1) Apesar da reduzida ingestão de glícidos, M.C.A. mantém glicose em

circulação. Indique qual a origem da glicemia desta doente de forma cronológica.

M.C.A mantém glicose em circulação, mesmo ingerindo pouca glicose,

através da gliconeogénese (formação de glicose a partir de precursores não glicídicos e

lactato) e glicogenólise (degradação de glicogénio para formar glicose. No fígado o

produto final da glicogenólise é a glicose pois existe a glicose 6 – fosfatase. No músculo,

como não existe essa enzima, o produto final é a glicose 6 – fosfato que entra na glicólise).

Há que ter atenção que a glicogenólise ocorre primeiro que a gliconeogénese. Estas vias

são activadas após libertação de glucagina, inibindo a glicólise e a glicogénese, processos

que iriam consumir glicose. Quando as reservas de glicogénio se esgotam, os

triacilgliceróis vão ser degradados pela lipólise em ácidos gordos e glicerol. O glicerol não

pode ser degradado no músculo, vai para o fígado e é degradado em glicerol 3 – fosfato

que é convertido em dihidroxiacetona fosfato que origina glicose. Os ácidos gordos vão

sofrer beta oxidação e originar acetil – CoA que é utilizada para formação de corpos

cetónicos. Porém, como aquilo que nos interessa é glicose, aproveitamos os ácidos gordos

de número ímpar e como produto da beta oxidação obtemos acetil – CoA e Propionil. O

propionil vai originar succinil que entra a meio do ciclo de krebs, origina oxaloacetato que

por gliconeogénse origina glicose. Se os lípidos não chegarem, terá que se recorrer às

proteínas e aos seus esqueletos de carbono para obter energia (o aspartato origina

oxaloacetato, a alanina origina piruvato e o glutamato origina alfa cetoglutarato).

2) Perante os resultados apresentados na tabela, identifique quais os

resultados que se adaptam ao caso apresentado. Indique também os resultados em

situação pós – prandial* e em jejum de 12 h.

*Pós – prandial = depois da refeição

O resultado que se adequa ao caso estudado é o A no qual os valores de glicémia

se encontram abaixo do valor de referência (uma vez que ela não ingere glícidos), os

corpos cetónicos aumentam (ela possui hálito a acetona o que indica a presença

aumentada de corpos cetónicos, mas também porque quando há falta de glicose, o nosso

corpo recorre aos corpos cetónicos como fonte alternativa de energia) e finalmente, o

nível de ureia aumentou (como último recurso, o nosso corpo recorre às proteínas para

obter energia. No ciclo da ureia forma – se oxaloacetato e fumarato, intermediários do

ciclo de krebs que por gliconeogénese originam glicose). A presença de corpos cetónicos

faz diminuir o pH.

O resultado em situação pós – pandrial é a C, pois após uma refeição os valores de

glicose estão elevados, não há por isso necessidade de recorrer aos lípidos nem às

proteínas para obter energia.

O resultado da situação de jejum de 12 horas é o D, no qual podemos observar que

apesar do valor da glicémia estar dentro dos valores de referência, já quase que atingiu o

valor mínimo, ou seja, a glicose está a esgotar – se. Para evitar essa situação, já se

começam a formar corpos cetónicos e o ciclo de ureia já se tornou mais activo, mas nada

comparável à situação A.

3- No caso apresentado estamos perante uma hipoglicémia mantida:

a) Como se encontra a relação insulina/glicagina, e quais as consequências

metabólicas ao nível do hepatócito, miócito e adipócito?

b) Quais os precursores para a síntese de novo de glicose a partir dos

metabolitos do músculo, eritrócito e tecido adiposo?

c) Se dosearmos os ácidos gordos não esterificados em circulação, como

acha que estará a sua concentração? Qual o seu papel na cetogénese?

d) Os ácidos gordos podem em determinadas circunstâncias ser utilizados

como precursores da gliconeogénese. Comente.

a) Quando temos uma situação de hipoglicémia, a relação insulina/glicagina

encontra – se muito baixa, uma vez que os valores de insulina diminuem e os

de glucagina aumentam, pois precisamos de activar as vias de produção de

glicose. A glicagina é considerada uma hormona hiperglicemiante, uma vez que

evita a hipoglicémia através de vários mecanismos: clivagem do glicogénio em

glicose, diminuição da utilização de glicose como combustível metabólico e

formação de glicose a partir de precursores não glicídicos.

