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Hospital Central Coronel Pedro GermanoResidência Acadêmica

Jornal Vascular Brasileiro, Vol.2, Nº 2, 2003Artigo de Revisão: Trombogênese – Trombofilia

Autor: Fernando L.V. Duque, N.A. MeloDoutorando: Rodrigo Lopes de Sousa

Natal, 11 de Janeiro de 2005

Histórico• Hunter & Cruveilhier (1784) – Relacionaram inflamação da veia com

trombose venosa

• Trousseau (1877) – Associação entre trombose venosa com Neoplasias

• Paget (1875) / Schröetter (1884) – Descreveram tromboflebite por esforço, não havendo inflamação da veia

• Baille – Importância da estase sangüínea na gênese do trombo

• Rokitansky – Etiologia da TV por imflamação da parede e pela estase intravasal

• Welch (1898) – Na maioria dos casos, há mais de um elemento etiológico responsável pela trombose

• Hayem / Bizzozero (1878) – aglutinação de plaquetas, formando coágulo hemostático

• Eberth & Schimmelbuch (1885) – Apontaram a aglutinação de plaquetas como fase inicial da trombose


Trombogênese - trombofiliaJ.Vasc. Br. 2003, Vol.2, Nº 2

Histórico• Wright & Minot (1927) – Metamorfose viscosa da plaqueta pode ocorrer

antes do surgimento de fibrina

• Aschoff (1924) – Fatores parietais, estase sangüínea e distúrbios da crase sangüínea como componentes etiopatogênicos da trombose

• Virchow (1890) – Origem plasmática da fibrina e denominação de seu precursor inativo de fibrinogênio

• Schimidt (1895) – Existência de trombina e seu precursor protrombina

• Morawitz / Howell (1905) – Tromboquinases ou tromboblastinas teciduais que ativariam a protrombina

• Arthus & Pages / Hammarsten – Necessidade de cálcio para ativação enzimática

• Ferguson – Presença de tromboblastina intríseca (triptase)

• Digestão fermentativa da fibrina (fibrinólise) descoberta em 1903

J.Vasc. Br. 2003, Vol.2, Nº 2 Trombogênese - trombofilia


• Após décadas de observações clínicas e epidemiológicas de vários autores em diferentes partes do mundo foram identificadas uma série de situações e de doenças que precediam ou acompanhavam os quadros clínicos de trombose venosa, sendo considerados potencializadores ou desencadeadores da TV.



Fatores extrínsecos relacionados a trombose venosa

Adenocarcinoma

Anemia

Anestesia geral prolongada

Anticoagulante Lúpico

Anticorpo antifosfolipídico

Bacteremia

Câncer

Cirurgia

Colagenose

Corticosteróides

Enterite Crônica

Estrogênios exógenos

Gravidez

Hemodiluição

Hemoglobinúria paroxística noturna

Hémolise intravascular

Hepatopatias

Hiperhomocisteinemia

Hiperlipidemias

Hiperviscosidade

Homocistenúria

Hormoiterapia estrogênica

Idade

Imobilização geral e/ou de MMII

IAM recente

Infecções

Insuficiência cardíaca

Leucose

Lúpus

Mieloma múltiplo



Condições que favorecem a instalação da trombose (fatores de risco e condições não congênitas)

Nefropatias

Obesidade

Paraproteinemias

Policitemia vera

Poliglobulia

Puerpério

Queimaduras

Sedentarismo

Tabaco

Trauma

Trombose prévia

Uso de anticoncepcional

Vasculite de Behcet

Veias varicosas

Risco alto (cada um valendo 4 pontos)

- Cirurgia ou fratura de quadril, joelho, prótese

- Fratura de osso longo ou múltipla

- Politraumatismo

- Cirurgia abdominal para câncer

- Cirurgia e/ou doença grave, com DTE prévia

Risco moderado (cada um valendo 2 pontos)

