tratamento nÃo cirÚrgico da doenÇa de peyronie · a acumulação de mec ocorre por intermédio...
TRANSCRIPT
MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
TRATAMENTO NÃO CIRÚRGICO DA DOENÇA DE PEYRONIE
João Paulo Cardoso Lopes
M 2019
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
- Artigo de revisão bibliográfica
Título: TRATAMENTO NÃO CIRÚRGICO DA DOENÇA DE PEYRONIE
Autor: João Paulo Cardoso Lopes Endereço eletrónico: [email protected]
Orientador: Dr. Nuno Rossano Monteiro Louro Assistente Hospitalar Graduado de Urologia Serviço de Urologia - Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Portugal Assistente Convidado de Urologia no Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS) Endereço eletrónico: [email protected]
Coorientador: Professor Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho Assistente Graduado Sénior de Urologia Serviço de Urologia - Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Portugal Professor Catedrático Convidado de Urologia no Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS) Endereço eletrónico: [email protected]
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 Porto
maio 2019
O Aluno:
_____________________________________________________________________
(João Paulo Cardoso Lopes)
O Orientador:
_____________________________________________________________________
(Nuno Rossano Monteiro Louro)
O Coorientador:
_____________________________________________________________________
(José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho)
Porto, maio de 2019
i
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador, Dr. Nuno Rossano Monteiro Louro pela disponibilidade, dedicação e auxílio
prestado na elaboração desta dissertação.
Ao meu coorientador, Professor Doutor José Maria Ferreira La Fuente de Carvalho pela recetividade
demonstrada desde o princípio em acompanhar o meu trabalho.
Ao meu pai, mãe e irmã por se revelarem o meu maior suporte ao longo desta longa jornada.
A todos os meus colegas por contribuírem de forma decisiva para que o meu percurso académico
se tornasse ainda mais enriquecedor.
ii
RESUMO
Introdução
A doença de Peyronie (DP) consiste num distúrbio fibrótico que acomete a túnica albugínea
peniana levando à formação de placa em ≈ 3 a 9% dos homens adultos. A acumulação de tecido
conjuntivo pode desencadear dor genital, deformidade, encurtamento do pénis e/ou disfunção
erétil afetando negativamente o bem-estar físico e psicossocial e, consequentemente, a qualidade
de vida de milhares de homens.
Objetivo
Revisão abrangente baseada na evidência que se concentra no tratamento não cirúrgico da
DP. Pretende-se uma consolidação e confirmação de terapias já estabelecidas bem como uma
abordagem a potenciais novas terapêuticas.
Metodologia
Foi efetuada uma pesquisa (janeiro 2009 - janeiro 2019) na Medline com o motor de busca
Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. Trabalhos publicados previamente ao
ano de 2009 foram incluídos caso demonstrassem pertinência. Consideraram-se artigos originais
ou case reports e consultaram-se revisões de literatura existentes sempre que se revelou oportuno.
As palavras de pesquisa usadas foram uma combinação dos termos Peyronie’s disease, conservative
management, conservative therapy e pharmacotherapy. Apenas foram incluídos artigos em língua
inglesa.
Desenvolvimento
Durante a fase inicial a DP pode progredir, estabilizar ou regredir. Por essa razão, pode ser
benéfico uma abordagem conservadora antes da reconstrução cirúrgica ser considerada. Várias
opções terapêuticas não cirúrgicas têm sido sugeridas para o tratamento da DP. A terapêutica oral,
tópica, a iontoforese ou mesmo o tratamento com ondas de choque extracorporal foram propostas,
no entanto, carecem de evidência científica. As terapias injetáveis são outra opção de tratamento
e as mais sustentadas pela literatura, sendo a colagenase de Clostridium histolyticum (CCh),
atualmente o único agente farmacológico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA).
Outros fármacos intralesionais disponíveis incluem o verapamil e o interferão α-2b, no entanto, a
sua utilização é considerada off-label.
iii
Os dispositivos de tração, como parte de uma abordagem multimodal, são uma ferramenta
adicional. A combinação de várias terapêuticas no sentido de melhorar a eficácia do tratamento
conservador e assim diminuir a necessidade de intervir cirurgicamente também tem sido avaliada.
O sucesso da abordagem cirúrgica está bem documentado e continua a ser o método gold
standard na fase crónica, no entanto, a cirurgia para além de ser um método invasivo e dispendioso,
acarreta potenciais efeitos colaterais.
Conclusão
A DP continua a ser um desafio para os profissionais especialistas em urologia. As
abordagens terapêuticas conservadoras revelam-se uma perspetiva atraente, com potencial papel
em evitar a necessidade e o risco inerente ao tratamento cirúrgico.
O tratamento intralesional revela-se o mais suportado pela evidência científica com a CCh
em primeira linha a ser o agente farmacológico mais prescrito.
Investigações futuras devem concentrar-se em definir melhor os mecanismos de
desenvolvimento/progressão da DP. Uma maior elucidação da fisiopatologia desta doença
permitirá definir futuros alvos terapêuticos.
Palavras Chave: doença de Peyronie, gestão conservadora, terapêutica conservadora,
farmacoterapia
iv
ABSTRACT
Introduction
Peyronie's disease (PD) consists of a fibrotic disorder affecting the penile tunica albuginea
leading to plaque formation in about 3 to 9% of adult men. The accumulation of connective tissue
can trigger genital pain, deformity, shortening of the penis and/or erectile dysfunction, adversely
affecting the physical and psychosocial well-being and, consequently, the quality of life of
thousands of men.
Objective
Evidence-based comprehensive review focusing on non-surgical treatment of PD. It is
intended to consolidate and confirm established therapies as well as to identify potential new
therapies.
Methodology
A search was conducted (January 2009 - January 2019) on Medline with the Pubmed
search engine and on Elsevier with the ScienceDirect search engine. Studies published prior to 2009
were included if they showed relevance. Original articles or case reports were considered and
existing literature reviews were consulted when relevant. The search terms consisted of
combination of the words Peyronie's disease, conservative management, conservative therapy, and
pharmacotherapy. Only articles in English were considered.
Discussion
During the initial phase PD can progress, stabilize or regress. For this reason, a
conservative approach may be beneficial before surgical reconstruction is considered. Several non-
surgical therapeutic options have been suggested for the treatment of PD. Oral, topical,
iontophoresis or even extracorporeal shock wave therapy have been proposed, however, they lack
scientific evidence. Injectable therapies are another treatment option and the most supported in
the literature. Clostridium histolyticum collagenase (CCh) is currently the only drug approved by the
Food and Drug Administration (FDA). Other intralesional drugs available include verapamil and
interferon α-2b, however, its use is considered off-label.
Traction devices, as part of a multimodal approach, are an additional tool. The
combination of various therapies in order to improve the efficacy of conservative treatment and
thereby decrease the need for surgical intervention has also been evaluated.
v
The success of the surgical approach is well documented and remains the gold standard
method in the chronic phase, however, surgery is not only an invasive and costly method, it also
has potential side effects.
Conclusion
PD continues to be a challenge for urology specialists. Conservative therapeutic
approaches are an attractive prospect with a potential role in avoiding the need and risk inherent
with surgical treatment.
The intralesional treatment with CCh seems to be the one with the most scientific
evidence and is therefore the most prescribed pharmacological agent.
Future research should focus on better defining the PD development/progression
mechanisms. Further elucidation of the pathophysiology of this pathology will allow future
therapeutic targets to be defined.
Keywords: Peyronie's disease, conservative management, conservative therapy, pharmacotherapy
vi
LISTA DE ABREVIATURAS
ADSCs - células estaminais derivadas do tecido adiposo
AUA - American Urological Association
CCh - colagenase de Clostridium histolyticum
DP - doença de Peyronie
FDA - Food and Drug Administration
IFN α-2b - interferão α-2b
iPDE-5 - inibidores da fosfodiesterase tipo 5
MEC - matriz extracelular
PM-MSCs - células estaminais mesenquimatosas derivadas da matriz placentária
RCT - ensaio controlado randomizado
SVF - fração vascular estromal autóloga
TGF-β1 - fator de transformação do crescimento-β1
TNF - fator de necrose tumoral
vii
Índice
Introdução ......................................................................................................................................... 1
Objetivos ............................................................................................................................................ 2
Metodologia ...................................................................................................................................... 3
Desenvolvimento ............................................................................................................................... 3
Terapêutica oral ............................................................................................................................. 3
Terapêutica tópica ......................................................................................................................... 7
Iontoforese .................................................................................................................................... 8
Tratamento com ondas de choque extracorporal ........................................................................ 8
Terapia com radiação .................................................................................................................... 9
Dispositivos de tração ................................................................................................................. 10
Terapêutica intralesional ............................................................................................................ 10
Conclusão ......................................................................................................................................... 16
Bibliografia ....................................................................................................................................... 18
1
Introdução
A doença de Peyronie (DP) é um distúrbio caracterizado por formação de placa fibrosa na
túnica albugínea que pode cursar com dor genital, deformidade do pénis (angulação, em ampulheta
ou indentação), diminuição do seu comprimento e disfunção eréctil(1). Desta forma, a DP pode
cursar com significativa morbilidade física e psicológica pois, por vezes, impede o relacionamento
sexual causando um impacto negativo nas relações(2).
