05. tecido conjuntivo

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Tecido Conjuntivo

O tecido conjuntivo estabelece continuidade entre o tecido epitelial e osdemais tipos de tecidos (muscular e nervoso), compreendendo um grupo di-versificado com propriedades especiais desempenhando várias funções. Eleé constituído por diferentes tipos de células imersas num abundante materialintercelular, denominado matriz extracelular. Didaticamente, pode-se estru-turar uma classificação geral dos tipos de tecidos conjuntivos: tecido conjun-tivo propriamente dito e tecidos conjuntivos especiais (tecido cartilaginoso,tecido ósseo, tecido sangüíneo e tecido hematopoiético).

TECIDO CONJUNTIVO PROPRIAMENTE DITO

É o tecido mais abundante do corpo, que reforça outros tecidos, protegendoe isolando órgãos internos, mantendo o organismo funcionalmente integrado.

Características Gerais e Origem Embrionária

O tecido conjuntivo propriamente dito é um tecido altamente vasculariza-do e inervado. Devido à constituição da sua matriz apresenta-se sob a formade um gel altamente hidratado. Desenvolve-se a partir do mesoderma intra-em-brionário e suas células (células mesenquimais) proliferam e constituem o te-cido conjuntivo embrionário, também denominado mesênquima (Fig. 4.1).

Funções Gerais

Pela sua localização e constituição, o tecido conjuntivo participa da sus-tentação estrutural, apresentando também a função de preenchimento dos di-ferentes órgãos do nosso organismo. Graças aos seus constituintes, contri-

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bui para a defesa, a sustentação, o preenchimento e a proteção do organis-mo, além de ser um local de armazenamento de gordura. Por ser altamente vas-cularizado, fornece nutrientes para os tecidos vizinhos como o tecido epite-lial e o tecido muscular.

MATRIZ EXTRACELULAR

A matriz extracelular é difícil de ser observada a fresco, apresentando-seincolor, transparente, viscosa e opticamente homogênea. Devido aos seusconstituintes, a matriz extracelular possui propriedades de um gel semi-sólido,intensamente hidratado. Seus constituintes são os glicosaminoglicanos(GAG), as proteínas fibrilares, as glicoproteínas estruturais, os íons e a águade solvatação.

Glicosaminoglicanos (GAG)

Antigamente os glicosaminoglicanos eram denominados mucopolissaca-rídeos; embora atualmente este termo não seja empregado, é importante

Fig. 4.1 — Representação resumida da origem de células a partir da célula mesenquimal.A célula mesenquimal apresenta grande potencialidade, capaz de se diferenciar em dife-rentes linhagens celulares.

Célula mesenquimal

Elementos figurados dosangue

Célula endotelial

Macrófago

Lipoblasto

AdipócitoOsteócito

Condrócito

Fibroblasto


conhecê-lo. Em Patologia, o termo mucopolissacaridose (distúrbio relaciona-do com o metabolismo dos mucopolissacarídeos) é utilizado para se referir àsdoenças resultantes de defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos.

Os glicosaminoglicanos são polímeros lineares de dissacarídeos repe-titivos. Estas unidades dissacarídicas são formadas por uma hexosamina(N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina) ligada a um ácido urônico(Fig. 4.2).

Os glicosaminoglicanos são poliânions que se ligam por eletronvalênciaa íons positivos (cátions), como o Na+. A carga negativa deve-se à presençade grupamentos sulfato (SO

3¯) e grupamento carboxílico (COO-). A sulfatação

torna as moléculas altamente carregadas de cargas negativas, contribuindopara a retenção de íons de Na+ e água, importante na manutenção da arquite-tura tecidual.

Devido à presença de radicais negativos, os glicosaminoglicanos são es-truturas basófilas, corando-se em roxo pela hematoxilina na técnica de rotina.Quando ocorrem em pequenas quantidades, os glicosaminoglicanos são so-mente detectados por técnicas especiais, não sendo evidenciados pelas téc-nicas rotineiras. Assim, podem ser detectados por corantes catiônicos espe-ciais, como o azul-de-alcian, apresentando-se corados em azul. Alguns coran-tes como o azul-de-toluidina e o cristal violeta são corantes catiônicos quesofrem alterações do seu espectro ao reagir com os grupamentos aniônicosdos glicosaminoglicanos. Esta propriedade de mudança de coloração é deno-minada metacromasia.

Vários tipos de glicosaminoglicanos podem associar-se a proteínas, cons-tituindo os proteoglicanos, com exceção do ácido hialurônico. Os proteogli-canos colaboram para a manutenção da hidratação da matriz extracelular (Fig.4.3). Como exemplos de proteoglicanos, podemos citar: serglycina, versicana,decorina, sindecan. Os proteoglicanos podem se ligar covalentemente ao ácidohialurônico, formando moléculas grandes, denominadas agrecanos (Fig. 4.4).Estas são responsáveis pelo estado de gel da matriz extracelular.

Os glicosaminoglicanos são de dois tipos principais: os sulfatados, inclu-indo o queratansulfato, heparansulfato, heparina, condroitinsulfato,dermatansulfato; e os não-sulfatados, como o ácido hialurônico.

Considerando a sua capacidade para múltipla interação com outras molé-culas, os proteoglicanos atuam como “cola” nas interações celulares, poden-do ligar-se a componentes da matriz extracelular, interagindo com células da

Fig. 4.2 — Fórmula química de uma unidade tetrassacarídica do glicosaminoglicano he-parina.

CH2OH

OCHH

C–O3SO C

H

HCH

CO

SO3–N

H

HC

CH

OH HCOH

HC

O

COO–

C

–O3SO

HC

CH

CH

HC

O

CH2OH

NH

— SO3–

HC

O

HC

CH

CH

OH HC

HC

O

COO–

OSO3–


matriz e capturando moléculas solúveis como fatores de crescimento na ma-triz e na superfície celular. A ligação dos glicosaminoglicanos às várias molé-culas de matriz, moléculas de adesão celular e fatores de crescimento pareceser dependente de sua carga, pois a força de ligação com estas moléculas éprimariamente dependente do grau de sulfatação dos glicosaminoglicanos.Como exemplo, a literatura relata que um glicosaminoglicano com maiorsulfatação permite que este se ligue a fibronectina; enquanto um glicosami-

Fig. 4.3 — Modelo da organização estrutural de um proteoglicano formado peloqueratansulfato e o condroitinsulfato ligado covalentemente à proteína central.

