trombogênese-trombofilia.pdf

J Vasc Br 2003, Vol. 2, N2 105

Trombognese - TrombofiliaThrombogenesis - Thrombophilia

Fernando L.V. Duque1, N.A. Mello1

1. Departamento de Angiologia, Pontifcia Universidade Catlica do Rio deJaneiro. Servio de Angiologia e de Cirurgia Vascular, Hospital Centralda Santa Casa da Misericrdia (Rio de Janeiro).

J Vasc Br 2003;2(2):105-18.Copyright 2003 by Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular.

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ResumoA doena tromboemblica vem sendo alvo de intensas pesquisas

desde o fim do sculo XVIII na tentativa de se determinar uma explica-o para sua incidncia e seu desenvolvimento. Entretanto, ainda nose tem um estudo detalhado de todos os fatores intrnsecos e extrnsecosque podem levar ao quadro clnico de trombose. Assim, aps uma bre-ve reviso histrica das descobertas e das hipteses levantadas sobre atrombofilia, o artigo prossegue com a descrio de fatores de risco quetm sido alvo de pesquisas detalhadas no intuito de proporcionar trata-mentos profilticos eficazes.

Palavras-chave: trombofilia, tromboembolismo, fatores de risco.

AbstractThe incidence and development of thromboembolism has been

the object of extensive research since the late 18th century. However, adetailed study of all intrinsic and extrinsic factors that may lead tothrombosis is not available yet. Therefore, after a brief historical reviewof the findings and hypotheses formulated about thrombophilia, thepresent article describes the risk factors that have been currentlyinvestigated, with the aim of offering efficient prophylactic treatments.

Key words: thrombophilia, thromboembolism, risk factors.

ARTIGO DE REVISO

As referncias sobre a inflamao das veias e sobreas tromboses venosas esto presentes na literatura mdi-ca h vrios sculos. Com o passar dos anos, a impor-tncia clnica do fenmeno tromboemblico aumen-tou progressivamente e hoje, por ocorrer em escalaendmica, a trombose problema grave em quase todosos campos da medicina.

Hunter1, em 1784, no artigo Observaes sobre ainflamao da camada interna das veias, chamou aateno para a trombose identificada aps venopuntu-ras, fraturas complexas e operaes cirrgicas. Logodepois, observou a presena de inflamao na veia eresponsabilizou-a pela trombose venosa concomitante,ponto de vista partilhado por Cruveilhier2,3. Maistarde, constatou casos de trombose sem supurao da

parede do vaso, denominando-os de inflamao espon-tnea da parede venosa.

Em 1877, Trousseau4 assinalou a associao datrombose venosa com as neoplasias. Mais ou menos namesma poca (1875), Paget5 e, um pouco mais tarde(1884), Schretter descreveram a tromboflebite poresforo, onde, entretanto, parecia no haver inflamaoda veia. No fim do sculo XVIII e comeo do XIX,surgiram esparsos trabalhos sobre o assunto e os estudossobre a trombose venosa s tomaram corpo na segundametade do sculo XIX, na maior parte realizados pelosgrandes patologistas alemes que descreveram quasetodas as alteraes estruturais dos vasos que conhece-mos hoje. As morfologias macroscpica e microscpicado trombo foram bem determinadas por Virchow6,7,Zahn8, Welch2,3, Aschoff9 e outros. Entretanto, amelhor caracterizao da leso trombtica s veio a serfeita nos meados do sculo XX, com o emprego damicroscopia eletrnica.

Ao lado dos estudos anatomopatolgicos, quasetodos esses investigadores criaram hipteses sobre a

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etiopatogenia da trombose venosa. Baille2,3 sugeriu aimportncia da estase sangnea na gnese do trombo,tema que veio a constituir-se num dos cavalos de batalhade Virchow6,7. Rokitansky10 acreditava que havia duasvariedades de trombose venosa: uma provocada pelainflamao da parede, e outra, desencadeada pela estaseintravasal. Em 1898, Welch2,3 fez uma ampla e comple-ta reviso do assunto e concluiu que, na maioria decasos, h mais de um elemento etiolgico responsvelpela trombose e que apenas a inflamao e a estase noexplicavam todos os casos de trombose.

Hayem8, em 1878, notou a aglutinao das plaque-tas no local de puno de um vaso; Bizzozero8 confir-mou esse achado e denominou-o de cogulo hemost-tico. Em 1885, Eberth & Schimmelbuch11 provoca-ram a formao de trombos nos vasos mesentricos deanimais e apontaram a aglutinao das plaquetas comoa fase inicial da trombose. Em 1927, Wright & Minot12

constataram que a metamorfose viscosa da plaquetapode ocorrer antes mesmo do surgimento da fibrina.Em 1924, Aschoff9 classificou os componentes etiopa-tognicos da trombose em trs grupos: fatores parietais,estase sangnea e distrbios da crase sangnea. Em1890, a origem plasmtica da fibrina foi admitidapor Virchow6,7, que, na mesma poca, denominou asua forma precursora de fibrinognio. Em 1895,Schimidt13 constatou a existncia de um fermentoda fibrina (a trombina), que circularia no sangue sobuma forma precursora e inativa (a protrombina). Aativao da protrombina se daria pela presena desubstncias zimoplsticas dos tecidos, denominadasde tromboquinase por Morawitz14 em 1905, e queHowell15 posteriormente chamou de tromboplasti-nas teciduais (fator III). Essas enzimas s se ativa-riam na presena do on clcio (Arthus & Pages16;Hammarsten16). A presena de tromboplastina in-trnseca s foi descoberta anos depois, sob o nome detriptase (Ferguson17). A digesto fermentativa dafibrina (fibrinlise) s foi descoberta em 1903.

H muitas dcadas, as observaes clnicas e epide-miolgicas, realizadas por inmeros autores em dife-rentes partes do mundo, permitiram identificar umasrie de situaes e de doenas que precediam ouacompanhavam os quadros clnicos da trombose veno-sa (Tabela 1). Esta concomitncia configurou umarelao de causa e efeito, e esses eventos foram conside-rados potencializadores ou desencadeadores na instala-o da trombose venosa e, por extenso, da trombosearterial.

