Tumores Gastrointestinais não-CCR

e não-GE

Ricardo CarvalhoOncologista Titular do Hospital BP Mirante

Departamento de Tumores Gatrointestinais

São Paulo - SP, 27 de Julho de 2018

IV Simpósio Internacional de Imuno-Oncologia

Declaração de Conflitos de Interesse

De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de

Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro:

✓ Speaker: Merck, Roche, Janssen, Astellas, Pfizer, Bayer, Ferring e

Astrazeneca

✓ Não possuo ações em quaisquer destas companhias farmacêuticas

Agenda

✓ Hepatocarcinoma

✓ Os “outros dos outros”: Pâncreas e Colangiocarcinoma

Lawrence MS et al. Nature 2013;499(7457):214-218

Frequência de Mutações Somáticas

Estudos em andamento

Hepatocarcinoma

Slide 1

✓ Fase 1/2, aberto, braço único, n=262✓ Fase de escalonamento da dose (n=48)✓ Fase de expansão (n=214)✓ HCC irressecável/metastático, BCLC B/C, Child-Pugh A-B6 (fase de expansão)✓ Após falha (68%) ou intolerância ao sorafenibe✓ HBV: necessário terapia antiviral prévia (carga viral <100IU/mL); HCV não necessário✓ Independente do PD-L1✓ Fase de expansão: nivolumabe 3 mg/kg q2w até PD ou toxicidade limitante

Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502

CHECKMATE-040: desenho do estudo

Slide 1

CHECKMATE-040: características dos pacientes

Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-

2502

CHECKMATE-040: resposta precoce e duradoura

Melero I. ASCO GI 2017 (#226); Crocenzi T et al. ASCO 2017; El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-

2502

Escalonamento de Dose (n=48)

Expansão(n = 214)

Resposta objetiva 15% (7/48) 20%(18.6% na 2ª linha)(21.7% na 1ª linha)

67% ongoing

Controle de doença (DCR) 64%(55% na 2ª linha)(54% na 1ª linha)

Resposta precoce (<3 meses) 71% (5/7) 69% (29/42)

Descontinuidade por Toxicidade

6% (3/48) 4% (8/214)

Mediana de Duração de Resposta

17 meses 19m na 2ª linha17m na 1ª linha

El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502

CHECKMATE-040: eficácia

El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502

CHECKMATE-040: eficácia

✓ Resposta independe do uso prévio de Sorafenibe

✓ Resposta independe da etiologia viral (B ou C)

CHECKMATE-040: eficácia

El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502

✓ Resposta independe do PD-L1✓ PD-L1 ≥ 1%: 20%✓ RG em PD-L1 ≥ 1%: 26%✓ RG em PD-L1 < 1%: 19%

CHECKMATE-040: tolerância habitual

CHECKMATE-459: fase 3 (finalizado)

HCC avançado irressecável ou

metastático

Nivolumabe IV q2w até toxicidade ou PD

Sorafenibeaté toxicidade ou PD

R

✓ End-point 1º: SG e Tempo para progressão✓ End-point 2º: taxa de resposta, SLP, biomarcador (status do PD-L1)

✓ Estimativa de inclusão: 726 pacientes (1:1)✓ 1ª linha: virgem de tratamento sistêmico (cirurgia/terapias locais prévias permitidas)✓ Child-Pugh A, PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, hepatocolangiocarcinoma, co-infecção HBV-HCV, transplante

prévio, doença autoimune ativa

Phase Ib: Atezolizumabe (anti-PDL1)+Bevacizumabe

HCC avançado irressecável ou

metastático

Atezolizumabe 1200mg IV +Bevacizumabe 15mg/Kg

(3/3 semanas até toxicidade ou PD)

✓ End-point 1º: segurança e tolerabilidade da combinação ✓ End-point 2º: taxa de resposta, duração de resposta, SLP, SG, tempo para progressão

radiológica

✓ 1ª linha: cirurgia ou terapias locais prévias são permitidas ✓ Estudo multi-coorte✓ Coorte de HCC (braço A): n = 43✓ Child-Pugh A-B7✓ PS = 0-1

Stein S . ASCO 2018

Atezolizumabe + Bevacizumabe: segurança

Stein S . ASCO 2018

Atezolizumabe + Bevacizumabe: eficácia

85% ongoing

Stein S . ASCO 2018

IMbrave150: fase 3 (em andamento)