- Idade igual ou acima de 60 anos

- Antecedentes de trombose venosa (mais doença ou cirurgias pequenas)

- Insuficiência venosa crônica, com ou sem úlcera

- Insuficiência cardíaca congestiva

- Neoplasia maligna

- Imobilização no leito

- AVC isquêmico

- Queimaduras e traumas extensos

- Cirurgia geral (mais de uma hora e com outros fatores de risco)

- Presença de anticorpo antifosfolipídio



Quantificação de fatores de risco da trombose venosa (doença tromboembólica)*+

Quantificação de fatores de risco da trombose venosa (doença tromboembólica)

Risco baixo (cada um vale 1 ponto)

- Idade de 40 a 60 anos

- Obesidade

- Tabagismo

- Estrogênio/ anticoncepcional

- Gravidez ou puerpério

- Diabetes melito

- IAM não complicado

- Infecções

- Cirurgia de grande porte nos últimos 6 meses

- Síndrome nefrótica

- Pequena cirurgia (< 30 min)

- Grande cirurgia em jovem saúdavel

* Adaptado da tabela de Weinmann

+ Se a soma dos pontos dos fatores de risco de um determinado paciente for = 5 (cinco), ele deverá merecer medidas antitrombóticas profiláticas.



Profilaxia a ser adotada de acordo com o número de pontos nos pacientes que vão enfrentar outros fatores de risco

(cirurgia, repouso no leito, certas medicações, etc.)

Risco baixo (1 ponto)

Movimentação ativa

Deambulação precoce

Uso de meias elásticas

Exercícios respiratórios

Hidratação ampla

Evitar posição sentada

Evitar leito de Fauwler

Risco moderado (2 a 4 pontos)

Mesmas medidas do risco anterior

Heparina SC 5.000U de 12/12 horas

Enoxaparina, SC, 20 mg, 1x/dia

Nadroparina, SC, 0,3 mg, 1x/dia

Dalteparina, SC, 2.500U, 1x/dia

Nos pacientes cirúrgicos, iniciar o uso da heparina horas antes da operação e prolongá-lo, se for o caso



Risco alto (5 ou mais pontos)

Mesmas medidas do risco anterior

Heparina, SC, 40 mg, 1x/dia

Enoxaparina, SC, 40 mg, 1x/dia

Nadroparina, SC, 0,6 mg, 1x/dia

Dalteparina, SC, 5.000U, 1x/dia

• Com o tempo verificou-se que muitos indivíduos portadores de altas taxas de fatores de risco não apresentavam, obrigatoriamente a DTE, enquanto que constatou-se que um terço dos pacientes com quadro clínico de TV não apresentava nenhum fator de risco.

• A trombofilia seria derivada de condições peculiares do sistema de coagulação do sangue do indivíduo, uma hipercoagulabilidade latente individual, possivelmente, congênita ou familial.

• Com isto, a hipótese da lesão parietal e da estase sangüínea como fatores dominantes na formação do trombo foi, em parte, suplantada pela importância do componente sangüíneo (terceiro membro da tríade de Virchow e Aschoff).



Histórico• Descobertas da primeira metade do século XX: a acelerina, a

convertina, o fator Stuart, a triptase, a globulina anti-hemofílica, o fator de Hageman, o fator B, o fator C, a antitrombina III, etc

• Tillet & Garner (1933) – Descobriram a fibrinolisina estreptocócica

• Milstone (1941) – Verificou que a ação deste produto dependia de uma globulina humana (fator lítico)

• Kaplan (1944) – Descobriu que esse fator plasmático era uma protease precursora que era ativada pelo fator estreptocócico

• Christensen (1945) – denominou o fator estreptocócico de estreptoquinase, o precursor plasmático de plasminogênio e a protease ativada de plasmina



• Hoje sabemos que o estado de trombofilia depende de fatores de risco (condições extrínsecas) que agiriam per si ou facilitados pela existência prévia de distúrbios congênitos da coagulação e/ou da fibrinólise (condições intrínsecas)