Tabela 1 - Condies que favorecem a instalao da trom-bose (fatores de risco, condies no congnitas)

* Com restrio de crescimento intra-uterino; deslocamento de placenta;histria de tromboembolismo; pr-eclampsia; trombose ps-parto; per-das fetais repetidas.

AdenocarcinomaAnemiaAnestesia geral prolongadaAnticoagulante lpicoAnticorpo antifosfolipdicoBacteremiaCncerCirurgia (pelve, bacia, extensa)ColagenoseCorticosteridesEnterite crnicaEstrognios exgenosGravidez*HemodiluioHemoglobinria paroxstica noturnaHemlise intravascularHepatopatiasHiperhomocisteinemiaHiperlipidemiasHiperviscosidadeHomocistenriaHormonioterapia estrognicaIdadeImobilizao geral e/ou de membros inferioresInfarto do miocrdio recenteInfecesInsuficincia cardacaLeucoseLpusMieloma mltiploNefropatiasObesidadeParaproteinemiasPolicitemia VeraPoliglobuliaPuerprioQueimadurasSedentarismoTabacoTraumaTrombose prviaUso de anticoncepcionalVasculite de BehcetVeias varicosas

Mais ou menos simultaneamente, foi sendo vistoque os pacientes com maior nmero desses fatores derisco tinham maior probabilidade de causar tromboseintravasal, o que levou muitos autores a criarem mto-dos de avaliao prognstica por meio de tabelas nas

Trombognese - Trombofilia Duque FLV et alii

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quais cada fator recebe um valor numrico absoluto oupercentual18-20 (Tabela 2). Se um paciente apresentar asoma desses valores parciais maior do que um determi-nado valor, ele considerado paciente de risco para adoena tromboemblica e, por isso, merece cuidadosespeciais, inclusive eventual tratamento medicamento-so anticoagulante profiltico no per e ps-operatrio(Tabela 3). Estas tabelas so de muita valia e empregadasem muitos Servios.

Entretanto, com o passar do tempo, verificou-seque muitos indivduos portadores de altas taxas defatores de risco no apresentavam, obrigatoriamente, adoena tromboemblica, apesar de sujeitos a condiesreconhecidamente trombognicas; ou seja, nem todasas pessoas portadoras de fatores de risco apresentavamtrombose ao sofrer estresse trombognico adicional(trauma, parto, etc.)21. De forma inversa, constatou-seque um tero dos pacientes com quadro clnico detrombose venosa no apresentava nenhum dos fatoresde risco.

Considerando-se essas observaes, foi ficando pa-tente que haveria uma trombofilia espontnea, idio-ptica, que geraria a trombose vasal sem necessitar degrande auxlio de um estmulo patognico extrnsecoou mesmo sem necessitar de qualquer processo precipi-tador. Ressurgia o velho aforismo da medicina consti-tucionalista: s faz doena quem pode ou, de outra

Tabela 2 - Quantificao dos fatores de risco da trombosevenosa (doena tromboemblica)*

* Adaptada da tabela de Weinmann20 Se a soma dos pontos dos fatores de risco de um determinado paciente

for = 5 (cinco), ele dever merecer medidas antitrombticas profilticas. Doena tromboemblica

Risco alto (cada um valendo 4 pontos)

Cirurgia ou fratura de quadril, joelho, prteseFratura de osso longo ou mltipla

PolitraumatismoCirurgia abdominal para cncer

Cirurgia e/ou doena grave, com DTE prvia

Risco moderado (cada um vale 2 pontos)

Idade igual ou acima de 60 anosAntecedentes de trombose venosa

(mais doena ou cirurgias pequenas)Insuficincia venosa crnica, com ou sem lcera

Insuficincia cardaca congestivaInfarto do miocrdio complicado

Neoplasia malignaImobilizao no leito

AVC isqumicoQueimadura e traumas extensos

Cirurgia geral(mais de uma hora e com outros fatores de risco)

Presena de anticorpo antifosfolipdico

Risco baixo (cada um vale 1 ponto)

Idade de 40 a 60 anosObesidadeTabagismo

Estrognio/anticoncepcionalGravidez ou puerprio

Diabetes melitoInfarto do miocrdio no complicado

InfecesCirurgia de grande porte nos ltimos 6 meses

Sndrome nefrticaPequena cirurgia (< 30 min)

Grande cirurgia em jovem saudvel

Tabela 3 - Profilaxia a ser adotada de acordo com o nme-ro de pontos nos pacientes que vo enfrentaroutros fatores de risco (cirurgia, repouso noleito, certas medicaes, etc.)

Risco baixo (1 ponto)

Movimentao ativa dos membrosDeambulao precoceUso de meias elsticasExerccios respiratrios

Hidratao amplaEvitar posio sentadaEvitar leito de Fauwler

Risco moderado (2 a 4 pontos)

Mesmas medidas do risco baixoHeparina subcutnea 5.000 U de 12/12 horas

Enoxaparina [Clexane], sc, 20 mg, uma vez por diaNadroparina [Fraxiparina], sc, 0,3 mg, uma vez por diaDalteparina [Fragmin], sc, 2.500 U, uma vez por diaNos pacientes cirrgicos, iniciar o uso da heparina horas

antes da operao e prolong-lo, se for o caso

Risco alto (5 ou mais pontos)

Mesmas medidas do risco baixo.Heparina, sc, 40 mg, uma vez ao dia

Enoxaparina, sc, 40 mg, uma vez ao diaNadroparina, sc, 0,6 mg, uma vez ao diaDalteparina, sc, 5.000 U, uma vez ao dia


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forma, os fatores de risco s so expressos no indivduoque tem padro gentico adequado. Esta amizade aotrombo (trombo+filia) seria derivada de condiespeculiares do sistema de coagulao do sangue doindivduo, talvez uma latente hipercoagulabilidade in-dividual, possivelmente congnita, familial.