A etiopatogenia da doença permanece por esclarecer, embora se considere que o seu
aparecimento seja resultado da existência de uma predisposição genética(3) aliada a microtraumas
no pénis que ocorrem, por exemplo, durante o ato sexual(4). A DP foi também associada a
determinadas patologias como a doença de Paget do osso(5), a doença de Dupuytren(6) ou a doença
de Ledderhose(7).
A DP é consequência de um distúrbio da cicatrização, semelhante aos queloides, cicatrizes
hipertróficas ou contraturas de Dupuytren, que podem apresentar-se com achados sobreponíveis.
As placas identificadas na doença resultam de um desequilíbrio entre fibrose e fibrinólise. A fibrose
pode ser resultado de lesões teciduais, inflamação crónica, reações autoimunes, reações alérgicas,
insultos químicos e radiação(8). A cicatrização tecidual normal restaura os níveis basais e a
organização da matriz extracelular (MEC), enquanto que a fibrose envolve o crescimento excessivo
e endurecimento dos tecidos, que são atribuídos ao excesso de deposição de componentes da MEC.
O colagénio é a proteína mais abundante na MEC fornecendo resistência estrutural à maioria dos
tecidos humanos(9). A acumulação de MEC ocorre por intermédio do aumento da expressão e do
depósito de proteínas do tecido conjuntivo e da diminuição do seu catabolismo(10). O excesso de
produção de MEC e a falha na sua degradação são os pontos chave da fibrose.
O fator de transformação do crescimento-β1 (TGF-β1) é reconhecido como uma das
citocinas com maior impacto na fibrose e encontra-se aumentado nas placas(11). Variações genéticas
na região codificadora do gene TGF-β1 foram documentadas em doentes com DP e a expressão dos
fatores de transcrição Smad na via TGF-β1 está aumentada em fibroblastos de doentes com DP(12).
A via de sinalização 1-b1/Smad delineia ainda melhor o mecanismo intracelular pelo qual o TGF-β1
medeia a fibrose. Fármacos destinados a bloquear a via de sinalização TGF-β1 podem ser eficazes
no tratamento ou prevenção da DP.
Existem várias co morbilidades e fatores de risco comummente associados à DP como a
diabetes, obesidade, hipertensão, dislipidemia, cardiopatia isquémica, disfunção erétil, tabaco e o
consumo excessivo de álcool(13, 14).
2
É uma patologia relativamente comum, com uma prevalência de 3.2 a 8.9% entre homens,
especialmente entre homens de meia idade(15-17) embora também possa ocorrer na população mais
jovem incluindo adolescentes(18).
Relativamente à história natural da doença, esta é caracterizada por duas fases, uma aguda
ou ativa e outra crónica ou estável. A fase aguda, que pode durar de 6 a 18 meses, caracteriza-se
por inflamação ativa normalmente acompanhada de dor que surge mais frequentemente durante
a ereção. Além disso, inicia-se o aparecimento de uma curvatura peniana progressiva como
consequência da formação da placa fibrosa. É nesta fase que os doentes mais poderão beneficiar
de terapias não cirúrgicas. Na segunda fase, crónica, caracterizada por deformidade estável indolor
do pénis que muitas vezes impede o ato sexual, os doentes podem beneficiar de uma abordagem
cirúrgica(19).
A curvatura peniana representa a queixa predominante nos doentes afetados pois pode
interferir na relação sexual. De acordo com a história natural da doença, 18 meses após o início da
mesma, 89% dos doentes ficarão livres de dor sem qualquer tratamento o que demonstra uma
resolução espontânea ao longo do tempo. Em relação à curvatura peniana, 12% experimentarão
uma redução, 40% permanecerão inalterados mas 48% dos doentes apresentarão progressão(20).
Ainda que vários tratamentos farmacológicos tenham sido testados, a cirurgia mantém-se
o gold stantard do tratamento na fase crónica, especialmente em doentes com comprometimento
das relações sexuais devido à deformidade e/ou baixa rigidez, insucesso das terapias
conservadores, calcificação extensa da placa ou preferência pela correção rápida. De qualquer
forma, doentes em fase aguda da doença que apresentem progressão da deformação, ereções
dolorosas ou que recusem o tratamento cirúrgico são potenciais candidatos a terapêutica
conservadora(21).
Objetivos
Nesta revisão de literatura pretende-se efetuar uma atualização do conhecimento
científico sobre o tratamento não cirúrgico da DP. Deseja-se assim uma consolidação e confirmação
de terapêuticas já estabelecidas na literatura especializada bem como uma pesquisa de possíveis
novas terapias para esta patologia.
3
Metodologia
Foi efetuada uma pesquisa (janeiro 2009 - janeiro 2019) na Medline com o motor de busca
Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. Consideraram-se artigos originais ou
case reports, e consultaram-se revisões de literatura existentes sempre que se revelou oportuno.
Trabalhos publicados previamente ao ano de 2009 foram incluídos caso demonstrassem
pertinência. As palavras de pesquisa foram uma combinação dos termos Peyronie’s disease,
conservative management, conservative therapy e pharmacotherapy. Apenas foram incluídos
artigos em língua inglesa.
Assim, consultaram-se um total de 235 referências. Todos os abstracts foram analisados e
definiram-se como critérios de inclusão para esta revisão a originalidade da pesquisa, a contribuição
para a compreensão e o julgamento crítico demonstrado. Foram excluídas todas as referências que
não visassem diretamente a terapêutica não cirúrgica da DP. Deste modo, selecionaram-se 106
artigos originais e case reports que foram utilizados para a elaboração desta dissertação.
Desenvolvimento
Várias opções terapêuticas não cirúrgicas têm sido sugeridas para o tratamento da DP.
Os métodos conservadores como a terapia oral, tópica ou mesmo o tratamento com ondas
de choque extracorporal, concentram-se principalmente no alívio da dor peniana e na prevenção
da progressão da doença. Terapias injetáveis são outra opção comum de tratamento para homens
com DP. A colagenase de Clostridium histolyticum (CCh) decompõe o colagénio, que é um
componente importante da placa fibrosa(22). A injeção de interferão α-2b (IFN α-2b) é outra
alternativa injetável aceite(23). Para além destes dois compostos, existem outros fármacos injetáveis
propostos como o verapamil(24), nicardipina(25) ou ácido hialurónico(26). O tratamento recorrendo a
células estaminais é uma inovação na área(27).
Ademais, existem estudos que combinam várias terapêuticas de forma a melhorar a eficácia
do tratamento conservador e assim diminuir a necessidade de intervir cirurgicamente(28-30).
Terapêutica oral
Vários agentes farmacológicos orais têm sido estudados para o tratamento da DP. Estes
incluem a vitamina E, pentoxifilina, coenzima Q, colchicina, para-aminobenzoato de potássio
(potaba), L-carnitina, anti-inflamatórios não-esteróides (AINES), tamoxifeno e inibidores da
fosfodiesterase tipo 5 (iPDE-5).
4
Esta terapêutica é mais atrativa para os doentes por serem alternativas não invasivas
quando comparadas às injeções intralesionais ou à cirurgia. A terapia oral poderia ser benéfica
como terapêutica adjuvante em doentes com DP em fase aguda ou caso os doentes recusassem
outras opções terapêuticas.
No entanto, à exceção dos AINES, a European Association of Urology (EAU) e a American
Urological Association (AUA) ainda não recomendam qualquer outro tratamento oral por não haver
evidência suficiente que comprove a sua eficácia(23, 31).
Para-aminobenzoato de potássio - Potaba
Em 1959, o potaba mostrou reduzir a produção de colagénio in vitro(32). Pensa-se que o
potaba exerce um efeito anti fibrótico através do aumento da absorção de oxigénio pelos tecidos,
um aumento na secreção de glicosaminoglicanos e um aumento da atividade das monoamina
oxidases(33).
Num estudo prospetivo, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo (RCT),
realizado em 2005, procurou-se avaliar o efeito do potaba em 103 doentes. No grupo de doentes
que realizou tratamento, verificou-se uma diminuição do tamanho médio da placa sendo que a
curvatura peniana se manteve estável durante os 12 meses de duração do esquema terapêutico.
No grupo de controlo o tamanho da placa permaneceu estável, já a curvatura peniana piorou em
32.5%. Embora não se tenha verificado melhoria da angulação preexistente, os autores concluíram
que o uso de potaba pode ser útil na sua estabilização(34).
No entanto, um estudo retrospetivo recente que envolveu 109 doentes, verificou que o uso
deste fármaco em monoterapia é responsável por uma alta taxa de efeitos adversos (como
distúrbios gastrointestinais, fotossensibilização cutânea, prurido, ansiedade, calafrios, confusão e
dificuldade de concentração) de que resulta uma fraca adesão terapêutica (35).
Atualmente, não há evidência que comprove o efeito benéfico do potaba na DP e, por isso,
não está recomendado(23). Com este perfil significativo de efeitos adversos é improvável que novos
RCTs sejam realizados(36). Para além disso, o fármaco é caro e extremamente difícil de consumir (24
comprimidos/dia).