HCC avançado irressecável ou

metastático Sorafenibe 400mg BID(até toxicidade ou PD)

R

✓ End-point 1º: SG e taxa de resposta (INV)✓ End-point 2º: taxa de resposta (IRF), SLP, tempo para progressão e duração de

resposta, PRO, segurança e biomarcadores

✓ 1ª linha: virgem de tratamento sistêmico (cirurgia/terapias locais prévias permitidas)✓ Estimativa de inclusão: 480 pacientes (2:1)✓ Child-Pugh A; PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, sarcomatóide, hepatocolangiocarcinoma, co-infecção HBV-

HCV, transplante prévio, doença autoimune ativa

Atezolizumabe 1200mg IV q3w +Bevacizumabe 15mg/Kg q3w

(até toxicidade ou PD)

Durvalumabn=39

Durvalumab + Tremelimumab

n=40

HCC Child-Pugh A Child-Pugh < B7

Pós-Sorafenibe 93% 75%

End-point 1º RG segurança

RG (CR+PR) 10% 17.5%

Controle de doença (DCR) 32.5% 57.6%

Mediana de SG 13.2 meses NR

SG em 12 meses 56.1% NR

Durvalumabe (anti-PDL1) +/- Tremelimumabe(anti-CTLA4)✓ Dois estudos de Fase 1/2, abertos, braço-único, multi-coorte, não-randomizados✓ Monoterapia: Durvalumabe 10mg/Kg IV q2w por 1 ano ou PD ou toxicidade✓ Combinação: Durvalumabe 20mg/Kg + Tremelimumabe 1mg/Kg, ambos q4w por 4 doses,

seguido de Durvalumabe 20mg/Kg q4w até PD ou toxicidade✓ HBV: necessário terapia antiviral prévia (carga viral <100IU/mL); HCV não necessário✓ Independente do PD-L1

Wainberg Z et al. ASCO 2017 (abstr 4071); Kelley RK et al. ASCO 2017 (abstr 4074)

Nivolumabn=262

Child-Pugh ≤ 7

68%

RG e segurança

20%

NR

15.6

NR

Pembrolizumab (pembro) in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): KEYNOTE-224 Update

Zhu A. ASCO 2018.

Study Design

: Phase II

Zhu A. ASCO 2018.

Slide 25

Zhu A. ASCO 2018.

Progression-free and overall survival

Zhu A. ASCO 2018.

KEYNOTE-240: fase 3 (em andamento)

HCC avançado irressecável ou

metastático BSC + placebo(até toxicidade ou 2 anos)

R

✓ End-point 1º: SLP e SG✓ End-point 2º: taxa de resposta, duração de resposta, tempo para progressão,

segurança, biomarcadores e QoL

✓ 2ª linha✓ Estimativa de inclusão: 408 pacientes (2:1)✓ Child-Pugh A; PS = 0-1✓ Independente do PD-L1✓ HCC não-viral ou HCC-HBV (resolvido ou controlado) ou HCC-HCV (resolvido ou ativo)✓ Exclusão: fibrolamelar, hepatocolangiocarcinoma, transplante prévio, doença

autoimune ativa

Pembrolizumabe 200mg IV q3w +(até toxicidade ou 2 anos)

Seriam Harry Potter e Frodo as mesmas pessoas ?

Nivolumabe(CM-040)

Pembrolizumabe(KN-224)

Resposta objetiva 20% 18%

Controle de doença (DCR)

64% 64%

Tempo para Resposta (mediana)

2,7 meses 2,1 meses

Duração de resposta (mediana)

19,0 meses NR

Sobrevida Global (mediana)

15,6 meses 12,9 meses

El-Khoueiry AB et al. Lancet 2017;389:2492-2502; Zhu A. ASCO 2018

E nivolumabe e pembrolizumabe ?

Hepatocarcinoma metastático: cenário atual e

perspectivas

Aprovados pela ANVISA

Sorafenibe

Nivolumabe

1ª linha

2ª linha Regorafenibe

Cabozantinibe

Ramucirumabe ?

Lenvatinibe ?Nivolumabe ?

Atezolizumabe + Bevacizumabe ?

Pembrolizumabe ?