Com essas constataes, o fenmeno da coagulaotomou nfase no estudo da trombognese. A hipteseda leso parietal e da estase sangnea como fatoresdominantes na formao do trombo foi, em parte,suplantada pela importncia do componente sang-neo, o terceiro membro da trade de Virchow6,7 eAschoff9. Os esparsos trabalhos experimentais do inciodo sculo sobre a coagulao sangnea cederam lugara um grande volume de investigaes, resultando nadescrio dos inmeros fatores de coagulao que viri-am a constituir a estrutura da cascata da coagulao edo sistema fibrinoltico.

Quase todas as descobertas fundamentais sobre acoagulao do sangue datam mais ou menos desseperodo: a acelerina 22, a convertina17, o fator Stuart24,a triptase17, a globulina anti-hemoflica25, o fator Ha-geman26, o fator B27,28, o fator C29, a antitrombinaIII14, etc. Em 1933, Tillet & Garner30 descobriram afibrinolisina estreptoccica. Em 1941, Milstone31 veri-ficou que a ao deste produto dependia de uma globu-lina humana que ele chamou de fator ltico. Em 1944,Kaplan32 descobriu que esse fator plasmtico era umaprotease precursora que era ativada pelo fator estrepto-ccico. Em 1945, Christensen33 denominou o fatorestreptoccico de estreptoquinase, o precursor plasm-tico do plasminognio. A protease ativa foi chamada deplasmina.

Essas descobertas ajudaram enormemente a com-preenso dos estados hemorrgicos, mas no lanarammuitas luzes sobre o fenmeno trombtico.

H muito tempo, o termo trombofilia empre-gado, senso lato, significando a capacidade ou atendncia do organismo em formar trombo (porleso parietovasal, distrbios reolgicos e distrbiosda crase sangnea). Aos poucos, o termo passou a terum sentido restrito, significando distrbio de coa-gulao, de estado de pr-coagulao, de estado dehipercoagulabilidade (expresso preferida pelos au-tores anglo-saxes). Sabemos, hoje, que este estadodepende dos fatores de risco (condies extrnsecas)que agiriam per si ou facilitados pela existnciaprvia de distrbios congnitos da coagulao e/ouda fibrinlise (condies intrnsecas).

O interesse suscitado pela possibilidade de identifi-cao dos indivduos portadores do estado de hiperco-agulabilidade, isto , com propenso congnita trom-bose, atravs de testes laboratoriais, deu nfase pesqui-sa desses distrbios sangneos e intensificou uma ten-dncia ao emprego do termo trombofilia to somentereferindo-se presena desses distrbios sangneosgenticos.

O conhecimento dos fatores de hipercoagulabilida-de est permitindo a feitura de melhor prognstico dadoena tromboemblica venosa e arterial e a compreen-so do fenmeno da trombose dita idioptica, da ori-gem da trombose venosa espontnea, das flebites derepetio, das flebites migratrias, das suscetibilidadesindividuais medicao hormonal, da transfuso desangue, dos anovulatrios, ou, de forma mais geral, dapredisposio trombognica aos chamados fatores derisco trombtico extrnsecos.

indiscutvel que o progresso advindo da identifi-cao dos fatores tromboflicos sangneos congnitosconstitui um grande passo no estudo do fenmenotromboemblico. Entretanto, necessrio utilizar comeqidade as novas conquistas, sem ignorar a importn-cia dos fatores de risco extrnsecos, capazes de gerar adoena tromboemblica independente de condiessangneas anmalas genticas previas ou, pelo menos,at agora conhecidas.

A constatao desse substrato tromboflico indivi-dual, congnito compromete, em parte, as investiga-es at agora realizadas sobre a incidncia de doenastromboemblicas, arteriais e venosas em situaes fisi-olgicas tais como gestao, menopausa, obesidade,sedentarismo, e outras. Como os fenmenos trombo-emblicos incidem em propores diversas em organis-mos congenitamente diferentes frente aos mesmosembates fisiolgicos e/ou patolgicos, as pesquisas epi-demiolgicas sobre as correlaes clnicas freqentesmenopausa/infarto, hipertenso arterial/AVC, dislipi-demias/tromboescleroses, reposio hormonal/angio-cardiopatias e outras tero que ser precedidas pelaanlise tromboflica dos indivduos participantes dainvestigao.

A par destes avanos, interessante consideraroutras vertentes etiopatognicas do fenmeno tromb-tico que continuam um tanto negligenciadas e queainda no alcanaram destaque na prtica clnico-labo-ratorial: a viscosidade do sangue conhecida e estudada h

varias dcadas. Todavia, raramente oposta trade


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trombognica de Aschoff-Virchow6,7,9. Contribu-em para sua pouca divulgao, a relativa dificuldadeem se evidenciar a ao nxica da hiperviscosidadee a sua complexa avaliao laboratorial, apesar deela interferir em praticamente todos os fenmenosfisiopatolgicos vasculares, especialmente aquelesda microcirculao;

a atividade do endotlio: na avalanche de fatoresendoteliais recentemente descobertos, incluem-semuitos com atividade sobre os sistemas de coagula-o e de anticoagulao. A avaliao do fator de vonWillebrand, da trombomodulina e de muitos ou-tros produtos endoteliais, em breve sero includoscomo novos fatores de hipercoagulabilidade laten-te, constituindo um estado de trombofilia endote-lial ao lado dos fatores da hipercoagulao atual-mente identificados. Quase todas as disfunesendoteliais at agora conhecidas so secundrias afatores de risco extrnsecos, mas, recentemente,foram observados casos com defeito primrio doendotlio34,35.

Concomitantemente, o progressivo conhecimentodas disfunes endoteliais talvez venha a tornar aindamenos categricas as fronteiras entre as atividades efunes dos participantes etiopatognicos da trade deVirchow6,7. Talvez voltemos a reconhecer e a ampliar aafirmativa de Welch2,3 de que, na maioria dos casos detrombose venosa (ou arterial), h mais de um fatorenvolvido na doena. provvel que, de todos os fatoresparietais (especialmente os endoteliais), os reolgicos eos sangneos (inclusive a viscosidade) contribuam,simultaneamente, em maior ou menor intensidade paraa formao do trombo.