Colchicina
A colchicina é habitualmente utilizada no tratamento das agudizações da gota. É
reconhecido que as propriedades anti-inflamatórias deste composto podem diminuir a síntese de
colagénio e estimular a atividade da colagenase(37, 38). Estudos iniciais revelaram-se promissores
pois mostraram melhoria na correção da curvatura, no entanto, o benefício clínico não foi
5
significativo para além de que se trataram de estudos não randomizados que avaliaram uma
pequena amostra(39, 40). Em 2004, um RCT que envolveu 84 doentes com DP sem placa calcificada
verificou que o grupo tratado com colchicina (0,5-2.5 mg/dia durante 4 meses) não obteve melhoria
objetiva da curvatura peniana nem do tamanho da placa. Além disso, foram verificados efeitos
adversos significativos, nomeadamente desconforto gastrointestinal, diarreia e anemia aplásica(41).
Dessa forma, até à data não há consenso relativamente ao seu uso na DP e, por isso, não está
recomendado.
Ainda assim, um estudo prospetivo publicado em 2012 que envolveu 350 doentes, mostrou
que a combinação terapêutica de verapamil injetável, colchicina e vitamina E resulta numa redução
da curvatura peniana, do tamanho da placa e da dor, superior quando comparado à utilização de
verapamil em monoterapia(42).
Pentoxifilina
A pentoxifilina, um derivado da xantina, é um inibidor não específico da fosfodiesterase
com propriedades anti-inflamatórias e anti fibróticas. Regula negativamente o TGF-β1(43) e o fator
de necrose tumoral (TNF) aumentando a atividade fibrinolítica(44).
Em 2011, um estudo de coorte, retrospetivo, avaliou 71 homens com evidência
ecocardiográfica de placas calcificadas. Este trabalho concluiu que a pentoxifilina parece estabilizar
ou até reduzir a placa calcificada o que deixa uma porta aberta para a possibilidade de utilização
deste fármaco na fase crónica da doença. É um estudo que apresenta algumas limitações como o
pequeno tamanho da amostra ou o facto de a população não ter sido randomizada(45).
Em 2016, um estudo caso-controlo, que envolveu 307 doentes, demonstrou que a
associação de pentoxifilina oral com outros antioxidantes e diclofenac tópico é eficaz no tratamento
da DP. Concluiu também que a eficácia clínica da pentoxifilina é superior quando a administração
oral é conjugada com uma administração intralesional do mesmo fármaco. Desta forma, uma
abordagem multimodal parece obter melhores resultados (46).
Ainda assim, são necessários RCTs para confirmar as potencialidades da pentoxifilina no
tratamento da DP. Atualmente, a evidência que suporta a sua utilização é fraca(23).
Coenzima Q
A coenzima Q é um potente antioxidante proposto para o tratamento da fase aguda da DP,
no entanto, existe pouca evidência que suporte a sua utilização. Foi realizado um RCT, duplamente
cego, em 2010, que avaliou 186 doentes com DP crónica em fase precoce. Após 24 semanas,
6
verificou-se uma efetiva redução do tamanho da placa, do ângulo de curvatura e da dor. Mais
estudos são necessários para confirmar estes resultados(47).
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5
Os iPDE-5 têm sido estudados no tratamento da DP em doentes com ou sem disfunção
erétil. Há forte evidência da sua segurança e eficácia no tratamento da disfunção erétil, ademais,
este grupo de fármacos também parece inibir a síntese/deposição do colagénio e induzir a
apoptose dos fibroblastos/miofibroblastos através do aumento de monofosfato cíclico de
guanosina (GMPc) e óxido nítrico(48). Desta forma, pode ser vantajoso na remodelação cicatricial
tornando-se uma alternativa terapêutica para o tratamento da DP. Em 2011, um estudo
retrospetivo revelou que a toma diária de tadalafil em dose baixa (2.5mg durante 6 meses) parece
ser uma opção de tratamento segura e eficaz na remodelação da cicatriz septal isolada sem
evidência de deformidade peniana através da diminuição da fibrose associada à inflamação que é
relacionada ao stress oxidativo na DP(49).
Um RCT mais recente avaliou os efeitos do sildenafil em 39 doentes com DP e disfunção
erétil. Os resultados levaram os autores a concluir que os iPDE-5 podem ser um candidato ao
tratamento médico da DP particularmente na correção da disfunção erétil e na redução da dor (50).
No entanto, mais RCTs são necessários para apoiar o seu potencial uso como opção
terapêutica na DP. Embora os iPDE-5 se mostrem seguros e eficazes no tratamento da disfunção
erétil em doentes com DP, o uso destes compostos em doentes apenas com DP ainda não é
suficientemente suportado pela literatura.
AINES
Na fase aguda da doença, a dor associada à inflamação é um ponto-chave que pode
perturbar o doente e influenciar negativamente a sua função sexual. As guidelines da AUA sugerem
a utilização de AINES nos doentes em fase aguda para alívio da dor. O agente farmacológico ideal e
a duração da utilização continuam por elucidar(23). Esta é uma recomendação baseada na opinião
de especialistas de mérito na área. De realçar que este tipo de recomendação está associado a um
baixo grau de evidência.
Vitamina E e/ou L-carnitina
A vitamina E é um composto lipossolúvel com ação antioxidante e potencialmente anti-
inflamatória(51).
7
No RCT mais recente, duplamente cego, foi estudada a segurança e eficácia da terapia com
Vitamina E e L-carnitina, separadamente e de forma combinada. Foram avaliados 236 doentes mas
os resultados revelaram não haver significância estatística relativamente à melhoria da dor
peniana, curvatura ou tamanho da placa fibrosa individualmente ou mesmo combinando os dois
fármacos(52).
Assim, a utilização de vitamina E ou propionil L-carnitina não está recomendada por
ausência de evidência da sua eficácia(23). Para além disso, um estudo realizado em 2011 demonstrou
um aumento significativo no risco de cancro da próstata associado ao uso da vitamina E(53),
existindo também evidência conflituante acerca dos efeitos cardiovasculares a longo prazo
provocados por esta vitamina em doses altas, necessárias ao tratamento desta patologia(54).
Tamoxifeno
O tamoxifeno é um antagonista seletivo dos recetores de estrogénio. Este fármaco foi
pensado como possível opção terapêutica na DP devido aos seus efeitos inibitórios tanto na
libertação, por parte dos fibroblastos, do TGF-β1 como nos seus recetores. No entanto, um RCT
envolvendo uma pequena amostra datado de 1999, não demonstrou benefício na melhoria da
dor, curvatura ou tamanho da placa(55). Os efeitos adversos do tamoxifeno via oral incluem
afrontamentos, disfunção erétil, erupções cutâneas e desconforto gastrointestinal.
Devido à escassa evidência que sustente a utilização do tamoxifeno associada aos seus
efeitos adversos, não há recomendação para o seu uso na DP(23).
Terapêutica tópica
O verapamil é um inibidor dos canais de cálcio que impede a síntese e secreção de proteínas
da MEC e aumenta a colagenase(56).
Um estudo piloto, controlado por placebo, realizado para avaliar a eficácia de um gel de
verapamil a 15% aplicado topicamente, demostrou eficácia na eliminação da dor aquando da
ereção, na diminuição do tamanho da placa, da curvatura e na melhoria da qualidade da ereção(57).
Ainda assim, estamos perante um estudo piloto e uma pequena amostra, o que limita a sua
relevância. Apesar das melhorias relatadas, medidas objetivas da curvatura pré-tratamento e pós-
tratamento não foram realizadas o que fragiliza esses achados. Para além disso, a administração
tópica de verapamil não demonstrou uma penetração tecidual adequada para ter qualquer efeito
terapêutico ao nível da túnica albugínea o que foi verificado através da análise de biópsias da túnica
(58).
8
São necessários estudos randomizados com melhor desenho e tamanho de amostra no
sentido de comprovar ou não a eficácia do gel de verapamil.
Já em 2016, um RCT duplamente cego estudou um novo gel composto por nicardipina,
superóxido dismutase e óleo de emu (H-100) no tratamento da fase aguda da DP. Os resultados
mostraram-se estatisticamente significativos na redução da dor e curvatura peniana, no entanto,
apenas fizeram parte da amostra 22 doentes. O gel foi bem tolerado pelos doentes(59). Um estudo
de design mais adequado é necessário para confirmar estes resultados iniciais encorajadores.
Iontoforese
A iontoforese é uma técnica que emprega uma força elétrica externa de forma a induzir a
passagem de iões através do tecido e, com isso, aumentar a absorção de determinado composto.
Um RCT, duplamente cego, foi realizado em 2007 com o objetivo de determinar a eficácia
da administração tópica de verapamil com o auxílio desta técnica. Embora uma maior percentagem
de doentes tratados com verapamil demonstrasse uma diminuição da curvatura peniana, os
resultados não se revelaram estatisticamente significativos quando comparados ao grupo
placebo(60). A utilização da iontoforese poderá beneficiar doentes cuja dor é a queixa principal ou
que apresentam angulação ténue do pénis e que não desejem realizar terapia intralesional ou
correção cirúrgica. No entanto, mais estudos são necessários para determinar se esta técnica pode
induzir a remodelação da placa e diminuir a curvatura. A única reação adversa relatada associada
ao seu uso é a irritação cutânea.
Devido à falta de evidência, a indução de verapamil por iontoforese não está
recomendada(23).
Ainda assim, um estudo publicado em 2014 demonstrou significativa melhoria na curvatura
peniana quando se utilizou verapamil e dexametasona, induzidos por iontoforese, em 30 doentes
que se encontravam na fase crónica da doença não sendo relatados efeitos adversos(61).