Condroitinsulfato

Queratansulfato

Região de ligação

Proteína central

Fig. 4.4 — Esquema mostrando as subunidades do proteoglicano que se associam aoácido hialurônico formando um agrecano.

Proteína deligação

Proteoglicano

Ácido hialurônico


noglicano com menor sulfatação se liga ao heparansulfato, ao dermatansulfatoa ou ao condroitinsulfato. A ligação dos glicosaminoglicanos com elementosda matriz também depende do tamanho e do número de cadeias ligadas ao nú-cleo (core) protéico.

Os proteoglicanos também atuam no controle da proliferação celular e li-gam-se ao TGF-β (fator de crescimento tumoral β), que estimula a síntese devários proteoglicanos pelas células. Por exemplo, a síntese de decorina é am-plamente aumentada nos fibroblastos por este elemento.

Proteínas Fibrilares

Muitas proteínas presentes na matriz têm a capacidade de, ao se polimeri-zar, constituir estruturas fibrilares. São elas os colágenos, a fibrilina, a elasti-na e a fibronectina.

Colágeno

Os colágenos pertencem a uma família de proteínas abundante nos teci-dos, havendo pelo menos 20 tipos de cadeias que se combinam para produ-zir formas diferentes de colágenos. Apesar dos vários tipos de colágenos, nemtodos são capazes de constituir fibrilas.

Colágenos Fibrilares: Colágenos Tipos I, II, III, V e VII

O colágeno fibrilar é sintetizado em ribossomas ligados ao retículo endo-plasmático, sendo formado por três cadeias polipeptídicas organizadas em α(alfa) hélice, apresentando em suas extremidades grupamentos carboxila eamina. A estrutura primária das três cadeias α é uma seqüência de aminoáci-dos GLY-X-Y (domínios colagênicos) a qual se repete por grandes extensões,e a glicina corresponde a 30% dos aminoácidos; os aminoácidos colocadosnas posições X e Y são freqüentemente prolina (12%) e hidroxiprolina (10%),respectivamente. A hidroxilação dos aminoácidos prolina e lisina da molécu-la do colágeno, além da glicosilação de resíduos hidroxilisil nas cadeias em for-mação, ocorre ainda nas cisternas do retículo endoplasmático. Ao conjunto dastrês cadeias polipeptídicas de colágeno, localizadas no interior de vesículas ci-toplasmáticas, denomina-se procolágeno. Tanto no início quanto no final damolécula de procolágeno observa-se a presença de expansões polipeptídicasnão-helicoidais, denominadas peptídeos de registro (Fig. 4.5), que impedem a po-limerização do colágeno sob a forma de fibrilas dentro das células.

Ao ganhar o meio extracelular, pela ação de colagenases, ocorre clivagemdos peptídeos de registro, formando uma molécula funcionalmente polariza-da, denominada tropocolágeno. A estruturação da molécula de tropocoláge-no permite assim que as moléculas se organizem em arranjos lineares forman-do filamentos longos (Fig. 4.5). Estes microfilamentos iniciais (fibrilas decolágeno) podem se organizar e se associar a outras fibrilas, constituindo fi-bras mais espessas. Dependendo do tipo do colágeno, as fibras podem se reu-nir em grandes feixes de fibras.


Cadeias polipeptídicas de colágeno tipo I organizam-se formando fibrilas,as quais se reúnem para formar fibras espessas, que são classicamente deno-minadas fibras colágenas. Atualmente sabe-se que tanto as fibras colágenasquanto as reticulares clássicas são fibras híbridas, isto é, também apresentamoutros tipos de colágenos associados a elas. Por esse fato, recomendamosutilizar o termo “fibras colagenosas”, ao se referir às fibras do conjuntivo quetem o colágeno como proteína básica. Assim, as fibras colágenas clássicassão fibras colagenosas espessas, constituídas predominantemente de coláge-no tipo I, embora contenham o colágeno tipo V em pequena quantidade. Es-tas fibras colagenosas espessas apresentam grande resistência às forças de

Fig. 4.5 — Esquematização da seqüência de eventos relacionados com a síntese de co-lágenos. RER = retículo endoplasmático rugoso.

RNA-m

Procolágeno

Colagenase

Peptídeos de registro

Tropocolágeno

Polimerização para formar umamicrofibrila

Microfibrila

Fibra

RER

Aparelho deGolgi


tensão e são inelásticas. Nos cortes histológicos corados pela hematoxilina-eosina, as fibras colagenosas se coram em rosa pela eosina; em azul, pelotricrômico de Mallory, e em verde, pelo tricrômico de Gomori. A fresco, as fi-bras colagenosas espessas são brancas, conferindo essa cor aos tecidos ondeelas predominam, como nos tendões, nos ligamentos, na cápsula dos órgãose na derme. Sua principal função é proporcionar força tensiva aos tecidos pelaformação das fibras colágenas.

O colágeno tipo III organiza-se formando fibrilas finas que, em muitos te-cidos de sustentação, formam uma trama frouxa. As fibrilas constituídas pre-dominantemente pelo colágeno tipo III são classicamente conhecidas comofibras reticulares, e podem ser visualizadas após o emprego de métodos es-peciais como a impregnação pela prata ou após a utilização do método do PAS(ácido periódico e reativo de Schiff). As fibras reticulares clássicas também sãoencontradas na membrana basal fazendo parte da lâmina fibrorreticular, atuan-do na sustentação do tecido epitelial. São também observadas no baço, no lin-fonodo, na medula óssea, no fígado e no rim, participando na formação do es-troma de sustentação destes órgãos. Fibrilas delgadas predominantes de co-lágeno tipo III se associam aos glicosaminoglicanos, impedindo a associaçãodas fibrilas; este fato explica a necessidade de técnicas especiais da identifi-cação destes elementos ao microscópio de luz. Em algumas membranas basais,o colágeno tipo VII forma as fibrilas de ancoragem.

