve sottolineare l’interesse di realizzare un esame oftalmo-logico con la lampada a fessura con un campo visivo per ricercareuna lesione delle vie ottiche. I potenziali evocati uditivi sono ese-guiti in caso di disturbi dell’udito, alla ricerca di un neurinoma

Figura 14. Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici sviluppatosu un neurofibroma sottocutaneo preesistente in una paziente portatricedi una neurofibromatosi di tipo 1 sulla faccia anteriore della tibia destra.Aspetto di infiltrazione ossea tumorale alla TC.

dell’VIII. Le immagini radiografiche ossee del cranio e del rachidesono indispensabili per individuare delle displasie ossee. La RMcerebrale è sistematica. I bilanci laboratoristici ematici compor-teranno un dosaggio delle ammine pressorie alla ricerca di unfeocromocitoma associato.

Anatomia patologicaForma convenzionale

Classicamente, i MPNST sono dei tumori voluminosi, spessosuperiori a 5 cm, di aspetto eterogeneo alla sezione con rimaneg-giamenti necroticoemorragici (Fig. 15).

Essi sono mal delimitati o, al contrario, presentano una pseu-docapsula fibrosa spessa, falsamente rassicurante, in particolarenelle forme a localizzazione superficiale. Il ramo nervoso di ori-gine è osservato solo in un terzo dei casi. È possibile un’erosioneossea a contatto con il tumore, ma essa si osserva anche neglischwannomi cellulari e nei voluminosi neurofibromi plessiformi.

L’aspetto istologico è molto eterogeneo, in quanto le cellule pre-sentano dei gradi molto variabili di differenziazione schwanniana,fibroblastica o perineurale [62].

Si visualizza una proliferazione di cellule fusiformi organiz-zate in fasci compatti alternati con dei fasci più lassi. Le celluletumorali comportano dei nuclei a estremità affusolate e deilimiti citoplasmatici sfumati (Fig. 16). Le mitosi sono numerose(> 4/10 cp × 400). A volte, si osserva un aspetto a «piccole onde»dei nuclei delle cellule tumorali che richiama quello che si osservanei neurofibromi. L’origine nervosa è, a volte, molto difficile daconfermare, soprattutto nel retroperitoneo. Raramente, si ritro-vano dei residui del tumore benigno che ha dato origine allaproliferazione. Nella stragrande maggioranza dei casi, si tratta diun neurofibroma (Fig. 17). La trasformazione degli schwannomi,benché sia stata segnalata [63], è controversa. La diagnosi differen-ziale si pone con gli altri sarcomi a cellule fusiformi: soprattuttofibrosarcoma e sinovialosarcoma. Sono, di solito, dei tumori adalto grado di malignità secondo il grading dei sarcomi dei tessutimolli. Più raramente si descrivono delle forme di basso grado che

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Figura 15. Tumore maligno della guaina dei nervi periferici (malignantperipheral nerve sheath tumour [MPNST]). Macroscopia: tumore necroti-coemorragico sul tragitto del nervo sciatico.

Figura 16. Tumore maligno della guaina dei nervi periferici (malignantperipheral nerve sheath tumour [MPNST]). Istologia: proliferazione di cel-lule fusiformi con atipie nucleari (× 400).

si caratterizzano spesso in un contesto di NF1 per la comparsadi territori di ipercellularità associati a delle atipie citonuclearidiffuse e a qualche mitosi [1].

Lo studio immunoistochimico dei MPNST mostra una posi-tività debole ed eterogenea con l’anticorpo antiproteine S100,filamento intermedio caratteristico delle cellule di Schwann [62].Questa marcatura è nettamente più intensa nei tumori benigni.Come i nervi normali, le cellule tumorali esprimono la neural-celladhesion molecule (NCAM) e la vimentina [64]. La proteina P53 èmutata nel 50% dei casi, mentre questa situazione è rarissima neitumori benigni [65, 66]. La GFAP è espressa da una modesta popo-lazione di cellule di Schwann non mielinizzate [62]. La molecolaCD34 è espressa focalmente nei tumori benigni ma non nelleforme maligne [67].

La citogenetica fornisce un apporto molto limitato per la dia-gnosi di questi tumori poiché non esistono anomalie ricorrenti.Sono state segnalate delle anomalie variabili di struttura e di

Figura 17. Tumore maligno della guaina dei nervi periferici (a destra)sviluppato su un neurofibroma preesistente (a sinistra della foto).

Figura 18. Tumore maligno epitelioide della guaina dei nervi perife-rici (malignant peripheral nerve sheath tumour [MPNST] epitelioide): lobulipseudoepiteliali costituiti da cellule con nucleolo prominente (× 400).

numero quali delle monosomie dei cromosomi 17 e 22 o delletrisomie 2 o 7 [68]. Nei MPNST sviluppati in un contesto di NF1 èstata evidenziata un’inattivazione biallelica del gene NF1 [69–71]. Leforme sporadiche di MPNST possono comportare anche delle alte-razioni del gene NF1. Queste anomalie sono coinvolte in una faseprecoce dell’oncogenesi, in particolare per la formazione dei neu-rofibromi, mentre sono delle anomalie del ciclo cellulare a essereimplicate nella progressione verso la malignità, in particolare igeni p53 e p16 [72–74].