• Por isto é importante pesquisar todas as condições pró-trombóticas para se descobrir a ou as etiologias prováveis

• A tendência inata a trombose tem recebido vários denominações, como por exemplo trombofilia propriamente dita, trombofilia primária, essencial, idiopática, congênita, hereditária, genética, familial, inata, estado pró-trombótico, de pré-coagulação, pré-trombótico, de hipercoagulabilidade, trombofílico congênito e de risco trombótico



Trombogênese - Trombofilia

Trombogênese – Trombofilia• Egeberg (1965) – relacionou antitrombina à tromboflebite

• Nessa época Browse e outros autores constataram a redução da atividade fibrinolítica nos estados trombogênicos e mediram esta pela tromboelastografia ou pelo tempo de coagulação em sangue total ou diluído

• Griffin et al. (1981) – Relataram casos de doença trombótica recorrente familial devido a deficiência de proteína C

• Carrel et al. (1983) – Afirmavam que desfibrinogenemia congênita eventualmente causa trombose

• Towne et al. (1984) – Verificaram a atividade trombofílica na disgenesia e na hipofunção do plasminogênio

• Nilsson et al. (1985) – constataram que a menor síntese de t-PA ou menor síntese de ativadores endoteliais podia ser acompanhada de TV

• Dahlback et al. (1993) – identificaram um co-fator da coagulação sangüínea, com resistência à proteína C ativada que era trombogênico



Trombogênese – Trombofilia• Bertina et al. (1994) – Esclareceu a descoberta de Dahlback, ao verificar

que o fator era uma mutação do próprio fator V, determinado resistência deste fator à proteína C ativada (fator V de Leiden)

• Williamson et al. (1998) – Descreveram outra mutação do gene do fator V, causando resistência à proteína C ativada (fator V de Cambridge)

• Poort et al. (1996) – Descobriu alterações genéticas do cromossomo 20.210 da protrombina

• Nos últimos anos vêm sendo descritos vários fatores e/ou anomalias mutacionais que agiriam na TV e a cada ano novas pesquisas são instituídas, sendo difícil a atualização sobre estes fatores intrínsecos

• Geralmente a trombose arterial é predominantemente derivada da ativação das plaquetas, dos depósitos de lipídios e da proliferação celular na placa ateromatosa. Já a trombose venosa é essencialmente dependente dos fatores hemostáticos que estamos estudando



Fatores trombofílicos congênitos

Prevalência média segundo alguns valores encontrados na literatura

Associação de anomalias genéticas...........................................................................

Resistência da proteína C ativada (Leiden)................................................................

Anomalias da fibrinólise..............................................................................................

Mutação do gene protrombina G20210A....................................................................

Deficiência de antitrombina III....................................................................................

Deficiência de proteína C...........................................................................................

Deficiência de proteína S...........................................................................................

Deficiência de plasminogênio.....................................................................................

Deficiência do co-fator II da heparina.........................................................................

Anomalias do fibrinogênio..........................................................................................

T-PA...........................................................................................................................

Excesso de inibidor do ativador do plasminogênio.....................................................

Alfa 2 macroglobulina.................................................................................................

Hiperhomocisteinemia................................................................................................

%

30-60

20-50

10-15

5-15

4-10

3-6

5-15

1-2

1

1

<1

<1

<1

<1

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Trombogênese - trombofilia

Fibrinogênio (fator I)• É uma glicoproteína sintetizada no fígado de concentração sérica de

160 a 415mg/dl

• Alguns estudos indicam a hiperfibrinogenemia como possível causador de DTE, através da aceleração da formação de coágulos/trombos (maior agregação plaquetária e hipercolesterolemia)

• Na gravidez, tem-se aumento do fibrinogênio, dos fatores VII, VIII, IX, e XII, redução da proteína S, aumento da resistência adquirida à ação da proteína C ativada, hiperativação das plaquetas e aumento do PAI-1 e PAI-2