Os elementos do tecido conjuntivo que têm em comum na sua constitui-ção a proteína básica colágeno são agrupados no sistema colágeno.

Colágenos Não-fibrilares: Colágenos IV, VI, VIII, IX, X, XI

Nestes tipos de colágenos, as suas moléculas, ao se organizarem, não for-mam fibrilas. Os colágenos IV, VIII e X podem se associar às membranas ce-lulares. O colágeno XVIII encontra-se associado às células, constituindo oshemidesmossomos.

Existem também os colágenos do grupo FACIT (colágenos associados afibras), como o colágeno IX, XII, XIV, XVI e XIX, que se associam a fibrilas.Eles são membros de uma subfamília, onde a sua estrutura de tríplice hélice éinterrompida por um ou dois pequenos domínios não-helicoidais, que gerammoléculas mais flexíveis e atuam na ligação entre fibrilas de colágeno I ou II,glicosaminoglicanos e outros componentes da matriz extracelular. Estes tiposde colágeno não são clivados após secreção, retendo seus pró-peptídeos.Eles se ligam à superfície de fibrilas colagenosas estriadas de maneira perió-dica e parecem participar na formação dos colágenos fibrilares.

O colágeno tipo XI é encontrado em associação ao colágeno tipo II pre-sente na cartilagem hialina e cartilagem elástica.

A síntese normal do colágeno depende da presença de aminoácidos, áci-do ascórbico (vitamina C) e outros metabólicos. No escorbuto, com a falta devitamina C, os fibroblastos param de sintetizar colágeno de modo que as fi-bras destruídas não são substituídas. O ácido ascórbico é um co-fator dasenzimas prolina hidroxilase e lisina hidroxilase, essenciais para a síntese docolágeno.


A renovação normal do colágeno varia conforme o tecido, mas em geral élenta. Nos tendões, o colágeno quase não é renovado, porém no conjuntivofrouxo a renovação é rápida. A destruição fisiológica do colágeno é promo-vida pela ação da enzima colagenase, produzida por células do tecido conjun-tivo. Em algumas patologias, como na gangrena, ocorre a produção de cola-genase pela bactéria Clostridium histolyticum.

As fibrilas colágenas são identificadas através da microscopia eletrônicade transmissão devido à sua periodicidade axial distinta, um padrão de repe-tição de segmentos escuros e claros a cada 64nm ao longo do comprimento,que se deve à organização das moléculas de tropocolágeno.

Os colágenos são seletivamente degradados, principalmente durante odesenvolvimento embrionário. Colágenos fibrilares são degradados porcolagenases, mas a estromalisina, uma metaloproteinase de matriz, não clivacolágenos fibrilares.

Fibrilina

É uma glicoproteína que se organiza em fibrilas, sendo o principal compo-nente das microfibrilas extracelulares de 8-12nm de diâmetro, um dos consti-tuintes das fibras elásticas (Fig. 4.6). As microfibrilas são mediadores da ade-são entre os diferentes componentes da matriz extracelular, sendo o aminoá-cido cistina abundante na proteína fibrilar.

A fibrilina é encontrada no pulmão, na pele, na parede dos vasos sangüí-neos, na matriz extracelular dos glomérulos renais (mesângio), no baço e nasfibras de sustentação do cristalino.

Fig. 4.6 — A fibra elástica é formada pela associação da fibrilina a uma proteína amorfa(elastina).

Elastina Fibrilina


Elastina

É uma proteína hidrofóbica que se agrega a filamentos e lâminas por liga-ções cruzadas, sendo o principal componente das fibras elásticas. A elasti-na possui uma estrutura enovelada no estado relaxado que pode ser estirada,mas que retorna ao estado enovelado com o relaxamento.

As cadeias polipeptídicas da elastina são ricas em valina e alanina, alémde conterem os animoácidos desmosina e isodesmosina. A fibrilina e a elasti-na se associam freqüentemente para constituir as fibras elásticas encontradasna pele, no ligamento suspensor do pênis e na parede das artérias de grandecalibre (Fig. 4.6).

As fibras elásticas apresentam uma cor amarelada, quando observadas afresco, sendo dotadas de grande elasticidade cedendo facilmente às traçõesmínimas; porém, retomam à sua forma inicial tão logo cessem as forças queagiam sobre elas. São sintetizadas por fibroblastos, condrócitos e células mus-culares lisas.

As fibras elásticas são delgadas, com dimensões de podem atingir 1µm deespessura, não apresentando estriações transversais quando observadas aomicroscópio eletrônico de transmissão. Nos cortes histológicos corados pe-las técnicas de rotina, não são facilmente observadas por apresentarem-se malcoradas, sendo somente visualizadas quando se agrupam formado as lâminaselásticas, como na aorta. Devido às dimensões das fibras elásticas, estas sãovisualizadas através de técnicas especiais, como a coloração seletiva pelaorceína, coloração pela resorcina fucsina de Weigert e pelo método doparaldeído fuscina (PAF).

A fibra elástica é formada próxima à superfície extracelular da membrana apartir do seu precursor solúvel, a tropoelastina. Para que a tropoelastinasecretada forme fibras é necessário um suporte de feixes de fibrilina, que di-minuem com a idade. Após esta associação, estas se organizam sob a formade fibras ou lâminas.

Os elementos do tecido conjuntivo que são capazes de se organizar em fi-bras que têm como proteína principal a elastina constituem o sistema elásti-co. Este sistema é representado pelas fibras elásticas, fibras elaunínicas e fi-bras oxitalânicas. As fibras elaunínicas, primeiramente descritas na pele, con-têm proporcionalmente muitas microfibrilas organizadas em feixes no interiorde pequena quantidade de elastina. As fibras oxitalânicas, encontradas commenor freqüência no ligamento periodontal, são constituídas exclusivamentepor microfibrilas.