Tratamento com ondas de choque extracorporal
Devido à natureza física da placa, foi explorado o potencial papel das ondas de choque
extracorporal na redução do tamanho da mesma e, assim, na melhoria da curvatura peniana.
Vários estudos recentes demonstram que embora esta técnica seja eficaz no que diz
respeito à melhoria da dor peniana e da função sexual, ela não parece ser tão eficaz na redução do
tamanho da placa ou grau de curvatura(62, 63).
Ainda assim, num estudo publicado em 2016, foram tratados 30 doentes com DP que
obtiveram fracos resultados com outros tratamentos conservadores. Todos os doentes realizaram
9
9 sessões com 1.500 ondas de choque aplicadas por sessão. Os autores relataram melhorias
significativas não só na dor peniana como também na curvatura, tamanho da placa e função erétil.
Este estudo é limitado pela falta de um grupo de controlo e pelo reduzido número de doentes
incluídos na amostra. Além disso, todos eles foram tratados na fase crónica da doença, não se
podendo inferir se esses mesmos resultados seriam alcançados também na fase aguda(64).
Também em 2016, foi publicada uma meta-análise com o objetivo de avaliar a eficácia deste
tratamento. Os resultados revelaram que o tratamento com ondas de choque extracorporal parece
ser uma escolha eficaz e relativamente segura no que diz respeito à diminuição do tamanho da
placa e no alívio da ereção dolorosa. Pelo contrário, no que concerne à diminuição da curvatura
peniana e função sexual, não foram encontradas diferenças significativas em comparação aos
grupos placebo(65).
Mais RCTs duplamente cegos de alta qualidade são necessários para superar as limitações
dos estudos atuais.
De acordo com as guidelines da AUA, esta técnica não está recomendada na redução da
curvatura ou do tamanho da placa, ainda assim, pode ser proposta ao doente para melhorar a
dor(23).
Terapia com radiação
A radioterapia foi proposta para o tratamento da DP com o intuito de poder auxiliar na
degeneração da placa. No entanto, vários estudos questionaram a sua eficácia na redução da
mesma e da curvatura do pénis(66).
Ainda assim, um estudo retrospetivo datado de 2018, analisou 83 doentes submetidos a
radioterapia entre 1999 e 2008. 47% reportaram regressão sintomática e 78% estabilização da
progressão da doença. Ademais, 71% referiram uma substancial redução da dor e apenas 7%
reportaram progressão. Neste estudo, a radioterapia provou ser um método seguro e bem
tolerado, com bons resultados no alívio da dor na fase aguda da DP. No entanto, é um estudo com
algumas limitações como a ausência de grupo de controlo para além dos dados terem sido
recolhidos através de questionários o que prevê um viés associado à subjetividade das questões(67).
Devido a um défice claro de demonstração de eficácia, o uso da radioterapia não é
recomendado(23). Para além disso, foi levantada a questão dos potenciais riscos associados à
exposição dos doentes à radiação(68).
10
Dispositivos de tração
Está bem documentado que o uso de dispositivos de tração mecânica e de expansão
tecidular provoca uma alteração do tecido conjuntivo através da proliferação celular e expansão da
MEC. A análise in vitro de células derivadas de túnica albugínea humana normal e doente, cultivadas
em ambiente de tensão mecânica, fornece boa evidência científica para o uso destes dispositivos
na remodelação da placa(69).
Estudos recentes publicados sobre a terapia de tração usando um dispositivo de tração
peniana ou de vácuo mostraram que esta técnica parece ser eficaz na correção da dor, curvatura e
função erétil, associando-se a um risco significativamente menor de posteriormente haver
necessidade de intervir cirurgicamente(70-73).
Uma meta-análise publicada em dezembro de 2018 pretendeu caracterizar com precisão o
efeito da terapia de tração no comprimento do pénis esticado após um tratamento prévio, injetável
ou cirúrgico. Verificou-se um promissor papel desta técnica na redução da perda de comprimento
peniano em homens submetidos a tratamentos. Também foi observado um efeito dose-
dependente já que ao aumento da duração de uso do dispositivo, associou-se uma maior
preservação do comprimento peniano. Ainda assim, é importante ter em conta que os diferentes
estudos incluídos nesta meta-análise tinham diferentes tratamentos primários o que eleva o risco
de viés associado(74).
É provável que os dispositivos de tração tenham um papel importante no futuro fazendo
parte de uma terapia combinada. A combinação com outros agentes farmacológicos pode trazer
benefícios adicionais (28, 75, 76).
Embora a terapia de tração não seja uma técnica invasiva e pareça segura e eficaz quando
usada adequadamente, estudos adicionais devem ser realizados para determinar o tempo ideal de
aplicação, duração e eficácia dos vários dispositivos.
O dispositivo RestoreX® recentemente lançado, está atualmente a ser testado em ensaios
clínicos(77).
Terapêutica intralesional
A terapia intralesional tem sido usada há anos para tratar a DP. Em comparação com a
medicação oral, esta via de administração permite garantir que concentrações adequadas de
princípio ativo atinjam a MEC ao nível da túnica albugínea. A penetração apropriada do fármaco
pode retardar, prevenir ou reverter significativamente a progressão da placa. Quando a placa se
revela densa ou calcificada, pode ser difícil assegurar a adequada penetração do fármaco.
11
Colagenase de Clostridium histolyticum
A CCh intralesional é a terapia mais popular para o tratamento da DP sendo o primeiro e
único fármaco a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines
Agency (EMA). Descoberto em 1952, consiste na combinação de 2 colagenases que clivam o
colagénio em 2 partes distintas, degradando-o(22).
Em 2013, os estudos IMPRESS I e II (Investigation for Maximal Peyronie’s Reduction
Efficacy and Safety Studies)(22, 78-81) examinaram a eficácia clínica e a segurança das injeções
intralesionais da CCh em indivíduos com DP. Estes dois grandes RCTs, duplamente cegos, em fase
3, relataram uma melhoria média na curvatura de 34% em comparação aos 18,2% no grupo
placebo. Doentes em fase crónica da doença com curvatura >30º e <90º, sem deformidade em
ampulheta, placa calcificada ou placa localizada proximalmente à base do pénis e função erétil
normal são os que mais podem beneficiar deste tipo de terapia. Embora geralmente bem tolerada,
os eventos adversos relatados incluem hematomas penianos (até 50%), dor no local da injeção e
edema. Efeitos adversos graves são raros tais como hematomas severos ou rutura do corpo
cavernoso.
O tratamento prévio com CCh não é contraindicação para cirurgia corretiva subsequente(82). A
utilização desta técnica em homens com deformidade em dobradiça ou em ampulheta, curvatura
ventral, curvatura inferior a 30 ° e superior a 90 °, placa calcificada ou localizada proximalmente à
base do pénis, não foi avaliada. Os estudos IMPRESS suportam que o tratamento com CCh melhora
tanto os aspetos físicos como psicológicos associados à DP.
Num estudo recente, publicado em 2017, o objetivo dos autores passou por determinar a
eficácia e segurança da CCh durante a fase aguda da doença. Os parâmetros de eficácia e segurança
foram comparados entre a atuação na fase ativa e estável. Embora a CCh não esteja atualmente
claramente indicada durante a fase ativa, os resultados sugerem que esta terapia pode ser eficaz e
segura também nesta fase, uma vez que não se verificou uma diferença estatisticamente
significativa na alteração final da curvatura(83). Mais estudos são necessários para confirmar estes
resultados.
Tendo em conta os últimos estudos e de acordo com guidelines recentes, o uso da
colagenase está, assim, recomendado em doentes com a doença em fase estável, curvatura >30° e
<90°, sem deformidade em ampulheta isolada, placa calcificada ou placa localizada proximalmente
à base do pénis e função erétil intacta (com ou sem uso de medicação). A modelagem peniana deve
ser realizada pelo médico após cada ciclo de tratamento e os doentes são aconselhados a realizar
também em casa, três vezes ao dia, entre os ciclos. Previamente ao tratamento, os doentes devem
ser aconselhados relativamente aos possíveis efeitos adversos da injeção (23).
12
De forma a otimizar o tratamento com CCh, foi realizado um estudo prospetivo com 53
doentes afim de verificar a segurança e eficácia de um novo protocolo que tem como vantagens
uma menor duração da intervenção e um número inferior de injeções relativamente ao que estava
preconizado. Este protocolo mostrou-se seguro, eficaz e custo eficiente. Os resultados usando
apenas 3 injeções são comparáveis aos dos ensaios IMPRESS que utilizavam 8(78, 84).
Recentemente, foi realizada uma revisão retrospetiva sobre a satisfação dos doentes e
respetivas parceiras após tratamento com CCh. A satisfação de doentes e parceiras foi de 67% e
71%, respetivamente. Os autores concluíram que a CCh proporciona um benefício significativo à
saúde sexual do casal(85).
Ainda este ano foi publicada a primeira meta-análise que comparou os principais fármacos
intralesionais disponíveis: CCh, ácido hialurónico, verapamil e interferão α-2b. Os resultados deste
estudo revelaram que a CCh e interferão α-2b apresentam os melhores resultados em termos de
redução da curvatura peniana enquanto o ácido hialurónico parece ser mais eficiente no que diz
respeito à melhoria da função erétil(86).