• Taxas sangüíneas elevadas de fibrinogênio e de fator de Von Willebrand são fatores de risco para a doença isquêmica cardíaca, especialmente nos filhos de pais com hiperfibrinogenemia

• Algumas formas de disfibrinogenemia são condições hereditárias nas quais as moléculas de fibrinogênio são sintetizadas erroneamente e manifestam-se clinicamente por trombose arterial e/ou venosa



Proteína C• A proteína C é ativada pelo complexo trombomodulina/trombina na

parede endotelial e age inibindo os fatores V e VIII ativados, reduzindo a atividade da cascata da coagulação e conseqüentemente restringindo a formação do coágulo hemostático à zona em que houve lesão endotelial

• Ela é vitamina K dependente e é potencializada pela proteína S. Auxilia, ainda, no sistema fibrinolítico ao efetuar lise da PAI-1, que bloqueia t-PA

• A deficiência congênita ou adquirida de proteína C está associada a eventos trombóticos vasais, sendo a deficiência congênita homozigótica incompatível com a vida e a heterozigótica (50% de proteína C) relacionada com instalação de trombose a partir da segunda ou terceira décadas de vida por traumas, cirurgias, etc

• É mais comum DTE por resistência a proteína C do que a diminuição da taxa total desta

Trombogênese - trombofilia


J.Vasc. Br. 2003, Vol.2, Nº 2

Resistência à proteína C ativada• Fator V de Leiden é uma mutação (arginina-506-glutamina) que causa

RPCa facilitando formação de trombos. Acredita-se que está mutação esteja presente em 2-5% da população em geral e em mais de 25% dos doentes com diagnóstico de trombose venosa recorrente e/ou embolia pulmonar, sendo está mutação presente na raça branca

• O fator de Leiden é a alteração trombofílica mais encontrada em pacientes com RPCa (95%), sendo os outros 5% de outras mutações do fator V, chamadas de fator V de Cambridge (fator V /R306T) e fator V Hong-Kong (fator V /R306G)

• A mutação do fator V de Leiden, heterozigótica, aumenta em 7 vezes o risco de DTE durante a vida de uma pessoa. Já a forma homozigótica aumenta o risco trombogênico em 20 vezes. No entanto, com o tempo de vida vão somado-se os fatores extrínsecos que aumentam este potencial

• A incidência, ainda, é maior nos indivíduos com fator de Leiden e deficiência de proteína C ou S



Proteína S• Glicoproteína sintetizada no fígado, nos megacariócitos, osteoblastos e

no endotélio, que se deficiente pode gerar estados trombóticos. É em 40% produzida na forma ativa e em 60% na forma inativa que é ativada durante a ativação das plaquetas. Age como co-fator da prot. C ativada

• É dependente da vitamina K, explicando o desenvolvimento de trombose microvascular e eventual necrose de pele nestes pacientes ao tomarem cumarínicos

• Alguns pacientes podem ter níveis séricos normais de prot. S, porém há diminuição da forma ativada

• A deficiência de prot. C e S são mais freqüentes do que a deficiência de antitrombina III em famílias que apresentam tromboembolismo recidivo

• Sua deficiência pode ser congênita ou adquirida, sendo a adquirida decorrente de estados infecciosos, neoplasias, nefropatias, gravidez, na presença de FNT, entre outras. Na deficiência congênita, a trombose ocorre de forma espontânea na metade dos casos e após trauma ou infecções nos outros



Antitrombina III• É uma serino-protease produzida pelo fígado que bloqueia a trombina

(IIa) e fatores IXa, Xa e XIa. Sua deficiência determina eventos trombóticos arteriais e venosos, especialmente em jovens

• Na diminuição da concentração e da atividade da ATIII, as tromboses ocorrem após a 2ª década de vida e são subseqüentes a outras condições de risco.