Fibronectina

É uma glicoproteína multifuncional que ocorre sob a forma de uma proteí-na circulante do plasma ou como uma proteína que se liga transitoriamente àsuperfície de muitas células, ou ainda sob a forma de fibrilas insolúveis for-mando parte da matriz extracelular, quando os dímeros de fibronectina se in-terligam por pontes de dissulfeto.

A fibronectina favorece ligação entre as células e os glicosaminoglicanos,além de apresentar sítios de ligação para o colágeno e heparina, para adesão


de moléculas às células. Durante o crescimento tecidual, a fibronectina liga-se às superfícies celulares através das integrinas. Neste processo, acredita-seque exista um papel importante na organização da deposição subseqüente eorientação das fibrilas colágenas precoces por meio dos seus sítios.

Como os receptores de fibronectina estão ligados à actina intracelular, aorientação do citoesqueleto de uma célula influencia a organização dos ele-mentos da matriz extracelular e vice-versa.

Glicoproteínas de Estruturas Extracelulares

São proteínas não-filamentosas associadas a glicídios que medeiam a in-teração entre as células e os elementos da matriz extracelular.

Laminina

É uma glicoproteína não-sulfatada produzida pela maioria das células epi-teliais e endoteliais, cuja molécula tem a forma de cruz, com sítios de ligaçãopara receptores celulares específicos da família das integrinas, heparansulfato,colágeno IV e entactina. Encontrada na lâmina basal, é responsável pela ade-rência das células epiteliais à membrana basal. Os múltiplos sítios de ligaçãocom afinidade para a laminina a tornam uma importante molécula extracelularde ligação entre as células e a matriz extracelular.

Entactina

É uma glicoproteína sulfatada presente nas membranas basais, atuando comoproteína de ligação entre a laminina e o colágeno IV e aos íons cálcio. O grupocarboxílico se liga firmemente a um dos braços curtos da laminina, e esta mesmaregião também parece ser responsável para a ligação da entactina ao colágeno IV.

Tenascina

É uma glicoproteína envolvida na adesão celular, particularmente expres-sada no tecido embrionário. Acredita-se que seja importante para a migraçãocelular no sistema nervoso durante o desenvolvimento.

Sais Minerais

Os sais minerais na matéria viva são encontrados sob três formas princi-pais, geralmente reversíveis. A forma cristalina ou molecular, como o cálcioe o fósforo, é encontrada nos ossos. A forma iônica forma soluções verda-deiras, estando sob a forma de iontes nos líquidos. Os sais minerais mais co-muns são Cl–, HCO

3–, CO

3– e fosfatos entre os ânios; e o Na+, K+, Ca++ e Mg++

entre os cátions. A forma orgânica é representada pelo ferro (Fe) presente nahemoglobina e nos citocromos, pelo fósforo (P) no DNA, ATP, fosfolipídeosetc. Todos os sais minerais da célula provêm da ingestão de alimentos ou daabsorção do solo ou das águas salgadas e doces.


A composição dos sais minerais varia dependendo da sua localização, istoé, no líquido intracelular (LIC) ou no líquido extracelular (LEC), comoexemplificado na Tabela 4.1.

Água de Solvatação

A água é quantitativamente o componente mais importante, ocorrendo emmédia de 60% a 80% nos vegetais e de 50% a 70% nos animais. A quantidadede água varia: a) de espécie para espécie; b) de indivíduo para indivíduo, prin-cipalmente com a idade (indivíduos jovens possuem mais água que os adul-tos); c) de tecido para tecido, estando diretamente relacionado com a ativida-de metabólica. A água provém, em sua maior parte, do meio externo (exógena)e em menor parte dos processos metabólicos vitais (água endógena). Há trêsformas de ocorrência da água:

• água livre: é a água líquida, cujas moléculas encontram-se em movimen-tos desordenados; é a água encontrada nas células, no sangue, na linfa, nolíquido intersticial;

• água de solvatação: está fortemente associada às micelas protéicas do ci-toplasma e da matriz extracelular, encontrando-se adsorvida na superfície dasmicelas (Fig. 4.7);

• água de embebição: está adsorvida no interior das micelas.As moléculas de água de solvatação e de embebição estão quase imobili-

zadas e não são consideradas água líquida. Associada à água da matrizextracelular estão presentes íons, moléculas pequenas e algumas proteínas debaixo peso molecular. Este fluido muitas vezes é denominado plasma inters-ticial, líquido tecidual ou líquido intersticial.

O líquido intersticial passa do sangue, atravessando a parede dos capi-lares sangüíneos, para o meio extracelular do tecido.

Em condições normais, a saída de água dos capilares é devido à pressãohidrostática ser maior na porção arterial que a pressão coloidosmótica. À me-dida que o sangue progride no capilar, a pressão hidrostática diminui e a co-loidosmótica aumenta, atraindo a água de volta para o capilar na sua extremi-dade venosa. Assim, a água deixa o capilar na sua porção arterial e retorna aosangue na porção venosa do vaso. A água que permanece no tecido é dre-nada por vasos linfáticos (Fig. 4.8). O não-retorno da água ao sangue pode

Tabela 4.1Quantificação dos Cátions, Ânions e Água na Matriz Extracelular

LIC (mM) LEC (mM)

K+ 125 5Na+ 12 120Cl– 5 125Ânions orgânicos 108 0H2O 55.000 55.000

LIC = líquido intracelular; LEC = líquido extracelular


Fig. 4.7 — Associação da água de solvatação a moléculas protéicas.

Fig. 4.8 — A pressão hidrostática é maior na extremidade arterial de um capilar sangüí-neo e, em conseqüência, há saída de água para o tecido conjuntivo. Na extremidade ve-nosa, a pressão hidrostática é menor, o que atrai a água de volta para o sangue. A águado líquido tecidual que não retorna ao sangue na extremidade venosa é drenada pelo ca-pilar linfático.