Ao nível do hepatócito, a glicagina vai provocar os seguintes efeitos:

• Activação da glicogénio fosforilase (fígado, a glicogénio fosforilase é a

primeira enzima da glicogenólise), que vai estimular a glicogenólise;

• Inibição da glicogénio sintase (fígado), que vai inibir a glicogénese;

• Activação da frutose-1,6-bisfosfatase, estimulando a gliconeogénese (a

frutose – 1,6 – bisfosfatase é a enzima que catalisa a reacção de

conversão da frutose 1,6 – bisfosfato em frutose 6 – fosfato);

• Inibição da fosfofrutocinase, inibindo o influxo de glicose e da glicólise

(uma vez que a fosfofrutocinase é a verdadeira enzima reguladora da

glicólise e para inibirmos a hexocinase, primeiro é preciso inibirmos a

fosfofrutocinase);

• Activação da lipase hormona dependente (tecido adiposo), estimulando

a mobilização de ácidos gordos para serem utilizados como

combustíveis metabólicos;

• Inibição da Acetil-CoA carboxilase, inibindo a síntese de ácidos gordos

(esta enzima catalisa a reacção de conversão do acetil – CoA a malonil –

CoA, na síntese de ácidos gordos).

Resumindo:

- Hepatócitos: A glicose diminui; glicogénese, B-oxidação e cetogénese aumentam.

A síntese de ácidos gordos termina e o ciclo de ureia aumenta.

No miócito (célula muscular):

• Glicólise diminui;

• A cetogénese não ocorre, uma vez que só se dá na mitocôndria hepática;

• Protólise aumenta ligeiramente o ciclo de ureia;

• Aumenta a glicogenólise.

Adipócitos:

• Inibe – se a síntese de ácidos gordos por falta de acetil – CoA;

• Hidrólise de triacilgliceróis para a mobilização de ácidos gordos utilizáveis

para formar o Acetil-CoA útil para cetónicos (utilizáveis pelo musculo)

b) Os precursores para a síntese de novo da glicose são,

• Músculo

o O piruvato resultante da glicólise é convertido em alanina por

transaminação, a qual é conduzida para o fígado. Aqui é de novo

convertida a piruvato e sequencialmente obtém-se glicose, por

gliconeogénese, a qual só ocorre no fígado e rins, que é

transportada através da corrente sanguínea para os tecidos – Ciclo

da glicose - alanina.

Também se pode aproveitar o lactato resultante da fermentação

láctica que pode originar glicose por gliconeogénese.

• Eritrócito

o Do eritrócito obtemos o lactato resultante da fermentação láctica

(único processo através do qual o eritrócito obtém energia, uma

vez que perdeu todos os seus organitos). É conduzido até ao fígado

sendo convertido em glicose, que é reposto em circulação: ciclo de

Cori. Não faz sentido retirarmos o piruvato, tal como fazemos no

músculo, uma vez que é preciso reciclar o NADH e NAD+ para que

no eritrócito se continue a dar a glicólise e isso só ocorre através da

conversão de piruvato a lactato.