Tendncia inata trombose

A doena tromboemblica e a trombose em geraltm um trao hereditrio-familial, fato conhecido hsculos. Somente nas ltimas dcadas, as tentativas deidentificao em laboratrio dos distrbios sangneoseventualmente presentes e/ou responsveis pela tendn-cia trombose foram frutferas. O complexo conjuntodesses distrbios sangneos tem recebido diferentesnomes: trombofilia propriamente dita, trombofilia pri-mria, essencial, idioptica, congnita, hereditria, ge-ntica, familial ou inata. Outras expresses com igualsignificado so: estado pr-trombtico, estado de pr-coagulao, estado pr-trombtico, estado de hiperco-agulabilidade, estado tromboflico congnito, estado

de risco trombtico e anomalias predisponentes. Otermo fator de risco, tal como hoje o empregamos,tomou corpo a propsito dos fatores predisponentesdas coronariopatias observados nos primeiros relatriosdo Estudo de Framingham36 e, logo, estendeu-se aoutros campos mdicos, inclusive as coagulopatias.

Foram estudados e relacionados trombose dife-rentes distrbios sangneos que parecem ocorrer nascondies de estresse trombtico tais como hipervisco-sidade sangnea por aumento de plaquetas37 ou defibrinognio38, distrbios funcionais das plaquetas39,hipercolesterolemia plasmtica40, hiperprotrombine-mia23, aumento do fator VII23, do fator Stuart41, dofator Christmas42, da glicose sangnea43, etc. Nospacientes com o processo tromboemblico em ativida-de, tambm foram pesquisados possveis distrbios dacrase sangnea que caracterizariam o estado de hiper-coagulabilidade: aumento de fibrinognio44, do fatorVII45, da pr-acelerina46, da adesividade plaquetria47

e de inibidores da plasmina48. Os resultados dessaspesquisas foram to contraditrios que levaram Ratnoff& Botti42 a escreverem que as evidncias apresentadasat agora tornam improvvel que se possa tirar umaamostra de sangue de um paciente e dizer que essesangue hipercoagulvel.

Investigaes mais vlidas comearam a ser feitasmais ou menos nessa mesma poca. Em 1965, Ege-berg49 relacionou a antitrombina tromboflebite. Bro-wse50 e outros autores constataram a diminuio daatividade fibrinoltica nos estados trombognicos. Nes-tas mesmas condies, constatou-se a existncia dehipercoagulabilidade do sangue total ou do sanguediludo51, medida pela tromboelastografia52 ou pelotempo de coagulao por impedncia53.

Em 1981, Griffin et al.54 relataram a deficincia deprotena C em casos de doena trombtica recorrentefamilial. Em 1983, Carrel et al.55 afirmavam que adisfibrinogenemia congnita eventualmente causa trom-bose. Em 1984, Towne et al.56 verificaram a atividadetromboflica na disgenia e na hipofuno do plasmino-gnio. No ano seguinte, Nilsson et al.57 constataramque a menor sntese de ativador tecidual do plasmino-gnio (t-PA), ou menor sntese de ativadores endoteli-ais, podia ser acompanhada de trombose venosa.

Em 1993, Dahlback et al.58 identificaram um co-fator da coagulao sangunea, com resistncia prote-na C ativada, que era trombognico. Esta descoberta foiampliada por Bertina et al.59 no ano seguinte ao verifi-carem que o fator era uma mutao do prprio fator V,


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determinando resistncia deste fator protena C ativa-da (esta descoberta foi feita na Universidade de Leiden,origem do nome deste fator alterado). Em 1998, Willi-amson et al.60 descreveram outra mutao do gene dofator V dentro do quadro da resistncia proteina Cativada (fator V de Cambridge). Poort et al.61, dogrupo de Bertina, identificaram, em 1996, as alteraesgenticas do cromossomo 20.210, da protrombina eassim por diante.

A maneira desses fatores e/ou anomalias mutacio-nais agirem na formao do trombo ainda motivo dedvidas e necessita de mais pesquisas. Nas ltimasdcadas, foram descritos vrios pretendentes a ocupa-rem as funes de facilitadores da trombose ou, deoutra forma, a serem os erros inatos da hemostasia quedariam origem hipercoagulabilidade ou trombofiliacongnita. A cada ms, surgem novas descobertas e, poresta dinmica acelerada de descobertas, qualquer enu-merao ou listagem de substncias tromboflicas correrisco de nascer ultrapassada. No momento, trabalha-se,em termos clnicos, com os fatores pr-trombticos quesero resumidamente descritos em seguida e que ocor-reram com a freqncia assinalada na Tabela 4.

De maneira geral, sabe-se que a trombose arterial predominantemente derivada da ativao das plaque-tas, dos depsitos de lipdios e da proliferao celular naplaca ateromatosa. A trombose venosa essencialmentedependente dos fatores hemostticos que estamos estu-dando.

Fibrinognio (fator I)

O fibrinognio uma glicoprotena sintetizada nofgado que circula no plasma sob a forma inativa naconcentrao de 160 a 415 mg/dl. ativado (para fatorIa = fibrina) pela trombina ao ser cindido em fragmen-tos (fibrinopeptdios). Esses fragmentos so monme-ros formados por domnios (d) que, ao ligarem-se,formam redes densas (polmeros de fibrina) que aprisi-onam hemcias, leuccitos, plaquetas e fatores de coa-gulao (XIII, IIa), constituindo o cogulo hemostti-co/trombo. De incio, esse polmero reversvel, mas,sob a ao do fator XIII (presente no cogulo, que ativado pelo fator IIa = trombina), torna-se estvel aofim de dois ou trs dias.

Alguns estudos indicam que a hiperfibrinogenemiaest associada doena tromboemblica62. O aumentoda taxa sangnea do fibrinognio acelera a formaodos cogulos/trombos, aumenta a agregao das pla-quetas e acarreta hipercolesterolemia. Em sentido opos-to, os cidos graxos livres aumentam a sntese dofibrinognio em meios de cultura63. Durante a gravi-dez, constata-se aumento das taxas sangneas do fibri-nognio, dos fatores VII, VIII, IX, X e XII, reduo daprotena S, aumento da resistncia adquirida ao daprotena C ativada, hiperativao das plaquetas e au-mento do PAI-1 e PAI-2. As taxas sangneas elevadasde fibrinognio e de fator de von Willebrand so fatoresde risco para a doena isqumica cardaca (independen-tes e genticos), especialmente nos filhos de pais comhiperfibrinogenemia64. Algumas formas de disfibrino-genemia so condies hereditrias nas quais as molcu-las de fibrinognio so sintetizadas erroneamente emanifestam-se clinicamente pela trombose arterial e/ouvenosa em 5% dos casos.

