TRATAMENTO CLÍNICO DOS GLIOMAS DE BAIXO GRAU EM PACIENTES PEDIÁTRICOS

Francisco Helder Cavalcante FelixHospital Infantil Albert SabinServiço de Oncohematologia Pediatrica

Gliomas de Baixo Grau

Astrocitoma (OMS II) Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto

Astrocitoma pilocítico (OMS I) Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco,

cerebelo Astrocitoma pilomixóide (OMS II)

Astrocitoma subependimário (OMS I) Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I) Oligodendroglioma (OMS II) Oligoastrocitoma (OMS II)

Paradigma de tratamento

Adultos com GBG Escore de prognóstico

(Chang,2008) Cirurgia (Shaw, 2002:

controvérsia) Reoperação (qualidade de

vida?) Radioterapia (van den Bent,

2005) Quimioterapia:

temozolomida

Paradigma de tratamento

Crianças Cirurgia

Observação (e talvez reoperar) Quimioterapia

Radioterapia deve ser adiada o máximo possível

WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System – 4ª Edição“ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu um esquema de estadiamento que constitui uma ‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um sistema de estadiamento histopatológico estrito.”- Kleihues et al, 2007

Gliomas de baixo grau: benignos?

Astrocitoma pilocítico

“Um astrocitoma relativamente circunscrito, de crescimento lento, muitas vezes cístico que ocorre em crianças e adultos jovens (...)”

- Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.) “Gliomas de baixo grau [incluindo

astrocitoma pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos. Eles afetam a qualidade de vida (...), podem recorrer após ressecção completa (...) e mais raramente transformam-se em alto grau.”

- Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)

Caso Clínico I

Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I OMS) multiplamente recorrente boa resposta com QT intensiva preservação do status funcional

Caso Clínico II

Paciente com astrocitoma pilomixóide progressivo (grau II OMS) Resposta menor (bidimensional OMS <

50%) Progressão após tto -> esquema de

resgate

Tratamento de GBG

Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a 2009)

História natural: sobrevida longa (>15 anos) SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção

completa SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%)

Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns – pouco conhecido

Ensaios: sobrevida livre de eventos

Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 39

Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 18

Grandes séries cirúrgicas

Autor Número pctes

Ressecção Total

Recidiva/progressão

Abdollazadeh , 1994

66 61 5

Pollack, 1995 71 21 13Campbell, 1996 72 57 13Pencalet, 1999 168 149 16 Fatores prognósticos:

Ressecção completa Localização: cerebelar > cérebro > vias

ópticas > tálamo Recidiva ou progressão em 10-20% casos

Quimioterapia

Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001)

Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997)

Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis Efeitos tardios?

GBG irressecável ou recidivado sintomático

Grandes Ensaios

Objetivo principal: adiar ou evitar RT SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT

N CR (%)

PR(%) MR(%)

SD(%)

PFS(%)

CCGS 78 5 28 23 37 68SIOP-LGG1

204 4 46 - 34 48

TPDCV 42 36 59 <50VCR-ACT/D

29 - 7 59 31 30

BB-SFOP 85 - 56 - 31 48Fonte: GPOH

Quimioterapia

Papel estabelecido para tumores não ressecáveis e recorrentes/progressivos sintomáticos

Redução ou estabilização prolongada do volume tumoral

Sobrevida livre de progressão e adiamento da RT

Qualidade de vida e função - incógnita

Qualidade de Vida

Zuzak et al (2008): 21 pacientes com astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade de vida igual a controles saudáveis.

Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103 pacientes com GBG cerebelar

Ris et al (2008): 93 pactes com tumores extracerebelares – maior risco

Moreno et al (2010): QT não melhora visão em pacientes com glioma óptico

Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a qualidade de vida, mas RT sim

Protocolo usado no HIAS

CCGS – COG-A9952 Indução

Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10

Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10 Manutenção – 66 semanas Efeitos indesejados:

Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes

Associada com administração semanal

Fatores de Prognóstico

Localização: supratentorial, linha média e tronco – sem impacto nas séries

Estadiamento: disseminação/ metástase Início do tratamento: logo após a cirurgia

ou após observação (significante no SIOP) Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor

prognóstico (CCGS) Resposta radiológica: sem correlação Patologia: Tihan et al (1999) - pilomixóide

Fatores de Prognóstico HIAS Análise de sobrevida por regressão de

Cox ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009

Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II), topografia (tronco, supratentorial e diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT, cirurgia (ressecção completa ou não)

A topografia (fatores combinados) associou-se significantemente com sobrevida (OR = 26 para tronco)

Gliomas óptico-hipotalâmicos 3-5% dos tumores cerebrais pediátricos Pacientes com NF1 (11-30%)

Melhor prognóstico, multifocal, bilateral Quiasmáticos (40-75%): agressivos,

síndrome diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo

Disco e nervo óptico: 25% Imagem: RNM Cirurgia: ressecção completa não necessária Radioterapia: crianças maiores de 10 anos

Pacientes com NF1

Exame anual (crianças <8a): acuidade visual, campimetria, visão de cores, motilidade ocular e pupilar, fundoscopia

Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos

Curva pôndero-estatural annual RNM se exame oftalmológico

anormal Exames após diagnóstico: cada 3

meses no primeiro anoListernick, Ann Neurol, 2007

Pacientes com NF1

Tratamento: evidência inequívoca de progressão radiológica (aumento de volume tumoral, novas lesões) e/ou piora visual

Não existem níveis pré-definidos amplamente aceitos

Tratamento inicial: QT com carboplatina e vincristina

Evitar RT, a não ser caso as opções acabem

Cirurgia: estéticaListernick, Ann Neurol, 2007

Glioma quiasmático

Perspectivas & Alternativas Fatores genéticos: neurofibromatose

e esclerose tuberosa, perda de PTEN Inibidores de mTor: rapamicina,

sirolimus, temsirolimus Temozolomida (Khaw et al, 2007) Bevacizumab e irinotecan após

recorrência múltipla (Packer et al, 2009)

Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal

mTOR PathwayRTK

Rictor

4EBP

GβL

TSC2

Raptor

AMPK

DGKξ

PI3K

Redd1

eIF4BeIF3

PIP2 PIP3

PKC

p70S6KmTOR

AMP

eIF4G eIF4AeIF4ERheb

eIF3

eIF4BeIF4G

eIF4AeIF4EeIF4B

GβLmTOR

eIF4E4EBPVEGF

eIF4GeIF4AeIF4E

Growth Factors Insulin

Receptor

Energy StressSerum Nutrient Hypoxia

Actin Organizati

on

PPDK-1

mTORC1

mTORC2

Translation off

40S

RPS6

40S

Scanning

Akt/PKB

Translation On

Secondary

Structure

Unwinding

TSC1

PP2A

FKBP12

Rho

HIF1α

VEGFPathway

Akt Signaling

PKC

Rac

PMA

PLD

PKCα

PC

LKB1 Akt

PA

DAG

AUG

Ras

RSK

AUG

MAPK

IRS1

Insulin 2009ProteinLounge.comC

Caso Clínico III

Paciente com astrocitoma de cápsula interna e tálamo. Histologia de astrocitoma pilocítico.

Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.

OBRIGADO!

O tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau exige, mais que o conhecimento da evidência, o exercício do bom senso no julgamento da melhor alternativa de tratamento.