Interferão α-2b
O IFN α-2b é uma citocina com atividade anti fibrótica. Desta forma, diminui a taxa de
proliferação fibroblástica, a produção de colagénio extracelular e aumenta a produção de
colagenase nas placas(87).
Em 2006, foi estudada a eficácia e segurança desta injeção intralesional no tratamento da
DP. Este estudo paralelo, multicêntrico, controlado por placebo, considera o interferão em doses
de 5 106 unidades quinzenais por 12 semanas uma terapia eficaz e segura. Verificou-se uma
melhoria significativa na curvatura, tamanho da placa e na resolução da dor nos doentes tratados
com interferão comparativamente ao grupo placebo(88).
Posteriormente, uma análise retrospetiva que envolveu 127 doentes fortaleceu a evidência
existente, obtendo também bons resultados relativos à melhoria da curvatura peniana.(89)
Num estudo mais recente que avaliou 131 doentes com DP verificou-se uma redução
superior a 20% na curvatura peniana na maioria dos homens. Essa redução foi independente da
localização da placa (ventral ou dorsal)(90).
A terapia com IFN α-2b é atualmente sustentada pela evidência podendo ser utilizada no
tratamento conservador da DP em fase estável com curvatura >30° sem placa calcificada. Ainda
assim, está associada a alguns potenciais efeitos adversos que devem ser transmitidos ao doente
tais como mialgias, artralgias, sinusite, sintomas gripais ou edema peniano minor(23, 91).
13
Verapamil
O verapamil, um bloqueador dos canais de cálcio, tem mostrado evidência promissora no
tratamento da DP quando administrado diretamente na lesão. Foi usado pela primeira vez em
1994(92). Estudos in vitro revelaram que o verapamil altera o metabolismo dos fibroblastos, diminui
a secreção de colagénio e aumenta a atividade da colagenase(93).
Em 1998, um RCT revelou que a injeção intralesional de verapamil podia ser uma
abordagem razoável em doentes com placa não calcificada e angulação peniana <30°(94). No
entanto, em 2009, um estudo com o mesmo desenho metodológico, reportou ausência de
significância estatística na redução da dor, curvatura peniana e tamanho ou dureza da placa(95).
Em 2002, um estudo prospetivo não randomizado de 156 doentes concluiu que a injeção
de verapamil parece ser uma opção de tratamento clinicamente eficaz para a redução da dor e
curvatura contribuindo para uma melhoria da função sexual e capacidade erétil(96).
Já em 2010, um ensaio clínico randomizado realizado com 16 doentes concluiu que este
agente tem efeito benéfico na redução do tamanho da placa e na melhoria da satisfação sexual(97).
Em 2015, usando a mesma metodologia, avaliaram-se os resultados de um novo protocolo
procurando identificar preditores de resposta. Ciclos repetidos de 6 injeções parecem ser uma
opção válida. Na maioria dos doentes, pelo menos 12 injeções (2 ciclos) foram realizadas para obter
uma resposta eficaz. Em 78,3% dos doentes tratados na fase aguda da doença, houve um impacto
favorável na curvatura peniana, dor e no tamanho da placa. No entanto, RCTs de maior escala são
necessários para confirmar estes resultados. Relativamente aos preditores de resposta, foram
identificados a idade mais jovem e uma maior curvatura de base(24, 98).
As complicações desta terapêutica incluem principalmente dor no local da injeção,
hematomas penianos, náuseas e tonturas.
Os últimos artigos publicados, focam-se sobretudo na comparação de verapamil em
monoterapia vs terapia combinada. A associação de verapamil + tadalafil demonstrou um melhor
controlo da dor, redução da curvatura peniana e da função erétil melhorando assim a qualidade de
vida dos doentes(99). Já a associação verapamil + antioxidantes orais pode beneficiar
significativamente os doentes graças à melhoria da satisfação sexual e capacidade em atingir o
orgasmo mesmo não se verificando diferença significativa na diminuição da placa e da curvatura
peniana entre o verapamil em monoterapia e a combinação com antioxidantes orais.(30) Também a
combinação verapamil + pentoxifilina demonstrou bons resultados em comparação ao uso de
verapamil ou pentoxifilina em monoterapia(100). No entanto, é de salientar a ausência de grupo de
controlo em cada um destes estudos prospetivos.
14
Devido ao défice de ensaios controlados e à contradição dos já existentes, a FDA ainda não
aprovou o uso deste fármaco no tratamento da DP. Ainda assim, as últimas guidelines da AUA não
proíbem a sua utilização off-label em doentes adequadamente pré-aconselhados tendo em conta
as evidências de benefício e a ausência de efeitos adversos severos(23).
Ácido hialurónico
A injeção intralesional de ácido hialurónico é uma inovação no tratamento da DP. Estudos
recentes têm demonstrado eficácia na redução do volume da placa, na dor e angulação peniana
principalmente em doentes em fase ativa da doença(101, 102). Um estudo prospetivo, randomizado,
duplamente cego, publicado em 2017, comparou a terapia com ácido hialurónico ao verapamil. Os
autores obtiveram melhores resultados com o uso do ácido hialurónico no que concerne à melhoria
da curvatura e satisfação dos doentes(26). Uma melhoria significativa na função erétil também tem
sido associada(86).
Para além disso, parece ser uma terapêutica bem tolerada com risco nulo de efeitos laterais
locais ou sistémicos. Embora sejam necessários mais estudos e ensaios clínicos para confirmar a
sua eficácia, o uso de ácido hialurónico parece ser uma terapia promissora no tratamento da DP(102,
103).
Também a injeção intralesional de toxina botulínica demonstrou poder melhorar as
manifestações clínicas da DP melhorando a função sexual dos doentes, no entanto, apenas um
estudo prospetivo foi realizado, em homens com idade ≥18 anos com DP em fase estável. Estes
resultados carecem de solidez através da elaboração de mais estudos randomizados, que incluam
um número adequado de doentes, de forma a confirmar a potencial eficácia terapêutica desta
toxina(104).
Nicardipina
A nicardipina surge como alternativa ao verapamil já que ambos são bloqueadores dos
canais de cálcio. Um RCT datado de 2010, que envolveu 86 doentes, demonstrou resultados
promissores. Os autores observaram uma redução estatisticamente significativa da dor, disfunção
erétil e tamanho da placa. No entanto, a redução da curvatura peniana não se mostrou
estatisticamente significativa(25).
Os efeitos benéficos deste fármaco continuam por confirmar e, por isso, atualmente não é
recomendado.
15
Corticosteroides
A terapia injetável com corticoesteroides começou a ser oferecida a doentes com DP na
década de 1950. Foi o primeiro fármaco intralesional a ser usado na DP com o intuito de que as
suas propriedades anti-inflamatórias pudessem inibir ou reverter a fibrose e a formação de
placa(105).
Devido à fraca evidência de benefício e aos efeitos adversos advindos do uso de corticoides
por longos períodos como atrofia tecidular, fibrose ou imunossupressão, injeções deste fármaco
não estão recomendadas no tratamento desta patologia(23, 106, 107).
Orgoteína
A orgoteína é uma versão farmacêutica da enzima superóxido dismutase que possui
propriedades anti-inflamatórias. Exerce o seu efeito através da quebra de radicais livres reduzindo
assim a inflamação e fibrose(108).
Foram divulgados alguns estudos promissores sobre este fármaco mas envolveram
pequenas amostras de população(109, 110). Para além disso, há falta de RCTs que demonstrem um
benefício estatisticamente significativo. Dessa forma, a orgoteína não é recomendada(23).
Células estaminais
A possibilidade de tratamento da DP com a utilização de células estaminais representa a
última inovação nesta área.
O potencial efeito terapêutico das células estaminais derivadas do tecido adiposo (ADSCs)
foi demonstrado pela primeira vez em 2013, em modelos de rato. Na fase aguda da doença, a
injeção de ADSCs na área afetada previne a formação de fibrose e elastose na túnica albugínea e
corpo cavernoso(111). Este estudo pioneiro forneceu uma prova de princípio para a eficácia das
células estaminais no tratamento da DP. Foram também realizados mais dois estudos pré-clínicos
em modelos animais em 2014 e 2015 que corroboraram os resultados obtidos anteriormente(112,
113). Ainda assim, dados pré-clínicos qualitativos sobre o uso de células estaminais na DP estão em
falta. Conhecimento e investigações adicionais sobre a fisiopatologia da DP são necessários de
forma a desenvolver melhores modelos de doença que mais se assemelhem à situação humana.
Num dos poucos estudos realizados em humanos, o objetivo passava por determinar a
viabilidade e os efeitos do uso de células estaminais mesenquimatosas derivadas da matriz
placentária (PM-MSCs) na gestão da DP. Os resultados mostraram que as PM-MSCs podem ser
benéficas e eficazes como tratamento conservador em doentes com esta patologia, uma vez que,
em 10 placas tratadas, 7 desapareceram completamente em 3 meses de acompanhamento(27).
16
Também num estudo recentemente realizado, combinou-se a injeção de fração vascular
estromal autóloga (SVF) com ondas de choque em 11 doentes com DP. A SVF é conhecida por ter
efeitos na atenuação de cicatrizes, anti-inflamatórios, imunomoduladores e regenerativos. Todos
os doentes reportaram uma melhoria subjetiva na curvatura e na redução do tamanho da placa.
Sete dos quais relataram também melhoria na função erétil(114).