• Na diminuição da atividade com concentração normal ou elevada da ATIII, tem-se produção hepática normal ou elevada de ATIII, mas qualitativamente anormal

• Na diminuição de concentração e de atividade da ATIII adquirida ocorre no decurso de doenças hepáticas graves, na síndrome nefrótica, na hipoalbuminemia, na caquexia, na coagulação intravascular disseminada, no uso de anovulatórios, nas cirurgias de grande porte, etc



Protrombina (fatorII) – Mutação G20210A

• Nos indivíduos heterozigóticos para esta mutação a incidência do distúrbio é entre 1% e 4%

• Essa mutação, ainda, não foi encontrada em pacientes negros ou asiáticos

• Com freqüência, a mutação da protrombina esta associada a outros fatores de risco genéticos (fator V de Leiden, deficiência de proteínas C e S e de AT III) ou adquiridos (anticoagulante lúpico, gravidez, puerpério, traumas, imobilização, neoplasias)

• O mecanismo que determina a maior incidência de tromboses parece ser a elevação das taxas de protrombina sangüíneas graças a maior estabilidade do RNA do gene mutante.

• O seu diagnóstico é feito por métodos de biologia molecular



Hiper-homocisteinemia• Em níveis elevados no sangue determinam acúmulo de metionina, de

homocisteína e de seu dímero, a homocistina, em diversos tecidos do corpo, podendo causar osteoporose, retardo mental, luxação do cristalino e outras alterações orgânicas, como as lesões vasculares e as tromboses

• Presume-se que a hiper-homocisteinemia intervenha em fatores plaquetários, vasais e da coagulação para causar trombose (Handin), sendo, mais freqüentes em artérias do que em veias

• Os altos níveis de hiper-homocisteinemia de origem genética se deve a um erro inato do metabolismo pela deficiência das enzimas cistationina-beta-sintase e metilenotetrahidrofolato redutase

• A hiper-homocisteinemia adquirida é encontrada em condições fisiológicas (sexo, idade), diferentes hábitos de vida (alcoolismo, tabagismo, etc), deficiências vitamínicas (B6, B12, ác.fólico) e em certas doenças renais, tireóideas, ateroscleróticas, etc

• O teste de sobrecarga de metionina ajuda afazer o diagnóstico em casos suspeitos



Anticorpo anticardiolipina/ Anticoagulante lúpico

• São anticorpos antifosfolipídicos e estão associados a abortamento espontâneo de repetição, à plaquetopenia e a DTE

• Estes AC podem estar presentes em pacientes normais, com doenças auto-imunes (LES e AR), doenças neurais (epilepsia, enxaqueca, esclerose múltipla, síndrome de Guillan Barré), uso de medicamentos (interferon, fenitoína, clorpromazina, ATB), infecções virais, parasitoses

• Aparentemente, a coagulação anormal é causada pela ligação do anticorpo a uma proteína plasmática, apolipoproteína H ou beta-2-glicoproteína

• A síndrome de Johasson-Hughes apresenta gravidade nos fenômenos trombóticos e necessita de tratamento antitrombótico intenso e prolongado



Plasminogênio/t-PA e PAI-1• Plasminogênio (pró-fibrinolisina) – é uma beta-globulina sintetizada no

fígado, presente no plasma na concentração de 1-20mg/100ml, que é ativada pelo endotélio e pelo epitélio das vias urinárias (t-PA, u-PA), degradando fatores (I, V e VIII), proteínas (caseína, hemoglobina), fibrinogênio e fibrina

• Defeitos ou deficiências do plasminogênio são encontrados em 2 ou 3% dos casos de TV em jovens sem outra causa aparente, no entanto a relação não está bem estabelecida