Íons de solvente

Molécula deproteína

Cargassuperficiais

Moléculas deágua fortemente

retidas Moléculas de águaprogressivamente livres

Epitélio

Tecidoconjuntivo frouxo

Extremidade arterial(pressão

hidrostática menor)Capilar linfático

Extremidade venosa(pressão hidrostática

menor)

ColóidesCristalóides


ocasionar a formação de edema e ter diversas causas. A lesão da parede docapilar no lado arterial, permitindo a saída de água e perda de macromolécu-las, seria um fator que diminuiria a pressão coloidosmótica no lado venoso,tendo como resultado um aumento do líquido tecidual. A obstrução dos va-sos linfáticos, como ocorre em certas doenças parasitárias, como na filariosee em metástases de tumores, pode levar também à formação de edema. A re-dução de proteínas plasmáticas, como na desnutrição, também pode levar àformação de edema pela queda da pressão coloidosmótica e acúmulo de águano tecido conjuntivo.

Células

A divisão de atividades entre as células do conjuntivo determina o apa-recimento de vários tipos celulares com características morfológicas e funcio-nais próprias (Fig. 4.9). Em certos tipos de tecido conjuntivo maduro, algumasdestas células estão presentes em número e padrão relativamente fixos, sen-do denominadas células residentes. São elas: fibroblasto, macrófago,plasmócito, mastócito, célula adiposa.

Além das células residentes, observam-se as células migrantes derivadasde precursores na medula óssea. De forma genérica, estas células só apare-cem nos tecidos conjuntivos como parte da reação inflamatória à lesão celu-lar. As células migrantes são representadas pelos leucócitos, encontrados nosvasos sangüíneos: eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfócitos, monócitos.

Fig. 4.9 — Representação dos elementos que podem ser observados no tecido conjunti-vo propriamente dito.

Mastócito

Fibracolágena

Linfócito

Capilar

Nervo Monócito Fibra elástica

Adipócito

Eosinófilo

PlasmócitoMacrófagoPericito Fibroblasto


Neste capítulo serão descritas as células residentes; as células migrató-rias serão tratadas no Capítulo 5.

Célula Mesenquimal

Na vida embrionária, encontramos um tecido conjuntivo embrionárioindiferenciado (mesênquima) cuja célula predominante é a célula mesenqui-mal. Esta é considerada uma célula-fonte que tem a potencialidade de dar ori-gem a diferentes tipos celulares (fibroblastos, condroblastos, osteoblastos,célula endotelial, célula adiposa, dentre outras) (Fig. 4.1). A célula mesenqui-mal apresenta forma irregular, com vários prolongamentos; seu núcleo é alon-gado, com predomínio de cromatina frouxa (eucromatina). No adulto, célulasoriginadas da célula mesenquimal são encontradas circundando as célulasendoteliais de capilares e de vênulas, sendo denominadas pericitos. Os peri-citos possuem características tanto de células musculares lisas quanto de cé-lulas endoteliais.

Fibroblastos

É a célula mais numerosa do tecido conjuntivo propriamente dito (Fig.4.10). Os fibroblastos podem se apresentar sob três formas. A forma ativa éresponsável pela produção da matriz extracelular e apresenta prolongamentoscitoplasmáticos irregulares, núcleo ovóide e grande com um nucléolo bem evi-dente; o complexo de Golgi e o retículo endoplasmático rugoso (RER) são bemdesenvolvidos. A forma inativa ou quiescente é quando a célula não está se-cretando a matriz extracelular, apresentando-se como uma célula fusiforme commenor número de prolongamentos, núcleo alongado e mais denso e citoplas-ma acidófilo, sendo o complexo de Golgi e o retículo endoplasmático granu-lar pouco desenvolvidos. O miofibroblasto é uma célula com característicasintermediárias entre um fibroblasto e uma célula muscular lisa; sua morfologiaé semelhante à de um fibroblasto, mas contém grande quantidade demiofilamentos de actina e miosina. Estas células aparecem nos processos decicatrização dos ferimentos, participando na contração da cicatriz formada.

Macrófagos

Por meio de técnicas rotineiras de coloração, os macrófagos são de difícilidentificação (Fig. 4.9). Como os macrófagos são dotados de grande capaci-dade de fagocitose, para identificá-los utiliza-se a coloração vital com o coranteazul-de-tripan. Este corante não é tóxico, devendo ser injetado no animal vivo.Como o corante não é reconhecido como material “próprio do organismo”, osmacrófagos fagocitam o corante. Desta forma, o corante englobado é visuali-zado no citoplasma sob a forma de granulações azuis ao microscópio de luz,facilitando a identificação dos macrófagos (Fig. 1.8, Capítulo 1). O núcleo dosmacrófagos é ovóide ou com forma de rim, apresentando cromatinacondensada. No tecido conjuntivo, os macrófagos podem estar fixos (macró-fagos fixos) ou se deslocando por movimento amebóide (macrófagos livres).


Os macrófagos originam-se de monócitos do sangue e têm participaçãoativa nos processos de defesa do organismo, fagocitando restos celulares,material alterado, bactérias etc., além de secretar diversas substâncias que par-ticipam dos processos imunológicos. Atuam também como células apresen-tadoras de antígenos.

Ao microscópio eletrônico de transmissão, nota-se que a superfície dosmacrófagos é muito irregular. O seu citoplasma apresenta numerosos lisosso-mas primários que, ao lançar seu conteúdo em vacúolos que contêm o mate-rial englobado, formam o lisossoma secundário ou fagossoma, onde se pro-cessa a digestão das partículas englobadas.

Quando encontram corpos estranhos grandes, vários macrófagos podemse fundir, constituindo células com 100 ou mais núcleos, denominadas célu-

Fig. 4.10 — A estrutura morfológica do fibroblasto é variável, dependendo do seu estadofuncional.

Fibras colagenosas

Fibras elásticas

Forma inativa

Forma ativa


las gigantes multinucleadas. Os macrófagos participam do sistemamononuclear fagocitário, nome dado ao conjunto das células originadas damedula óssea precursoras dos monócitos, os monócitos e os macrófagos.