A incluso da dosagem do fibrinognio no algorit-mo da pesquisa da trombofilia intrnseca assuntopassvel de controvrsias.

Protena C

Durante o fenmeno hemosttico, a ao catalisa-dora da trombina sobre o fibrinognio (gerando fibri-na) limitada por vrios mecanismos reguladores,inclusive pelo acoplamento da trombina trombomo-dulina endotelial. Ao lado dessa inativao direta, ocomplexo trombomodulina/trombina ativa a protenaC plasmtica que, normalmente, atua inibindo os fato-res V e VIII ativados, reduzindo, assim, a atividade dacascata da coagulao e, conseqentemente, restringin-

Prevalncia mdia segundoalguns valores encontrados na literatura %

Associao de anomalias genticas 30 - 60Resistncia protena C ativada (Leiden) 20 - 50Anomalias da fibrinlise 10 - 15Mutao do gene protrombina G20210A 5 - 15Deficincia da antitrombina III 4 - 10Deficincia de protena C 3 - 6Deficincia de protena S 5 - 15Deficincia de plasminognio 1 - 2Deficincia do co-fator II da heparina 1Anomalias do fibrinognio 1t-PA < 1Excesso de PAI* < 1Alfa-2-macroglobulina < 1Hiperhomocisteinemia < 1

Tabela 4 - Fatores tromboflicos congnitos


*Inibidor do ativador do plasminognio

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do a formao do cogulo hemosttico zona em quehouve leso endotelial, o que impede a formao docogulo trombtico excessivo.

A protena C uma protease srica, vitamina K-dependente, e com atividade potencializada pela prote-na S. Alm da ao limitante da via intrnseca dacoagulao65,66, a protena C age como auxiliar nosistema fibrinoltico ao efetuar a lise da substncia [PAI-1], que bloqueia o ativador tecidual do plasminog-nio67.

A deficincia congnita ou adquirida de protena Cest associada a eventos trombticos vasais68. A defici-ncia congnita da forma homozigtica incompatvelcom a vida. Quando a reduo do nvel da protena Cgira em torno de cinqenta por cento (ou seja, nospacientes heterozigticos), geralmente ela propicia ainstalao da trombose a partir da segunda ou terceiradcadas de vida por ocasio de traumas, cirurgias, etc67.

Recentemente, foi constatado que os acidentes trom-boemblicos so mais comuns quando h resistncia protena C ativada do que quando h diminuio dataxa total da protena C69,70.

Fator V da coagulao

O fator V um regulador fundamental na faseinicial da cascata da coagulao sangnea. Sua defici-ncia gentica d origem a uma doena hemorrgicarara, a para-hemofilia. Uma pequena modificao noseu gene (fator V de Leiden) aumenta sua ao por nosofrer bloqueio natural da protena C, o que facilita aformao de trombos. Essa mutao est presente entre2% a 7% da populao em geral e em mais de 50% dosdoentes com diagnstico de tromboembolismo. Nomomento, esto sendo estudadas diversas mutaesgenticas que eventualmente produzem alteraes se-melhantes ao tipo fator de Leiden71.

Resistncia protena C ativada (RPCa)

Fator V de Leiden

Em alguns pacientes com tromboembolismo fami-lial e/ou recorrente, constatou-se que o teste do tempode tromboplastina parcial (PTT) era anormal e que noera corrigido pelo acrscimo da protena C ativadanormal; ou seja, havia uma resistncia do fator V aoda protena C ativada, o que explicaria a tendncia aoaumento de produo de trombina e o aumento daincidncia de trombose nesses pacientes58,69. Uma das

condies geradoras dessa resistncia, o fator V deLeiden, consiste numa mutao que ocorre no prpriofator V, no qual a arginina 506 convertida em gluta-mina59. Com a substituio desse aminocido, ficabloqueado o stio onde a protena C faz a clivagemnatural no fator V, o que diminui a sua ao. Assim, aao do fator V plena, com conseqente instalao deestado de hipercoagulabilidade.

O fator de Leiden a alterao gentica trombof-lica mais encontrada nos pacientes com RPCa (emtorno de 95% dos casos). Segundo Williamson60, nos5% dos casos restantes, haveria uma outra mutao dofator V, sendo chamada de o fator V Cambridge (uni-versidade onde foi descoberta).

A incidncia do fator V de Leiden de 2% a 5% dapopulao em geral e de 25% dos casos de trombosevenosa recorrente e/ou embolia pulmonar. Esta muta-o apangio da raa branca, ausente entre negros eentre asiticos.

A mutao do fator V de Leiden, heterozigtica,aumenta em sete vezes o risco de tromboembolismodurante a vida de uma pessoa, risco que aumenta aindamais com o passar dos anos, com a gravidez ou com ouso de anovulatrios orais. A forma homozigtica doalelo aumenta o risco trombognico em vinte vezes72. Aincidncia do tromboembolismo maior nos indivdu-os que, alm do fator de Leiden, sofrem de deficinciasde protenas C ou S.

Fator V Cambridge; Fator V Hong-Kong

Alm do fator V de Leiden, foram descritas duasoutras mutaes no gene V que conturbam o stio declivagem da protena C: o fator V/R306T (fator dito deCambridge) e o fator V/R306G (dito de Hong-Kong).Alguns autores acham que ainda no h elementossuficientes para que se possa relacionar esses fatores como fenmeno trombtico73,74.