Colangiocarcinoma

Câncer Colorretal Câncer não-colorretal

Coorte ADeficient in Mismatch

Repair* (n = 11)

Coorte BProficient in Mismatch Repair

(n = 21)

Coorte CDeficient in Mismatch Repair

(n = 9)

✓ Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas

✓ Endpoint primário: SLP imune e taxa de resposta

Desenho do estudo

*avaliação por PCR

Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20

Anti-PD-1 em tumores MSI-H

*avaliação por PCR

Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20

Colangiocarcinoma MSI-H: Pembrolizumabe

MMR-deficiente CRC

MMR-proficiente CRC

MMR-deficiente non-CRC

n 10 18 7

ORR 40% 0% 71%

DCR 90% 11% 71%

Lee DT et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20

Colangiocarcinoma MSI-H: Pembrolizumabe

mOS: NR

Pembrolizumabe em tumores sólidos MSI-H

Le DT, et al. Science 2017; 357:409

3

5

Câncer de Pâncreas

Câncer de pâncreas (PDAC): um santuário imune?

*TAM = macrófagos associados aos tumores;*CTL = Linfócitos citotóxicos* IFN ɣ e Grzb = marcadores de ativação de CTLs; TLSs = estruturas linfoides terciárias

Pâncreas MSI-H

Binnewies M et al. Nat Med 2018;24(5):541

“TIME”: microambiente imunológico tumoral

Estudos com IO em Câncer de pâncreas

Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168

Estudos com IO em Câncer de pâncreas

Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168

Estudos em andamento

Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168

IO monoterapia

Combinação de IO

Estudos em andamento

Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168

IO + Quimioterapia

IO + Vacinas

Estudos em andamento

Thind K et al. Therap Adv Gastroenterol 2017;10(1):168

CAR T-cell

✓ Braço único com Gemcitabine + Nab-paclitaxel + Indoximod (n=104)

✓ A via do IDO (indoleamina 2,3-dioxygenase) media um efeito imunossupressor

✓ Indoximod, um inibidor da IDO, atua revertendo esse efeito imunossupressor

✓ End-point 1º: uma redução de 30% no risco de morte em comparação aos controles históricos (mSG 8,5 → 12,1 meses)

Phase II: IDO-Pathway Inhibitor Indoximod plusGenzar + Abraxane in PDAC

Bahary N et al. ASCO 2018

Phase II: Pamrevlumab on resecability andresection rate in combination with Gem/nab-

paclitaxel in LAPC

✓ Adenocarcinoma de pâncreas exibe elevado grau de desmoplasia e uma

hiperexpressão de fatores de crescimento de tecido conectivo (CTGF),

resultando em uma baixa imunogenicidade.

✓ Pamrevlumab é anticoporpo monoclonal anti-CTGF

✓ Fase II, n = 37, randomizado (2:1): G+A+P versus G+A

✓ Resposta objetiva de 30%

✓ Ressecção: 33,3% vs 7,7%

Picozzi V et al. ASCO 2018

✓ Em sua maioria as evidências ainda baseiam-se em estudos iniciais

✓ A taxa de resposta não é o principal motivo de animação com IO...

✓ ... mas sim os dados (imaturos) de sobrevida global

✓ O status do PD-L1 não parece ser um biomarcador

✓ Precisamos refinar o papel dos biomarcadores além do PD-L1 e MSI: escore de perfil gênico? TMB?

Take Home Message (1): imunoterapia em HCC

✓ Existe papel para a combinação de anti-PD-1/PD-L1 com QT ou anti-CTLA4?: parece aumentar a RG, mas qual o impacto em SG?

✓ Brasil: nenhuma imunoterapia aprovada

✓ EUA: nivolumabe na 2ª linha (Atezolizumabe + bevacizumabe na 1ª linha em análise)

✓ Estudos de fase 3 em cenários mais precoces estão em andamento

✓ CHECKMATE-459 poderá mudar a conduta (nivolumabe em 1ª linha?)

Take Home Message (2): imunoterapia em HCC

✓ Resultados frustrantes

✓ O desafio é tornar estes tumores “frios” em tumores “quentes”

✓ Papel do microambiente imunológico tumoral (“TIME”)

✓ Estudos em andamento avaliando diversas estratégias (combinação e vacinas

parecem ser as mais promissoras)

✓ Potenciais alvos: IDO-inhibitors, anti-CTGF e anti-FGFR

✓ Brasil: nenhuma imunoterapia aprovada

✓ EUA: a única indicação para IO é nos (poucos) casos de MSI-H

Take Home Message (3): imunoterapia em Pâncreas e Vias biliares

ricardo.oncologia@uol.com.br

Obrigado!