• As antiplasminas (PAI-1 e PAI-2) – são substâncias plasmáticas que limitam a geração de plasmina. A PAI-1 age sobre o complexo t-PA/ plasminogênio. É produzido pelos hepatócitos, pelas plaquetas e pelas células endoteliais. Quando PAI-1 está alta, aumenta o risco de trombose. A PAI-2 é encontrada na placenta, porém sua ação ainda não esta estabelecida

• O polimorfismo [4G/5G] no gene do PAI-1 aumenta sua atividade e é fator de risco independente para complicações da gravidez



Co-fator II da heparina / Plaquetas

• O co-fator II da heparina tem alta especificidade e atividade antitrombínica quando em presença de valores relativamente altos de heparina

• A deficiência do co-fator II da heparina é encontrada em alguns pacientes que apresentam tromboembolismo recorrente, com história familiar

• A trombocitose essencial é uma desordem clonal da célula progenitora hematopoiética multipotente e tal como a hiperplaquetose secundária, é, esporadicamente, associada à microtrombose

• A contagem e os testes funcionais das plaquetas não predizem com acerto a tendência à hemorragia ou à trombose



Fator VIII / Fatores IX e XI / Fator XIII

• Em estudos iniciais estima-se que os níveis de fator VIII estão aumentados em cerca de 7% da população em geral e entre 10% e 15% dos pacientes com doença trombótica

• O aumento do fator VIII no sangue elevaria o risco de trombose em 4 vezes, em relação aos pacientes com seu valor normal

• Estudos em andamento fazem referências a elevadas taxas de fatores IX e XI em pacientes com tromboembolismo

• A mutação valina/leucina na posição 34 (Val-34-Leu), no gene do fator XIII altera o comportamento fisiológico deste fator na cascata da coagulação, aparentemente, agindo como antitrombótico



Fator de von Willebrand (F vW)

• Níveis elevados de F vW aumentam o risco de hipercoagulação sangüínea

• A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é produzida por multímeros da mólecula do F vW, que se prendem às glicoproteínas das plaquetas conglomerando-as em trombos

• Pacientes com PTT familial, a atividade da ADAMTS-13 (enzima que fraciona os multímeros de F vW em monômeros não conglomeradores) é muito reduzida, facilitando a aderência de grandes moléculas de F vW à superfície das plaquetas



Associação de Fatores• A presença de fator(es) de risco não significa, inexoravelmente, a

ocorrência de fenômenos tromboembólicos

• Em termos epidemiológicos, a associação de dois ou mais fatores de risco congênitos gera aumento na incidência de trombose

• A presença de um fator de risco extrínseco nos pacientes inferiorizados congenitamente, age cumulativamente e aumenta o risco de DTE

• Com a sedimentação das descobertas recentes sobre os fatores de risco intrínsecos, no futuro poderemos construir tabelas de risco total, somando os valores da trombofilia própria e da trombofilia adquirida para obtermos uma soma indicativa do perigo de trombose em determinado paciente e, com isso, orientar tratamento anticoagulante ativo e profilático



Pesquisa laboratorial dos fatores trombofílicos

• Na pesquisa de trombofilia hereditária a SBACV sugere a feitura dos seguintes exames:

- Dosagem de AT III

- Pesquisa das proteínas C e S

- Dosagem de fibrinogênio

- Dosagem do fator VQ 506 [Leiden]

- Dosagem de protrombina G20210A

• A investigação de rotina pode restringir-se aos indivíduos com primeiro episódio de trombose ocorrendo antes dos 45 anos de idade, nos casos de tromboembolismo espontâneo, nos indivíduos com trombose anterior, nas tromboses recorrentes, nas tromboses em sítios pouco usuais, na presença de tromboembolismo em outros membros da família, nas mulheres mais idosas que pretendem engravidar ou fazer reposição hormonal, nas vítimas de fatores de risco extrínsecos associados, nos tromboembolismo pré ou pós-parto, nas oclusões vasais pós-cirúrgicas, nas mulheres com perdas fetais repetidas, nos casos de deslocamento placentário



Obrigado!

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