Protena S

A protena S uma glicoprotena sintetizada nofgado, nos megacaricitos, osteoblastos75 e no endot-lio66. , em parte (40%), produzida sob a forma livre e,em parte (60%), sob a forma de um precursor inativoque ativado durante a ativao das plaquetas75. Devi-do ao fato de ser dependente da vitamina K, a sua sntesepode ser inibida pelos medicamentos cumarnicos, oque explica o desenvolvimento de trombose microvas-


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cular e eventual necrose de pele em pacientes comdeficincia de protena C ao tomarem essas drogas.

A deficincia de protena S pode gerar estadostrombticos77-80. As deficincias da protena C e daprotena S so mais freqentes do que a deficincia deAT III em famlias que apresentam tromboembolismovenoso recidivo76. Alguns pacientes podem ter taxasangnea normal da protena S total e diminuio tosomente da forma livre, poro que tem maior aocomo co-fator da protena C ativada.

Sua deficincia pode ser congnita ou adquirida, talcomo ocorre com a protena C e a antitrombina III. Aforma adquirida encontrada nos estados infecciosos,nas neoplasias, nas nefropatias, na gravidez, na presenade fator de necrose tumoral e em outras condies. Nadeficincia congnita, a trombose ocorre de formaespontnea na metade dos casos e aps traumas ouinfeces nos outros 50%70.

Antitrombina III (AT III)

A trombina o fator fundamental no mecanismoem cascata da coagulao, e a antitrombina o seuprincipal inativador fisiolgico83,84. A antitrombinaIII uma serino-protease produzida pelo fgado que,alm de bloquear a trombina [IIa], inibe a ao dosfatores de coagulao IXa, Xa, e XIa.

Em condies normais, a limitao do mecanismode coagulao ao local da leso endotelial feita pordiferentes processos (protena C e S), mas, basicamente,pela modulao e bloqueio da trombina que ocorremno stio da injria vasal. O excesso de trombina inibido pela sua fixao pela fibrina, pelo seu bloqueiopela trombomodulina e pela antitrombina III.

Quantitativamente, o primeiro mecanismo omais importante pois, aps a formao do cogulo, afibrina recm formada absorve 80% da trombina gera-da pela ativao da protrombina.

A trombomodulina, acoplada superfcie endote-lial, age de duas maneiras: primeiro, liga-se trombina,tornando-a inativa; segundo, o complexo trombomo-dulina/trombina ativa a protena C que, como foi visto,tem ao inibidora sobre certos fatores que precedem aformao da trombina (Va e VIIIa), impedindo agerao de mais trombina.

O terceiro mecanismo consiste no acoplamento daAT trombina, que escapa da adsoro da fibrina nomomento em que ocorre a retrao do cogulo, forman-

do um complexo trombina/antitrombina que no temao no mecanismo da coagulao e que prontamenteremovido da circulao pelo fgado. Esse processo deconjugao torna-se muito mais intenso na presena daheparina, motivo pelo qual a AT III tambm conhe-cida como co-fator 1 da heparina (AT 1). O complexoAT/heparina tem ao menos intensa, mas igualmententida, na remoo de outros fatores da coagulao (IX,X, XI e XII).

A deficincia da AT determina eventos trombti-cos, tanto venosos quanto arteriais84-86, especialmenteem pacientes jovens87,88. Esta trombofilia parece ocor-rer por diferentes tipos de deficincia89: diminuio deconcentrao e de atividade da AT; diminuio deatividade com concentrao normal ou elevada da AT;diminuio de concentrao e de atividade adquiridasda AT.

A primeira situao facilmente compreensvel.Nesta trombofilia gentica, os acidentes trombticosespontneos so raros, as tromboses geralmente ocor-rem aps a segunda dcada da vida e so subseqentesa outras condies de risco (infeco, trauma, etc.)56,89.Da mesma forma, so comuns ocluses de enxertosarteriais e de fstulas AV para hemodilise, ocorrnciade tromboses espontneas90, progresso rpida daaterosclerose obliterante com trombose precoce91, etc.Um dado clnico significativo a instalao de cogulosprecoces nos processos cirrgicos apesar do uso daheparina, visto que a heparina s pode agir amplamentena presena da AT III. Ressalve-se que mesmo pequenastaxas de AT so suficientes para exercer a funo de co-fator da heparina.

Na segunda situao, presume-se que aja produoheptica de antitrombina III qualitativamente anor-mal. A diminuio de concentrao e de atividade daAT III adquirida ocorre no decurso de doenas hepti-cas graves, na sndrome nefrtica, na hipoalbumine-mia, na caquexia, na coagulao vascular disseminada,no uso de anovulatrios, nas cirurgias de grande porte,etc56,89. Mesmo pequenos valores abaixo da taxa nor-mal implicam aumento do risco de trombose.

Protrombina (Fator II) - Mutao G20210A

A mutao G20210A do gene da protrombinapode facilitar a incidncia de trombose venosa ouarterial (coronarianas, cerebrais). Nos indivduos queapresentam um gene normal e o outro mutante (hetero-zigotos), a incidncia do distrbio entre 1% e 4%. Essa


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mutao ainda no foi encontrada em pacientes negrosou asiticos.

Com freqncia, a mutao da protrombina estassociada a outros fatores de risco genticos (fator V deLeiden, deficincia de protenas C e S e de AT III) ouadquiridos (anticoagulante lpico, gravidez, puerprio,traumas, imobilizao, neoplasias).

O mecanismo que determina a maior incidncia detromboses parece ser a elevao das taxas de protrombi-na sangnea graas a maior estabilidade do RNA dogene mutante.

O diagnstico laboratorial dessa anomalia feitopor mtodos de biologia molecular, no sendo possvelavali-la pela concentrao plasmtica92.

Hiper-homocisteinemia

A homocistena um aminocido sulfidrlico queocupa posio central na regulao do metabolismo dametionina e envolve, tambm, o metabolismo das vita-minas B6, B12 e cido flico. Os nveis elevados nosangue determinam acmulo de metionina, de homo-cistena e de seu dmero, a homocistina, em diversostecidos do corpo. As conseqncias mrbidas so oste-oporose, retardo mental, luxao do cristalino e outrasalteraes orgnicas, entre as quais as leses vasculares eas tromboses. Ainda no bem conhecida a razo pelaqual ocorrem distrbios vasculares na hiper-homocis-teinemia, mas presume-se que neles intervenham fato-res plaquetrios, vasais e de coagulao, e, segundoHandin72, as tromboses geradas pelo aumento da ho-mocistena no sangue so mais comuns nas artrias doque nas veias.