Plasmócitos

Os plasmócitos têm sua origem a partir do linfócito B ativado e encontram-se envolvidos com a produção de anticorpos. São pouco numerosos no teci-do conjuntivo normal, exceto nos locais sujeitos à penetração de bactérias eproteínas estranhas, como na mucosa intestinal. Aparecem em grande quan-tidade nas áreas onde existe inflamação crônica, podendo ser consideradoscomo elementos tanto do tecido conjuntivo frouxo quanto do tecido linfóide.

Os plasmócitos são células ovóides com citoplasma predominantementebasófilo, devido à riqueza em retículo endoplasmático rugoso (RER). O apa-relho de Golgi localiza-se próximo ao núcleo, ocupando uma área que apare-ce clara quando visualizada ao microscópio de luz nas colorações rotineiras(Fig. 4.9). O núcleo, geralmente localizado em uma posição excêntrica, varia deesférico a oval e a cromatina organiza-se em grumos compactos e grosseiros,que se alternam com áreas claras de iguais dimensões, conferindo ao núcleoo aspecto de uma “roda de carroça antiga”. Quando visualizado, o nucléoloapresenta-se grande.

A observação ultra-estrutural revela que o citoplasma dos plasmócitos érico em ribossomas, apresentando retículo endoplasmático rugoso bem desen-volvido, cujas cisternas normalmente encontram-se dilatadas por estarem re-pletas com anticorpos, proteínas específicas também denominadas imuno-globulinas (Ig). As imunoglobulinas são sintetizadas pelos plasmócitos emresposta à penetração de moléculas estranhas (antígenos). Cada anticorpoformado é específico para o antígeno que levou à sua formação, combinando-se com o mesmo. As moléculas de anticorpo circulam em todo o corpo sob aforma de proteínas plasmáticas e são denominados anticorpos humorais.

Mastócito

O mastócito é uma célula globosa e grande, apresentando citoplasma car-regado com grânulos basófilos de coloração intensa. O núcleo esférico é cen-tral, mas freqüentemente não pode ser visualizado por estar recoberto pelosgrânulos citoplasmáticos (Fig. 4.9). Sua principal função é produzir e armaze-nar potentes mediadores químicos do processo inflamatório. Os mastócitos seoriginam de células sem grânulos citoplasmáticos encontradas na medula ós-sea. O grânulo dos mastócitos contém histamina, heparina e mediadores dequimiotaxia que atraem monócitos, neutrófilos e eosinófilos. Os mastócitostambém apresentam proteases, sendo a triptase um marcador exclusivo paramastócitos.

Os mastócitos destacam-se nas preparações coradas pelo azul-de-toluidina, onde seus grânulos são corados de vermelho (propriedade metacro-mática). A metacromasia de seus grânulos deve-se ao seu conteúdo de hepa-rina (um glicosaminoglicano sulfatado). Ao contrário da heparina exógena, a


heparina presente nos grânulos dos mastócitos humanos é apenas um fracoanticoagulante, e em lugar de evitar a coagulação do sangue, as pequenasquantidades liberadas durante a degranulação provavelmente ajudam a libe-rar os lipídios plasmáticos mediante ação como um co-fator enzimático. Oproteoglicano heparina nos grânulos de mastócitos parece promover a liga-ção de várias das moléculas mediadoras carregadas à matriz granular.

Os grânulos dos mastócitos apresentam também histamina, uma amina queatua como potente mediador da inflamação. A histamina também age nas cé-lulas endoteliais das vênulas induzindo à sua contração, resultando na sepa-ração parcial destas células entre locais onde suas margens são unidas porjunções de oclusão. A ampliação de fendas intercelulares resulta no extrava-samento de imunoglobulinas e de outras proteínas plasmáticas destes vasos,sendo este um importante estágio da reação inflamatória aguda (Fig. 4.11). Emalgumas outras espécies, mas não no homem, a serotonina também está pre-sente nos grânulos.

Os mastócitos contêm ainda outros mediadores inflamatórios, como o fa-tor quimiotático dos eosinófilos na anafilaxia (ECF-A, eosinophil chemotacticfactor of anaphylaxis), o fator quimiotático para neutrófilos (NCF) e hi-drolases lisossômicas. Podem ainda gerar outros mediadores da inflamaçãocom grande velocidade e liberá-los juntamente com estes mediadores pré-for-mados. Os leucotrienos (conhecidos como substância da reação lenta da ana-filaxia, SRS-A), o fator de ativação plaquetária (PAF) e as prostaglandinas sãoproduzidos desta forma no momento da degranulação dos plasmócitos. O NCFé específico para neutrófilos, mas o ECF-A atrai eosinófilos juntamente comneutrófilos. Os efeitos dos leucotrienos são semelhantes àqueles da histami-na, porém são mais prolongados. O PAF causa agregação de plaquetas e pro-move sua reação de liberação. Os plasmócitos também secretam leucotrienos-SRS-A (slow reacting substance of anaphylasis). Estes compostos são sin-tetizados a partir dos fosfolipídios da membrana plasmática e liberados parao meio extracelular.

A superfície dos mastócitos contém receptores específicos para IgE, pro-duzidas pelos plasmócitos. Após segunda exposição a um antígeno IgE, ocor-re ativação da adenilatociclase e fosforilação de certas proteínas do citoplas-ma e a entrada de cálcio, levando à exocitose dos grânulos dos mastócitos.A formação de fosfolipase sobre os fosfolipídios da membrana produz leuco-trienos (SRS-A) (Fig. 4.11). Uma resposta local moderada envolvendo mastó-citos pode produzir os sinais e sintomas de uma alergia (reação de hipersen-sibilidade imediata). Uma reação de hipersensibilidade imediata gravepode desenvolver-se em qualquer indivíduo que produza quantidades signi-ficativas de IgE, como em casos de ferroadas de marimbondo. Algumas vezes,basta mais uma exposição ao mesmo antígeno para deflagrar uma liberaçãomaciça de histamina em todo o corpo e de outros mediadores produzidos pormastócitos e basófilos. Isso pode resultar em uma reação profunda denomi-nada anafilaxia sistêmica que pode ser fatal, pois pode levar a um colapsocardiovascular.