Malignant peripheral nerve sheath tumour di tipoepitelioide

Il 5-15% dei MPNST comporta delle inflessioni epitelioidi [75, 76].Si tratta di cellule pleiomorfe spesso molto nucleolate con citopla-smi eosinofili. Le forme superficiali sono generalmente dei tumoriunici ben delimitati e di una dimensione inferiore a 3,5 cm. Leforme profonde sono mal delimitate e plurinodulari e hanno unostroma spesso mixoide. Più raramente, si notano delle cellule ad«anelli da gattini» o delle cellule pseudorabdoidi con voluminosicitoplasmi eosinofili e nuclei decentrati (Fig. 18). L’età media deipazienti è di 36 anni. Di solito, non vi è una NF associata. Si trattadi forme ex novo o che complicano l’evoluzione di un neurofi-broma. La frequenza delle metastasi linfonodali è più elevata chenelle forme convenzionali.

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A B

C

Figura 19. Tumore maligno della guaina dei nervi periferici (malignant periphe-ral nerve sheath tumour [MPNST]) con contingente rabdomiosarcomatoso.A. Tumore di Triton (× 400).B, C. Immunistochimica: marcatura citoplasmatica delle cellule tumorali conl’anticorpo antidesmina (B); marcatura nucleare di alcune cellule tumorali conl’anticorpo antimiogenina (C).

Sul piano immunoistochimico, la proteina S100 è positiva e inmodo più intenso che nei MPNST tradizionali. La citocheratinapuò essere positiva, ma in modo focale.

Le principali diagnosi differenziali sono il melanoma e ilsarcoma a cellule chiare delle guaine e dei tendini. In questicasi, esiste un’espressione dei marker melanici quali HMB45 eil melanA. Inoltre, i sarcomi a cellule chiare comportano delleanomalie genetiche specifiche diagnostiche. Negli ultimi tempi,è stato segnalato l’interesse dell’immunorilevazione anti-IN1 perla diagnosi differenziale dei MPNST epitelioidi, poiché, in que-sti tumori, esiste spesso una perdita di espressione, mentre essaè conservata negli altri tumori che rientrano nella diagnosi diffe-renziale [77].

Malignant peripheral nerve sheath tumour di tipoghiandolare

Isolato da Garre nel 1892, si tratta di una forma molto rara dicui in letteratura sono segnalati meno di trenta casi [78, 79]. L’etàmedia dei pazienti è di 28 anni. Le inflessioni ghiandolari sonopiù frequenti nelle forme maligne che nelle forme benigne deitumori nervosi. Tre quarti di questi casi si osservano in pazienticon una NF1 nota. Il settore ghiandolare è spesso ridotto. Le ghian-dole sono rivestite da un epitelio il più delle volte cilindrico, maa volte cubico o a cellule chiare. Queste cellule epiteliali non pre-sentano criteri citologici di malignità. Esse possono comportareuna differenziazione neuroendocrina netta con espressione dellacromogranina, della serotonina e, a volte, della somatostatina.Queste ghiandole non hanno una componente di cellule mioepi-teliali, a differenza delle inclusioni ghiandolari benigne. Le paretighiandolari, talvolta incistate, non sono rivestite da cellule ner-vose, a differenza delle pseudocisti presenti negli schwannomi

di vecchia data. La principale diagnosi differenziale è il sino-vialsarcoma bifasico [78, 80]. La ricerca delle trascrizioni di fusionespecifiche dei sinovialsarcomi può rivelarsi necessaria per distin-guere i due tumori [81].

“ Punto importante

I tumori maligni delle guaine dei nervi periferici sono fre-quentemente sviluppati in un contesto di NF1. Si trattadi sarcomi il più delle volte ad alto grado di malignità econ evoluzione infausta. Tra i sottotipi istologici, devonoessere conosciuti la forma epitelioide e il tumore di Triton(differenziazione muscolare striata).

Tumore di TritonQuesto termine indica i MPNST che comportano una diffe-

renziazione rabdomiosarcomatosa [82–86] (Fig. 19). Essi sono da trea quattro volte più frequenti dei MPNST di tipo ghiandolare.Talvolta sono presenti anche dei territori di condro- o di osteo-sarcoma. La prognosi è infausta.

TrattamentoIl trattamento dei MPNST è, prima di tutto, chirurgico. La qua-

lità dei limiti di exeresi chirurgica è fondamentale per evitare le

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recidive tumorali. Deve essere sistematicamente ricercata la diffu-sione nervosa intratronculare. La radioterapia e la chemioterapiasaranno discusse in riunione di concertazione multidiscipli-nare [87].

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C. Bouvier, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).A. Maues de Paula, Assistant hospitalo-universitaire.Service d’anatomie pathologique et de neuropathologie, CHU Timone, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France.

P.-H. Roche, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service de neurochirurgie, Hôpital Nord, boulevard Dramart, 13015 Marseille, France.

C. Chagnaud, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service de radiologie, Hôpital de la Conception, boulevard Baille, 13005 Marseille, France.

D. Figarella-Branger, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service d’anatomie pathologique et de neuropathologie, CHU Timone, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Bouvier C, Maues de Paula A, Roche PH, Chagnaud C, Figarella-Branger D. Tumori del sistemanervoso periferico. EMC - Neurologia 2013;13(2):1-11 [Articolo I – 17-115-B-10].

Disponibile su www.em-consulte.com/it

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tumori del sistema nervoso periferico

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