No entanto, estes ensaios apresentam várias limitações como o tamanho bastante reduzido
da amostra, não randomizada, com ausência de grupo de controlo.
Embora promissora, a terapia inovadora com células estaminais necessita de mais estudos
prospetivos em humanos de forma a elucidar melhor o seu potencial terapêutico na DP. Também
os potenciais efeitos adversos induzidos por estas células carecem de esclarecimento podendo
tornar-se num entrave à sua utilização. Tem sido apontado um possível efeito promotor de
tumorigénese associado ao seu uso(115).
Conclusão
A DP continua a ser um desafio para os profissionais especialistas em urologia. As
abordagens terapêuticas conservadoras revelam-se uma perspetiva atraente, com potencial papel
em evitar a necessidade e o risco inerente ao tratamento cirúrgico. Para além disso, embora a
cirurgia continue a ser a opção de tratamento gold standard para doentes com DP em fase estável,
ela não é recomendada para doentes em fase ativa.
Os principais objetivos na gestão da DP incluem melhorar a capacidade de identificar
doentes em risco de a desenvolver, encontrar formas de intervir nos estadios iniciais da doença de
forma a retardar ou impedir a progressão e, finalmente, desenvolver medidas eficazes e
minimamente invasivas para reverter a formação da placa peniana sem comprometer a função
erétil e sexual.
Apesar de uma grande variedade de agentes farmacológicos orais ter sido proposto e
avaliado em doentes com DP, os resultados variam amplamente e ainda não foi estabelecido um
benefício objetivo para qualquer fármaco oral isolado. O número de estudos que envolvem esses
agentes é limitado e a maior parte deles não conseguiram demonstrar um efeito benéfico
consistente. Atualmente, não está recomendada a utilização de qualquer agente oral para o
tratamento da DP à exceção dos AINES que parecem ter um papel relevante na gestão da dor nos
doentes em fase ativa.
Por outro lado, a terapêutica oral combinada parece fornecer melhores resultados
comparativamente à monoterapia no entanto, para além dos estudos existentes compreenderem
pequenas amostras, não há consenso sobre quais fármacos combinar ou sobre quais as dosagens
17
de cada composto conduzirão a maior benefício para os doentes. Com um vasto leque de terapias
combinadas a ser administradas, podemos nunca compreender concretamente quais os agentes
responsáveis pelos resultados.
No que diz respeito ao tratamento com ondas de choque extracorporal, este não é
recomendado para o tratamento da curvatura peniana mas foi demonstrado benefício no alívio da
dor. Já os dispositivos de tração podem ter um papel na melhoria da curvatura e comprimento do
pénis embora seja necessária mais investigação. Fazendo parte de uma abordagem multimodal,
pode ser uma ferramenta adicional para a prevenção da perda de comprimento peniano associada
à DP, ainda que a sua eficácia dependa da adesão do doente.
O uso de terapêutica tópica com verapamil, a iontoforese e a radioterapia não estão
recomendadas devido à fraca evidência de eficácia.
No que diz respeito ao tratamento intralesional, este parece ser o mais amplamente
suportado pela literatura, principalmente a CCh que se tornou o primeiro e único agente
farmacológico a obter aprovação da FDA, sendo o fármaco intralesional mais prescrito nos últimos
anos. Ainda assim, a evidência é limitada a doentes em fase estável com uma curvatura dorsal ou
dorsolateral >30° e <90° com função erétil intacta (com ou sem medicação) e o custo elevado é
uma preocupação. Embora a CCh não esteja consistentemente suportada pela literatura durante a
fase ativa da doença, esta pode ser eficaz e segura também nesta fase caso a dor apresentada não
seja significativa. Opções alternativas incluem o INF α-2b e o verapamil mas o seu uso é considerado
off-label. Estudos adicionais permitirão determinar melhor quais doentes podem beneficiar mais
da terapia com CCh, verapamil, interferão α-2b ou mesmo ácido hialurónico. Isso pode depender
da direção da curvatura, tamanho da placa, existência de calcificação e duração da doença.
Talvez o sinergismo entre agentes orais, terapias intralesionais e de tração forneça o melhor
benefício no que respeita ao tratamento conservador, no entanto, os efeitos sinérgicos de várias
modalidades terapêuticas carecem de evidência científica.
O papel do TGF-β1, radicais livres de oxigénio, óxido nítrico, miofibroblastos e dos fatores
genéticos que contribuem para a fibrose são alvos chave para estudos em curso e futuras terapias.
Investigações futuras devem concentrar-se em definir melhor os mecanismos de
desenvolvimento/progressão da DP e como regular a remodelação da cicatriz. Uma maior
elucidação da fisiopatologia da doença permitirá definir futuros alvos terapêuticos.
18
Bibliografia
1. Bella AJ, Perelman MA, Brant WO, et al. Peyronie's disease (CME). J Sex Med. 2007;4(6):1527-38. 2. Smith JF, Walsh TJ, Conti SL, et al. Risk factors for emotional and relationship problems in Peyronie's disease. J Sex Med. 2008;5(9):2179-84. 3. Herati AS, Pastuszak AW. The genetic basis of Peyronie disease: a review. Sexual medicine reviews. 2016;4(1):85-94. 4. Devine CJJ, Somers KD, Jordan GH, et al. Proposal: trauma as the cause of the Peyronie's lesion. The Journal of urology. 1997;157(1):285-90. 5. Lyles KW, Gold DT, Newton RA, et al. Peyronie's disease is associated with Paget's disease of bone. Journal of Bone and Mineral Research. 1997;12(6):929-34. 6. Qian A, Meals RA, Rajfer J, et al. Comparison of gene expression profiles between Peyronie's disease and Dupuytren's contracture. Urology. 2004;64(2):399-404. 7. Bilgutay AN, Pastuszak AW. Peyronie’s disease: a review of etiology, diagnosis, and management. Current sexual health reports. 2015;7(2):117-31. 8. Wynn T. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. 2008;214(2):199-210. 9. Davila H, Ferrini M, Rajfer J, et al. Fibrin as an inducer of fibrosis in the tunica albuginea of the rat: a new animal model of Peyronie's disease. BJU international. 2003;91(9):830-8. 10. Gonzalez-Cadavid NF, Rajfer J. Mechanisms of disease: new insights into the cellular and molecular pathology of Peyronie's disease. Nature Reviews Urology. 2005;2(6):291. 11. Domes T, De Young L, O’Gorman DB, et al. Is there a role for proteomics in Peyronie's disease? The journal of sexual medicine. 2007;4(4):867-77. 12. Haag SM, Hauck EW, Szardening-Kirchner C, et al. Alterations in the transforming growth factor (TGF)-β pathway as a potential factor in the pathogenesis of Peyronie’s disease. European urology. 2007;51(1):255-61. 13. Kadioglu A, Tefekli A, Erol B, et al. A retrospective review of 307 men with Peyronie's disease. J Urol. 2002;168(3):1075-9. 14. La Pera G, Pescatori ES, Calabrese M, et al. Peyronie's disease: prevalence and association with cigarette smoking. A multicenter population-based study in men aged 50-69 years. Eur Urol. 2001;40(5):525-30. 15. Stuntz M, Perlaky A, des Vignes F, et al. The prevalence of Peyronie's disease in the United States: a population-based study. PLoS One. 2016;11(2):e0150157. 16. DiBenedetti DB, Nguyen D, Zografos L, et al. A population-based study of Peyronie's disease: prevalence and treatment patterns in the United States. Advances in urology. 2011;2011. 17. Hatzichristodoulou G, Lahme S. Peyronie’s disease. Urology at a glance: Springer; 2014. p. 225-36. 18. Tal R, Hall MS, Alex B, et al. Peyronie's disease in teenagers. The journal of sexual medicine. 2012;9(1):302-8. 19. Kadioglu A, Küçükdurmaz F, Sanli O. Current status of the surgical management of Peyronie's disease. Nature Reviews Urology. 2011;8(2):95. 20. Mulhall JP, Schiff J, Guhring P. An analysis of the natural history of Peyronie’s disease. The Journal of urology. 2006;175(6):2115-8. 21. Ralph D, Gonzalez-Cadavid N, Mirone V, et al. The management of Peyronie's disease: evidence-based 2010 guidelines. J Sex Med. 2010;7(7):2359-74.