A hiper-homocisteinemia gentica um erro inatodo metabolismo da homocistena pela deficincia deuma das duas enzimas a ela relacionadas, conseqnciade herana cromossmica recessiva (cistationina-beta-sintetase, CBS, e metilenotetrahidrofolato redutase,MTHFR). A anomalia mais freqente a mutaoC677T dos genes da MTHFR, presente em torno de5% a 15% das populaes caucasianas e asiticas, povoscom alta prevalncia de homozigotos. As mutaesgenticas tornam as enzimas termolbeis e, em conse-qncia, h 50% de reduo de suas atividades93.

A hiper-homocisteinemia adquirida encontradaem condies fisiolgicas (idade, sexo), diferentes hbi-tos de vida (alcoolismo, tabagismo, etc.), deficinciasvitamnicas (B6, B12, cido flico) e em certas doenasrenais, tireideas, aterosclerticas, etc.

O teste de sobrecarga de metionina ajuda a fazer odiagnstico em casos suspeitos, mas com taxas sang-neas normais em jejum.

Anticorpo anticardiolipina/Anticoagulante lpico

O anticoagulante lpico e os anticorpos anticardi-olipina so anticorpos antifosfolipdicos e esto associ-ados ao abortamento espontneo de repetio, pla-quetopenia e a doenas tromboemblicas94. Esses anti-corpos podem estar presentes em pacientes normais;doenas auto-imunes (lpus eritematoso sistmico, ar-trite reumatide); doenas neurais (epilepsia, enxaque-ca, esclerose mltipla, sndrome de Guillan Barr); usode medicamentos (interferon, fentona, clorpromazina,antibiticos, etc.); infees virais; parasitoses.

A relao dos anticorpos com a trombose ainda noest bem esclarecida. Aparentemente, a coagulao anor-mal causada pela ligao do anticorpo a uma protenaplasmtica, apolipoprotena H ou beta-2-glicoprote-na95,96. Embora os anticorpos no tenham origem emdistrbios genticos comprovados, a sndrome de Jo-hansson-Hughes merece ser includa entre as trombofi-lias intrnsecas pela gravidade dos fenmenos tromb-ticos e pela necessidade de tratamento antitrombticointenso e prolongado.

Plasminognio/t-PA e PAI-1

O sistema fibrinoltico tem como principal funoa remoo do cogulo, o que feito atravs da degrada-o enzimtica da fibrina. Esse sistema constitudo devrios componentes, dos quais os principais so a pr-enzima plasminognio e as suas enzimas ativadoras [t-PA e u-PA] e inibidoras [PAI-1].

Plasminognio

uma beta-globulina sintetizada no fgado, tam-bm chamada de pr-fibrinolisina. Est presente noplasma na concentrao de 1-20 mg/100 ml. O plasmi-nognio torna-se atuante ao transformar-se em plasmi-na no local do cogulo, regio onde depositam-se oplasminognio e o t-PA. No existe plasmina circulan-te. A leso do endotlio determina ativao do fator XII.Todavia, age, tambm, sobre o plasminognio transfor-mando-o em plasmina.

A plasmina ativada age sobre fatores de coagulao[I, V e VIII], protenas (hemoglobina, casena), fibrino-gnio e, especialmente, sobre a fibrina. A fragmentao


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da fibrina d origem a segmentos proticos denomina-dos produtos de degradao da fibrina (PDF). Essesfragmentos tm atividades metablicas diferentes (X, Y,D e E).

Defeitos ou deficincias do plasminognio soencontrados em cerca de 2% ou 3% dos casos detrombose venosa em jovens sem outra causa aparen-te97. Entretanto, a relao entre a deficincia e atrombose ainda no est bem estabelecida98.

Ativadores

O mais importante ativador do plasminognio ot-PA (Tecidual Plasminogen Activator), que uma enzi-ma liberada pelas clulas endoteliais, especialmente asdas pr-vnulas e das vnulas dos rgos muito vascu-larizados (fgado, pulmo, tero, pncreas, tireide eprstata). O mecanismo de ao do t-PA por clivagemproteoltica, que transforma o plasminognio em plas-mina.

A uroquinase (u-PA) outro ativador fisiolgico doplasminognio, encontrada nas vias urinrias.

Vrios estmulos podem aumentar a secreo det-PA, acentuando a atividade fibrinoltica do sangue(cogulo, exerccio fsico, febre, noradrenalina, cidonicotnico).

Inibidores

As antiplasminas so substncias plasmticas quelimitam a gerao de plasmina e, portanto, reduzem suaatividade proteoltica sobre o complexo trombina-fi-brina do cogulo.

A principal antiplasmina denominada Inibidordo Ativador do Plasminognio 1 (PAI-1). Age nocomplexo precursor da plasmina, modulando a ativida-de do t-PA e produzido pelos hepatcitos, pelasplaquetas e, especialmente, pelas clulas endoteliais.Quando a taxa de PAI-1 alta, a atividade fibrinolticafica diminuda, o que aumenta o risco de trombosevenosa e arterial. O PAI-1 um fator de risco indepen-dente para a arteriopatia coronria e cerebral, assimcomo para a trombose venosa e para a osteonecrose99.

Um segundo inibidor o Inibidor do Ativador doPlasminognio 2 (PAI-2), encontrado originalmentena placenta e cuja ao ainda no est bem estabeleci-da98. O polimorfismo [4G/5G] no gene do PAI-1aumenta a atividade do PAI-1 e fator de risco indepen-dente para complicaes na gravidez100.

A alfa-2-macroglobulina um dos principais inibi-dores fisiolgicos da plasmina ao formar o complexoplasmina/antiplasmina (PAP). Em soluo livre, estareao extremamente rpida. Todavia, mais lenta nacirculao por depender da viabilidade de locais espec-ficos de ligao na plasmina.