Há uma íntima semelhança entre mastócitos e basófilos do tecido sangüí-neo. As únicas diferenças essenciais são o formato de seus respectivos nú-


cleos e os tecidos que residem. Seus mediadores respectivos são quase idên-ticos e parecem ser liberados em condições essencialmente semelhantes.

Célula Adiposa (Adipócitos)

Os adipócitos são células especializadas no armazenamento de triglicerí-deos (gordura neutra), formados por ácido graxo e glicerol e que constituema principal reserva de energia do corpo. A célula adiposa origina-se da célulamesenquimal que dá origem a lipoblastos (Fig. 4.1). Os lipoblastos diferenci-am-se em adipócitos, que possuem glicocálice. A quantidade de gotículas degordura no citoplasma varia de acordo com a dieta alimentar. Os adipócitosmaduros repletos de lipídios não se dividem, mas possuem vida comparativa-mente longa. Pessoas com excesso de adipócitos correm o risco de tornarem-se obesas se ingerirem alimento excessivamente. Além disso, após o nascimen-to, adipócitos adicionais podem originar-se a partir de precursores dos adipó-citos que persistem no tecido conjuntivo.

Fig. 4.11 — Mecanismo de secreção realizado pelos mastócitos. A interação do antígenoao complexo receptor-IgE desencadeia uma cascata de eventos que resulta na liberaçãode heparina e histamina.

Antígeno

IgE

Fator de acoplamento doreceptor

Ativação da adenilato-ciclasee da proteino-quinase

Fosforilação da proteína

Liberaçãode Ca++Ativação de

fosfolipases

Conversão deácido araquidônico

na membrana Fusão dosgrânulos

Liberação doconteúdos dos

grânulos

HistaminaHeparinaECFNCF

Secreção dos leucotrienos(ajudam no início do processo

inflamatório) NCF = fator quimiotático para neutrófilosECF = fator quimiotático dos eosinófilos


Há dois tipos de células adiposas, a célula adiposa unilocular e a célulaadiposa multilocular. Os adipócitos uniloculares são células volumosas com50 a 150µm de diâmetro, poucas organelas e o citoplasma repleto por umagotícula de gordura. O núcleo é pequeno e deslocado para a periferia da cé-lula (Fig. 4.12). Esta célula armazena gordura para uso por outros tecidos docorpo, servindo como fonte de energia para os processos metabólicos. Exter-namente à célula adiposa unilocular há uma lâmina externa e uma matriz extra-celular formada por fibras reticulares. A célula adiposa possui receptores parao hormônio do crescimento, para a insulina, para glicocorticóides, para o hor-mônio da tireóide e para a noradrenalina que modulam a captação e liberaçãode gordura.

O adipócito multilocular é menor que o adipócito unilocular, contém nú-cleo preferencialmente localizado na região central e grande quantidade demitocôndrias, além de várias gotículas lipídicas (Fig. 4.13). O adipócito desen-volve-se a partir da célula mesenquimal, apresentando distribuição restrita. Suafunção principal é gerar calor através da metabolização da gordura. No recém-nascido, sua função é metabolizar a gordura para produzir calor no períodoneonatal; em animais que hibernam é particularmente abundante.

Fig. 4.12 — O tecido adiposo unilocular encontra-se localizado em diferentes locais docorpo. Nos preparados histológicos quando o lipídeo é removido, o local ocupado previa-mente pelo lipídeo é referido como imagem negativa da gordura.

Imagem negativa da gordura

Tecido conjuntivo com vasos sangüíneos


A plena preservação das células adiposas em microscopia de luz só é pos-sível através de métodos especiais. Em material que foi processado visandoà obtenção de cortes incluídos em parafina não é possível a preservação dagordura. A passagem por solventes orgânicos durante o processamento,como o xilol, extrai os lipídeos e o que é observado nos cortes histológicos éa imagem negativa da gordura, isto é, o local previamente ocupado pelolipídeo. Para o estudo do tipo de lipídeo encontrado nas células adiposas háa necessidade de se utilizar outras metodologias, como a criomicrotomia, emque, após a fixação, o material é congelado e clivado a fatias muito delgadascom auxílio de um micrótomo especial e submetido posteriormente a técnicasespeciais de coloração.

Os adipócitos são freqüentes no tecido conjuntivo frouxo. Em determina-dos locais no organismo, os adipócitos predominam, constituindo o tecidoadiposo, um tecido altamente vascularizado. Assim, dependendo do tipo deadipócito predominante, o tecido adiposo pode ser classificado como do tipounilocular ou do tipo multilocular .

O tecido adiposo unilocular, também conhecido como tecido branco, é for-mado por células adiposas uniloculares e a gordura armazenada é quebradapara fornecer ATP ao organismo.

Fig. 4.13 — No citoplasma dos adipócitos multiloculares há várias gotículas de lipídeo eo núcleo localiza-se na região central.

Capilares sangüíneos notecido conjuntivo

Adipócitomultilocular

Lipídeo


No tecido adiposo multilocular predominam os adipócitos multilocularese, devido à alta vascularização e à grande quantidade de mitocôndrias ricasem citocromos, é macroscopicamente caracterizado pela coloração castanha,de onde advém seu nome alternativo de gordura parda. A principal função éa produção de energia calorífica. A oxidação dos ácidos graxos produz calore não ATP, pela presença de uma proteína chamada termogenina, que captapara a matriz mitocondrial os prótons lançados no espaço intermembranosopara gerar calor. Em alguns animais, as células mesenquimais, ao dar origemaos adipócitos multiloculares, assumem o aspecto epitelióide, lembrando amorfologia de uma glândula cordonal. Esse fato, associado a grande quanti-dade deste tecido encontrado em animais que hibernam, levou alguns auto-res a nomeá-lo como glândula hibernante. Nos cetáceos, o tecido adipososubcutâneo da pele é do tipo multilocular, sendo importante no isolamento tér-mico do animal.