19
22. Gelbard MK, Chagan L, Tursi JP. Collagenase Clostridium histolyticum for the Treatment of P eyronie's Disease: The Development of This Novel Pharmacologic Approach. The journal of sexual medicine. 2015;12(6):1481-9. 23. Nehra A, Alterowitz R, Culkin DJ, et al. Peyronie’s disease: AUA guideline. The Journal of urology. 2015;194(3):745-53. 24. Wolff B, Peyronnet B, Cattarino S, et al. Intralesional Injections for Early Peyronie Disease: Standardized Assessment and Analysis of Predictive Factors for Treatment Response. Urology. 2015;86(1):57-61. 25. Soh J, Kawauchi A, Kanemitsu N, et al. Nicardipine vs. saline injection as treatment for Peyronie's disease: a prospective, randomized, single-blind trial. The journal of sexual medicine. 2010;7(11):3743-9. 26. Favilla V, Russo GI, Zucchi A, et al. Evaluation of intralesional injection of hyaluronic acid compared with verapamil in Peyronie's disease: preliminary results from a prospective, double-blinded, randomized study. Andrology. 2017;5(4):771-5. 27. Zribi G, Zahalsky MP. Effects of stem cell treatment in human patients with Peyronie disease. The Journal. 2015;115(10):e8. 28. Abern MR, Larsen S, Levine LA. Combination of penile traction, intralesional verapamil, and oral therapies for Peyronie's disease. The journal of sexual medicine. 2012;9(1):288-95. 29. Paulis G, D’ascenzo R, Nupieri P, et al. Effectiveness of antioxidants (propolis, blueberry, vitamin E) associated with verapamil in the medical management of Peyronie’s disease: a study of 151 cases. International journal of andrology. 2012;35(4):521-7. 30. Favilla V, Russo GI, Privitera S, et al. Combination of intralesional verapamil and oral antioxidants for P eyronie's disease: a prospective, randomised controlled study. Andrologia. 2014;46(8):936-42. 31. Hatzimouratidis K, Giuliano F, Moncada I, et al. EUA guidelines on Erectile Dysfunction, Premature Ejaculation, Penile Curvature and Priapism. European urology. 2018:34-45. 32. Zarafonetis CJ, Horrax TM. Treatment of Peyronie’s disease with potassium para-aminobenzoate (potaba). The Journal of urology. 1959;81(6):770-2. 33. Griffiths M, Priestley G. A comparison of morphoea and lichen sclerosus et atrophicus in vitro: the effects of para-aminobenzoate on skin fibroblasts. Acta dermato-venereologica. 1992;72(1):15-8. 34. Weidner W, Hauck EW, Schnitker J, et al. Potassium paraaminobenzoate (POTABA™) in the treatment of Peyronie's disease: a prospective, placebo-controlled, randomized study. European urology. 2005;47(4):530-6. 35. Park TY, Jeong HG, Park JJ, et al. The efficacy of medical treatment of Peyronie's disease: potassium para-aminobenzoate monotherapy vs. combination therapy with tamoxifen, L-Carnitine, and phosphodiesterase type 5 inhibitor. The world journal of men's health. 2016;34(1):40-6. 36. Roy J, Carrier S. Acute hepatitis associated with treatment of Peyronie's disease with potassium para‐aminobenzoate (Potaba). The journal of sexual medicine. 2008;5(12):2967-9. 37. Diegelmann RF, Peterkofsky B. Inhibition of collagen secretion from bone and cultured fibroblasts by microtubular disruptive drugs. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1972;69(4):892-6. 38. EHRLICH HP, BORNSTEIN P. Microtubules in transcellular movement of procollagen. Nature New Biology. 1972;238(87):257-60. 39. Akkus E, Breza J, Carrier S, et al. Is colchicine effective in Peyronie'sdisease? A pilot study. Urology. 1994;44(2):291-5. 40. Kadioğlu A, Tefekli A, Köksal T, et al. Treatment of Peyronie's disease with oral colchicine: long‐term results and predictive parameters of successful outcome. International journal of impotence research. 2000;12(3):169. 41. Safarinejad M. Therapeutic effects of colchicine in the management of Peyronie's disease: a randomized double-blind, placebo-controlled study. International journal of impotence research. 2004;16(3):238.
20
42. Halal A, Geavlete P, Ceban E. Pharmacological therapy in patients diagnosed with Peyronie's disease. Journal of medicine and life. 2012;5(2):192. 43. Raetsch C, Jia J, Boigk G, et al. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut. 2002;50(2):241-7. 44. Schandené L, Vandenbussche P, Crusiaux A, et al. Differential effects of pentoxifylline on the production of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin-6 (IL-6) by monocytes and T cells. Immunology. 1992;76(1):30. 45. Smith JF, Shindel AW, Huang Y-C, et al. Pentoxifylline treatment and penile calcifications in men with Peyronie's disease. Asian journal of andrology. 2011;13(2):322. 46. Paulis G, Barletta D, Turchi P, et al. Efficacy and safety evaluation of pentoxifylline associated with other antioxidants in medical treatment of Peyronie's disease: a case-control study. Res Rep Urol. 2016;8:1-10. 47. Safarinejad M. Safety and efficacy of coenzyme Q 10 supplementation in early chronic Peyronie's disease: A double-blind, placebo-controlled randomized study. International journal of impotence research. 2010;22(5):298. 48. Gonzalez-Cadavid NF, Rajfer J. Treatment of Peyronie's disease with PDE5 inhibitors: an antifibrotic strategy. Nature Reviews Urology. 2010;7(4):215. 49. Chung E, DeYoung L, Brock GB. The role of PDE5 inhibitors in penile septal scar remodeling: assessment of clinical and radiological outcomes. The journal of sexual medicine. 2011;8(5):1472-7. 50. Ozturk U, Yesil S, Goktug H, et al. Effects of sildenafil treatment on patients with Peyronie’s disease and erectile dysfunction. Irish Journal of Medical Science (1971-). 2014;183(3):449-53. 51. Paulis G, Brancato T, D'ascenzo R, et al. Efficacy of vitamin E in the conservative treatment of P eyronie's disease: legend or reality? A controlled study of 70 cases. Andrology. 2013;1(1):120-8. 52. Safarinejad MR, Hosseini SY, Kolahi AA. Comparison of vitamin E and propionyl-L-carnitine, separately or in combination, in patients with early chronic Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled, randomized study. The Journal of urology. 2007;178(4):1398-403. 53. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Jama. 2011;306(14):1549-56. 54. L Abner E, A Schmitt F, S Mendiondo M, et al. Vitamin E and all-cause mortality: a meta-analysis. Current aging science. 2011;4(2):158-70. 55. Teloken C, Rhoden EL, Grazziotin TM, et al. Tamoxifen versus placebo in the treatment of Peyronie’s disease. The Journal of urology. 1999;162(6):2003-5. 56. Lee RC, Ping J. Calcium antagonists retard extracellular matrix production in connective tissue equivalent. Journal of Surgical Research. 1990;49(5):463-6. 57. Fitch III WP, Easterling WJ, Talbert RL, et al. PEYRONIE’S DISEASE: Topical Verapamil HCl, Topical Trifluoperazine, and Topical Magnesium Sulfate for the Treatment of Peyronie’s Disease—A Placebo-Controlled Pilot Study. The journal of sexual medicine. 2007;4(2):477-84. 58. Martin DJ, Badwan K, Parker M, et al. Transdermal application of verapamil gel to the penile shaft fails to infiltrate the tunica albuginea. The Journal of urology. 2002;168(6):2483-5. 59. Twidwell J, Levine L. Topical treatment for acute phase Peyronie’s disease utilizing a new gel, H-100: a randomized, prospective, placebo-controlled pilot study. International journal of impotence research. 2016;28(2):41. 60. Greenfield JM, Shah SJ, Levine LA. Verapamil versus saline in electromotive drug administration for Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled trial. The Journal of urology. 2007;177(3):972-5. 61. Kokab A, Wylie K, Allen P, et al. Structured self-rated response to iontophoresis with verapamil and dexamethasone in Peyronie’s disease. Advances in urology. 2014;2014. 62. Hatzichristodoulou G, Meisner C, Gschwend JE, et al. Extracorporeal shock wave therapy in Peyronie's disease: results of a placebo-controlled, prospective, randomized, single-blind study. The journal of sexual medicine. 2013;10(11):2815-21.