Co-fator II da heparina

O co-fator II da heparina tem alta especificidade eatividade antitrombnica quando em presena de valo-res relativamente altos de heparina. Na inativao datrombina, a formao do complexo trombina/co-fatorII catalisada pelo sulfato de dermatan101. A deficin-cia do co-fator II da heparina encontrada em algunspacientes que apresentam tromboembolismo recorren-te, especialmente com histria familiar66.

Plaquetas

A trombocitose essencial uma desordem clonal daclula progenitora hematopoitica multipotente e, talcomo a hiperplaquetose secundria, , esporadicamen-te, associada microtrombose (eritromelalgia, hemi-crania, isquemia cerebral transitria). Entretanto, astrombocitemias, o mais das vezes, so assintomticas ouso associadas a fenmenos hemorrgicos. A contageme os testes funcionais das plaquetas no predizem comacerto a tendncia hemorragia ou trombose. Nomomento, contudo, estuda-se o diagnstico diferencialda policitemia vera, da hiperplaquetose e dos novosfatores tromboflicos nos estados de hipercoagulabili-dade intrnseca102.

Fator VIII

O nvel plasmtico do fator VIII condicionadopor fatores genticos e ambientais. Ele influenciadopelos genes que codificam o grupo sangneo ABO e ofator de von Willebrand, assim como est aumentadopor fatores familiares desconhecidos, provavelmentegenticos62. Embora estes estudos estejam no incio,afirma-se que os nveis do fator VIII esto aumentadosem cerca de 7% da populao em geral e entre 10% e15% dos pacientes com doena trombtica. O aumentodo fator VIII no sangue elevaria o risco de trombose emquatro vezes quando comparado aos pacientes com oseu valor normal103.

Fatores IX e XI

Recentemente surgiram algumas referncias a ele-


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vadas taxas sangneas de fatores IX e XI em pacientescom tromboembolismo104. Esses estudos esto emandamento.

Fator XIII (Fator XIII Val-34-Leu)

A mutao valina/leucina na posio do aminoci-do 34 (Val-34-Leu), no gene do fator XIII, altera ocomportamento fisiolgico deste fator na cascata dacoagulao de maneira ainda no bem caracterizada,aparentemente agindo como antitrombtico105,106.

Fator de von Willebrand (F vW)

O fator de von Willebrand funciona como umaponte entre as plaquetas e o endotlio, participandoativamente do fenmeno hemosttico. Modificaesna quantidade e/ou qualidade do fator produzem adoena de von Willebrand, a mais comum das doenashemorrgicas do homem. Por outro lado, os nveiselevados de F vW aumentam o risco de hipercoagulaosangnea71. Presume-se que a prpura trombocitop-nica trombtica (PTT) produzida por multmeros damolcula do F vW, que se prendem s glicoprotenasdas plaquetas conglomerando-as em trombos107,108.Normalmente, as enzimas ADAMTS-13 fracionam osmultmeros de F vW em monmeros no conglomera-dores. Em pacientes com PTT familial, a atividade daADAMTS-13 muito reduzida109, o que facilitaria aaderncia das grandes molculas de F vW superfciedas plaquetas.

Fatores associados

A presena de fator(es) de risco no significa, inexo-ravelmente, a ocorrncia de fenmenos tromboembli-cos. Os defeitos genticos tromboflicos no so sempreacompanhados de trombose, mesmo com a concomi-tncia de fatores tromboflicos extrnsecos de impor-tncia no mesmo indivduo.

Entretanto, em termos epidemiolgicos, a associa-o de dois ou mais fatores de risco congnitos geraaumento na incidncia de trombose62. Outrossim, aocorrncia de um fator de risco, no congnito, nospacientes inferiorizados congenitamente, age cumulati-vamente e aumenta o risco da doena trombtica62.

Com a sedimentao das recentes descobertas sobreos fatores de risco intrnsecos, no futuro poderemosconstruir tabelas de risco total, somando os valores datrombofilia prpria e da trombofilia adquirida para

obtermos uma soma indicativa do perigo de tromboseem determinado paciente e, com isso, orientar trata-mento anticoagulante ativo e profiltico.

Pesquisa laboratorial dos fatores tromboflicos

Na pesquisa da trombofilia hereditria, o Grupo deTrabalho do Consenso da SBACV sugere a feitura dosseguintes exames:

dosagem da antitrombina III [AT]; pesquisa das protenas C e S; dosagem do fibrinognio; dosagem do fator VQ 506 [Leiden]; dosagem da protrombina G20210A.

Alguns desses exames so caros e no realizados emtodos os laboratrios clnicos. mais exeqvel iniciarcom a feitura dos testes da RPCa e da antitrombina III,por mais abrangentes, com eventuais pesquisas posteri-ores. Outrossim, a investigao de rotina pode restrin-gir-se aos indivduos com o primeiro episdio de trom-bose ocorrendo antes dos 45 anos de idade, nos casos detromboembolismo espontneo (sem a presena de fato-res extrnsecos de alto risco), nos indivduos com trom-bose anterior, nas tromboses recorrentes, nas trombosesem stios pouco usuais (seio sagital, vasos mesentricos,veia porta ou esplnica), na presena de tromboembo-lismo em outros membros da famlia, nas mulheresmais idosas que pretendem engravidar ou fazer reposi-o hormonal, nas vtimas de fatores de riscos extrnse-cos associados (traumatizado, cirurgia ortopdica eimobilizao prolongada), nos casos de tromboembo-lismo pr ou ps-parto, nas ocluses vasais ps-cirrgi-cas, nas mulheres com perdas fetais repetidas, nos casosde deslocamento placentrio.

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Correspondncia:Dr. Fernando Luiz Vieira DuqueRua Sorocaba, 464/201CEP 22271-110 - Rio de Janeiro - RJTel.: (21) 2246.5431


Futuras publicaesEm breve ser publicado no J Vasc BR um simpsio sobre Responsabilidade Civil

sob a coordenao do Prof. Jorge R.R. Timi.

Outro tema de grande importncia, O Ensino da Especialidade no Brasil,ser tambm abordado nesta publicao,

atravs de um simpsio coordenado pelo Prof. Emil Burihan.

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