Em algumas regiões do corpo, particularmente no tecido subcutâneo dascostas e dos ombros, ocorre uma mistura de tecido adiposo unilocular e teci-do adiposo multilocular. Por se localizar abaixo da pele, o tecido adiposo par-ticipa da modelagem da superfície do corpo e delineia diferenças entre o ho-mem e a mulher, além de auxiliar na manutenção de certos órgãos em suas po-sições normais.

Os triglicerídeos do tecido adiposo se renovam continuamente, sendo otecido muito influenciado por estímulos nervosos e hormonais. Os lipídeos sãotransportados na corrente sangüínea na forma de quilomícrons e lipoproteí-nas de muito baixa densidade (VLDL) (Fig. 4.14). A célula adiposa produz uma

Fig. 4.14 — O lipídeo nos adipócitos é renovado constantemente e provém de moléculasque circulam pelo sangue.

Triglicerídeoarmazenadona gotícula

Ácidos graxoslivres

Glicerolfosfato Quebra pela

lipoproteína lipase emácidos graxos livres

Glicose

Quilomícrons

Partículas deVLDL

Transportepelo sangue

Albumina

Glicerol

Ácidos graxos

Quebra de triglicerídeosem glicerol e ácidosgraxos pela lipase


lipase lipoprotéica que hidrolisa os lipídeos em ácido graxos e glicerol. Os áci-dos graxos se difundem e no adipócito são reesterificados em triglicerídeospara armazenamento. Havendo necessidade, os triglicerídeos são hidrolisadospela lipase hormônio-sensitiva em ácido graxo e glicerol.

A obesidade é uma doença relacionada ao desequilíbrio energético, no qualhá acúmulo excessivo de tecido adiposo. Vários fatores estão sendo estuda-dos para esclarecer este distúrbio. Um dos produtos secretado pelo adipóci-to é a leptina, uma proteína codificada pelo gene ob. Leptina é um hormôniorecentemente descoberto que é produzido, a princípio, pelo tecido adiposounilocular. A leptina fornece informações a centros hipotalâmicos sobre aquantidade de gordura do corpo, o estado nutricional, regulando o apetite eo balanço energético. Camundongos deficientes em leptina (ob/ob) são obe-sos e inférteis, sendo estas condições reversíveis com a administração deleptina.

VARIEDADES DO TECIDO CONJUNTIVO

As variedades de tecido conjuntivo se devem aos seus constituintes bá-sicos (células e matriz extracelular). A classificação conferida aos diferentestipos de tecidos reflete o componente predominante e/ou a sua organizaçãoestrutural. Esta classificação é importante no diagnóstico histológico, embo-ra não seja completa para enquadrar todos os tipos de tecido conjuntivo.

Tecido Conjuntivo Frouxo

É o mais comum no organismo e contém todos os elementos estruturaiscaracterísticos do tecido conjuntivo propriamente dito, sem que haja predo-mínio de qualquer um dos seus elementos. Tem por função preencher espa-ços entre os feixes musculares, servir de sustentação para os epitélios, vasossangüíneos e linfáticos. Devido à riqueza em vasos sangüíneos desempenhaimportante papel na nutrição do tecido epitelial. É um tecido pouco resisten-te a forças de tensão, sendo flexível e delicado. O tecido conjuntivo frouxoestá presente logo abaixo dos epitélios, fazendo parte das mucosas. Nestecaso, o termo mucosa é utilizado para indicar o conjunto de tecido epitelial etecido conjuntivo que reveste as cavidades de órgãos internos, como quan-do nos referimos à mucosa do estômago, à mucosa intestinal, à mucosa res-piratória e à mucosa das vias urinárias e genitais.

Tecido Conjuntivo Denso

Apresenta os mesmos constituintes do tecido conjuntivo frouxo, porémcom o predomínio de feixes de fibras colagenosas (fibras colágenas clássicas)que lhe confere muito mais resistência às trações. Dependendo da organiza-ção das fibras colagenosas, o tecido pode ser classificado como tecido con-juntivo denso modelado ou tecido conjuntivo denso não-modelado. No tecidoconjuntivo denso não-modelado, fibras colagenosas encontram-se organiza-das em feixes, mas sem uma orientação fixa e dispostas em várias direções. Este


tipo de tecido é observado na região mais profunda da derme (derme reticu-lar). No tecido conjuntivo denso modelado, os feixes de fibras colagenosasencontram-se organizados, seguindo um trajeto fixo. Esta organização fibro-sa se formou em resposta às forças exercidas no local, sendo este tipo de te-cido observado constituindo os tendões e a cápsula dos órgãos.

Tecido Mucoso

Neste tipo há predomínio de glicosaminoglicanos, principalmente do ácidohialurônico, que confere uma consistência gelatinosa, contém poucas fibrascolagenosas e raras fibras elásticas e reticulares. A principal célula é o fibro-blasto. Esse tipo de tecido é encontrado principalmente no cordão umbilical,onde foi denominado geléia de Wharton. O tecido mucoso também está pre-sente na polpa dental jovem.

Tecido Elástico

Neste tecido há o predomínio de fibras elásticas, havendo ainda poucasfibras colagenosas e fibroblastos. Em muitos locais, como na aorta, as fibraselásticas podem se associar formando verdadeiras lâminas elásticas. A rique-za em fibras elásticas confere grande elasticidade aos locais onde predominaeste tipo de tecido.

Tecido Reticular

É formado por delicadas fibrilas colagenosas (fibras reticulares clássicas)que se encontram em íntima associação a fibroblastos, que são aqui denomi-nadas células reticulares. Esse tecido constitui o estroma de sustentação deórgãos hemopoiéticos, fazendo parte dos tecidos linfóide e mielóide, comoobservado na medula óssea e nos órgãos linfóides (linfonodo, baço).

05. tecido conjuntivo

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