21
63. Chung E. Peyronie's disease and low intensity shock wave therapy: Clinical outcomes and patient satisfaction rate in an open-label single arm prospective study in Australian men. Korean journal of urology. 2015;56(11):775-80. 64. Shimpi RK, Jain RJ. Role of extracorporeal shock wave therapy in management of Peyronie's disease: A preliminary report. Urology annals. 2016;8(4):409. 65. Gao L, Qian S, Tang Z, et al. A meta-analysis of extracorporeal shock wave therapy for Peyronie’s disease. International journal of impotence research. 2016;28(5):161. 66. Mulhall JP, Hall M, Broderick GA, et al. Radiation therapy in Peyronie's disease. The journal of sexual medicine. 2012;9(5):1435-41. 67. Pietsch G, Anzeneder T, Bruckbauer H, et al. Superficial radiation therapy in peyronie’s disease: An effective and well-tolerated therapy. Advances in Radiation Oncology. 2018;3(4):548-51. 68. Mulhall J, Ahmed A, Parker M, et al. Erectile dysfunction: The hemodynamics of erectile dysfunction following external beam radiation for prostate cancer. The journal of sexual medicine. 2005;2(3):432-7. 69. Chung E, De Young L, Solomon M, et al. Peyronie's disease and mechanotransduction: An in vitro analysis of the cellular changes to Peyronie's disease in a cell‐culture strain system. The journal of sexual medicine. 2013;10(5):1259-67. 70. Martínez‐Salamanca JI, Egui A, Moncada I, et al. Acute Phase P eyronie's Disease Management with Traction Device: A Nonrandomized Prospective Controlled Trial with Ultrasound Correlation. The journal of sexual medicine. 2014;11(2):506-15. 71. Gontero P, Di Marco M, Giubilei G, et al. A pilot phase‐II prospective study to test the ‘efficacy’and tolerability of a penile‐extender device in the treatment of ‘short penis’. BJU international. 2009;103(6):793-7. 72. Gontero P, Di Marco M, Giubilei G, et al. PEYRONIE'S DISEASE: Use of Penile Extender Device in the Treatment of Penile Curvature as a Result of Peyronie's Disease. Results of a Phase II Prospective Study. The journal of sexual medicine. 2009;6(2):558-66. 73. Raheem AA, Garaffa G, Raheem TA, et al. The role of vacuum pump therapy to mechanically straighten the penis in Peyronie’s disease. BJU international. 2010;106(8):1178-80. 74. Haney NM, Kohn TP, Nichols PE, et al. The effect of adjunct mechanical traction on penile length in men undergoing primary treatment for Peyronie's Disease: a systematic review and meta-analysis. Urology. 2018;122:110-5. 75. Abern MR, Levine LA. Intralesional verapamil injections with and without penile traction and oral therapies for management of Peyronie's disease. The Journal of Urology. 2008;179(4):408. 76. Yafi FA, Pinsky MR, Stewart C, et al. The effect of duration of penile traction therapy in patients undergoing intralesional injection therapy for Peyronie's disease. The Journal of urology. 2015;194(3):754-8. 77. Ziegelmann M, Savage J, Alom M, et al. Preliminary outcomes of a novel penine traction device (RESTOREX) in men with Peyronie's disease: a randomized, controlled trial. The Journal of Urology. 2018;199(4):e746. 78. Gelbard M, Goldstein I, Hellstrom WJ, et al. Clinical efficacy, safety and tolerability of collagenase clostridium histolyticum for the treatment of peyronie disease in 2 large double-blind, randomized, placebo controlled phase 3 studies. The Journal of urology. 2013;190(1):199-207. 79. Gelbard M, Hellstrom WJ, McMahon CG, et al. Baseline Characteristics from an Ongoing Phase 3 Study of Collagenase Clostridium Histolyticum in Patients with P eyronie's Disease. The journal of sexual medicine. 2013;10(11):2822-31. 80. Lipshultz LI, Goldstein I, Seftel AD, et al. Clinical efficacy of collagenase Clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie's disease by subgroup: results from two large, double‐blind, randomized, placebo‐controlled, phase III studies. BJU international. 2015;116(4):650-6. 81. Levine LA, Cuzin B, Mark S, et al. Clinical Safety and Effectiveness of Collagenase Clostridium Histolyticum Injection in Patients with Peyronie's Disease: A Phase 3 Open‐Label Study. The journal of sexual medicine. 2015;12(1):248-58.
22
82. Levine LA, Larsen SM. Surgical correction of persistent Peyronie's disease following collagenase clostridium histolyticum treatment. The journal of sexual medicine. 2015;12(1):259-64. 83. Nguyen HMT, Anaissie J, DeLay KJ, et al. Safety and efficacy of collagenase Clostridium histolyticum in the treatment of acute-phase Peyronie’s disease. The journal of sexual medicine. 2017;14(10):1220-5. 84. Abdel Raheem A, Capece M, Kalejaiye O, et al. Safety and effectiveness of collagenase clostridium histolyticum in the treatment of Peyronie's disease using a new modified shortened protocol. BJU international. 2017;120(5):717-23. 85. Anaissie J, Yafi F, Traore E, et al. Survey of patient and partner satisfaction following collagenase Clostridium histolyticum treatment for Peyronie's disease. Andrology. 2017;5(2):274-7. 86. Russo GI, Cacciamani G, Cocci A, et al. Comparative Effectiveness of Intralesional Therapy for Peyronie’s Disease in Controlled Clinical Studies: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. The journal of sexual medicine. 2019. 87. Duncan MR, Berman B, Nseyo UO. Regulation of the proliferation and biosynthetic activities of cultured human Peyronie's disease fibroblasts by interferons-alpha,-beta and-gamma. Scandinavian journal of urology and nephrology. 1991;25(2):89-94. 88. Hellstrom WJ, Kendirci M, Matern R, et al. Single-blind, multicenter, placebo controlled, parallel study to assess the safety and efficacy of intralesional interferon α-2B for minimally invasive treatment for Peyronie’s disease. The Journal of urology. 2006;176(1):394-8. 89. Trost LW, Ates E, Powers M, et al. Outcomes of intralesional interferon-α2B for the treatment of Peyronie disease. The Journal of urology. 2013;190(6):2194-9. 90. Stewart CA, Yafi FA, Knoedler M, et al. Intralesional injection of interferon-α2b improves penile curvature in men with Peyronie's disease independent of plaque location. The Journal of urology. 2015;194(6):1704-7. 91. Inal T, Tokatli Z, Akand M, et al. Effect of intralesional interferon-alpha 2b combined with oral vitamin E for treatment of early stage Peyronie’s disease: a randomized and prospective study. Urology. 2006;67(5):1038-42. 92. Levine LA, Merrick PF, Lee RC. Intralesional verapamil injection for the treatment of Peyronie’s disease. The Journal of urology. 1994;151(6):1522-4. 93. Roth M, Eickelberg O, Kohler E, et al. Ca2+ channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(11):5478-82. 94. Rehman J, Benet A, Melman A. Use of intralesional verapamil to dissolve Peyronie's disease plaque: a long-term single-blind study. Urology. 1998;51(4):620-6. 95. Shirazi M, Haghpanah A, Badiee M, et al. Effect of intralesional verapamil for treatment of Peyronie’s disease: a randomized single-blind, placebo-controlled study. International urology and nephrology. 2009;41(3):467-71. 96. Levine LA, Goldman KE, Greenfield JM. Experience with intraplaque injection of verapamil for Peyronie's disease. J Urol. 2002;168(2):621-5; discussion 5-6. 97. Heidari M, Nejadi JR, Ghate A, et al. Evaluation of intralesional injection of verapamil in treatment of Peyronie's disease. J Pak Med Assoc. 2010;60(4):291-3. 98. Moskovic DJ, Alex B, Choi JM, et al. Defining predictors of response to intralesional verapamil injection therapy for Peyronie's disease. BJU Int. 2011;108(9):1485-9. 99. Dell'Atti L. Tadalafil once daily and intralesional verapamil injection: A new therapeutic direction in Peyronie's disease. Urol Ann. 2015;7(3):345-9. 100. Alizadeh M, Karimi F, Fallah MR. Evaluation of verapamil efficacy in Peyronie's disease comparing with pentoxifylline. Glob J Health Sci. 2014;6(7 Spec No):23-30. 101. Zucchi A, Costantini E, Cai T, et al. Intralesional injection of hyaluronic acid in patients affected with Peyronie's disease: preliminary results from a prospective, multicenter, pilot study. Sexual medicine. 2016;4(2):e85-e90. 102. Gennaro R, Barletta D, Paulis G. Intralesional hyaluronic acid: an innovative treatment for Peyronie's disease. Int Urol Nephrol. 2015;47(10):1595-602.
23
103. Zucchi A, Costantini E, Cai T, et al. Intralesional Injection of Hyaluronic Acid in Patients Affected With Peyronie's Disease: Preliminary Results From a Prospective, Multicenter, Pilot Study. Sex Med. 2016;4(2):e83-8. 104. Muñoz-Rangel CA, Fernandez-Vivar E, Bañuelos-Gallo RA, et al. Minimally invasive therapy using intralesional onabotulinumtoxinA in Peyronie’s disease. Urology journal. 2015;12(2):2105-10. 105. Teasley GH. Peyronie’s disease: A new approach. The Journal of urology. 1954;71(5):611-4. 106. Bodner H, Howard AH, Kaplan JH. Peyronie's disease; cortisone-hyaluronidase-hydrocortisone therapy. Trans West Sect Am Urol Assoc. 1953;20:32-5. 107. Winter CC, Khanna R. Peyronie's disease: results with dermo-jet injection of dexamethasone. J Urol. 1975;114(6):898-900. 108. Carson S, Vogin E, Huber W, et al. Safety tests of orgotein, an antiinflammatory protein. Toxicology and applied pharmacology. 1973;26(2):184-202. 109. Bartsch G, Menander-Huber KB, Huber W, et al. Orgotein, a new drug for the treatment of Peyronie's disease. Eur J Rheumatol Inflamm. 1981;4(2):250-9. 110. Gustafson H, Johansson B, Edsmyr F. Peyronie's disease: experience of local treatment with Orgotein. Eur Urol. 1981;7(6):346-8. 111. Castiglione F, Hedlund P, Van der Aa F, et al. Intratunical injection of human adipose tissue-derived stem cells prevents fibrosis and is associated with improved erectile function in a rat model of Peyronie's disease. Eur Urol. 2013;63(3):551-60. 112. Gokce A, Abd Elmageed ZY, Lasker GF, et al. Adipose tissue-derived stem cell therapy for prevention and treatment of erectile dysfunction in a rat model of Peyronie's disease. Andrology. 2014;2(2):244-51. 113. Gokce A, Abd Elmageed ZY, Lasker GF, et al. Intratunical Injection of Genetically Modified Adipose Tissue-Derived Stem Cells with Human Interferon alpha-2b for Treatment of Erectile Dysfunction in a Rat Model of Tunica Albugineal Fibrosis. J Sex Med. 2015;12(7):1533-44. 114. Lander EB, Berman MH, See JR. Stromal vascular fraction combined with shock wave for the treatment of Peyronie’s disease. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. 2016;4(3). 115. Yu JM, Jun ES, Bae YC, et al. Mesenchymal stem cells derived from human adipose tissues favor tumor cell growth in vivo. Stem cells and development. 2008;17(3):463-74.