• Tecido adiposo

o Ácidos gordos com número ímpar de carbonos podem ser

precursores de glicose. Da oxidação de ácidos gordos de cadeia

impar obtém-se propionil-CoA a partir do qual se obtém succinil

que entra no ciclo de Krebs, origina oxaloacetato que depois

origina glicose. Da hidrólise dos triacilgliceróis (nos adipócitos)

também se obtém glicerol, porém o tecido adiposo não possui a

enzima necessária para o transformar em glicerol – 3 – fosfato

(glicerolcinase) que por sua vez iria originar dihidroxiacetona

fosfato, capaz de originar glicose. Isso ocorre no fígado, pois só ele

possui a enzima necessária.

c) Os ácidos gordos vão sofrer a β-oxidação, que levará á formação de Acetil-CoA,

que é precursor dos corpos cetónicos. Neste caso, os ácidos gordos em circulação

estarão em maior concentração, pois a activação da lipase hormona dependente

(tecido adiposo), estimula a mobilização de ácidos gordos, pela degradação de

triacilgliceróis, para serem utilizados como combustíveis metabólicos.

d) Os ácidos gordos de número ímpar de carbonos, após β-oxidação o produto final

será acetil – CoA e propionil – CoA. O propionil vai originar succinil - CoA que é um

intermediário do ciclo de krebs. Como tal, vai ser convertido em oxaloacetato o

qual por gliconeogénese, origina glicose.

4) Refira a actividade das seguintes vias metabólicas após 1 h, 12 h, 24 h e

96 h da última ingestão calórica: síntese de ácidos gordos, β-oxidação, cetogénese,

síntese proteica, proteólise, ciclo da ureia, glicólise, glicogénese, glicogenólise e

gliconeogénese.

Após 1h

• Síntese de ácidos gordos decorre normalmente

• β-oxidação decorre lentamente ou nem sequer ocorre

• Corpos cetónicos praticamente inexistentes

• Síntese proteica aumentada

• Proteólise e ciclo da ureia diminuídas

• Glicólise muito aumentada

• Glicogénese ligeiramente activa

• Glicogenólise e gliconeogénese praticamente inactivas

Após 12h

• Síntese de ácidos gordos diminui ligeiramente

• β-oxidação aumenta ligeiramente

• Síntese proteica diminui

• Proteólise e ciclo da ureia aumentam ligeiramente

• Aumento da gliconeogénese e glicogenólise (a glicogenólise está activa ao

fim de 4 horas de jejum)

Após 24h

• Síntese de ácidos gordos continua a diminuir

• β-oxidação ocorre rapidamente

• Cetogénese aumenta drasticamente

• Síntese proteica quase nula ou nula

• Ciclo da ureia dá – se muito ligeiramente ou nem se dá porque passou

muito pouco tempo

• Intensificação da gliconeogénese e glicogenólise

Após 96h

• Síntese de ácidos gordos nula

• β-oxidação muito acelerada

• Cetogénese muito acelerada

• Síntese proteica nula

• Proteólise e ciclo de ureia muito intensas

• Inexistência de glicólise e glicogenólise.

• Gliconeogénese no seu pico mais elevado.

Caso clínico 2

• Sede intensa

• Aumento das micções (urinar)

• Fome intensa

• Perda de peso

Após ingestão de glícidos, tem uma lipotímia (é a perda mais ou menos completa do

conhecimento acompanhada da abolição das funções motrizes, com integral conservação

das funções respiratória e circulatória. É acompanhada de palidez, suores frios, vertigens,

zumbidos nos ouvidos: a pessoa tem a impressão angustiante de que vai desmaiar, mas,

de fato, raramente, perderá o conhecimento).

Resumindo, é a perda transitória da consciência produzida por um deficit súbito na

circulação cerebral. É sinónimo de desmaio.

1) Como explica este episódio de lipotímia? Enquadre este caso com as

queixas prévias deste doente.

A lipotímia pode ser ocasionado por falta de alimentação adequada

(hipoglicémia), factor emocional, debilidade orgânica, fadiga, problemas cardíacos ou

cerebrais. Uma grande percentagem de lipotimias ocorre devido a hipoglicémia, pois a

glicose, a principal fonte de energia do cérebro e as reservas cerebrais de glicose esgotam-

se em cerca de 2 minutos. Deste modo é de extrema importância o seu equilíbrio para

uma boa função cerebral. A hipoglicémia severa e prolongada pode ser causa de morte ou

de lesões cerebrais irreversíveis.

Este tipo de episódios ocorre muitas vezes em indivíduos em que não foi

diagnosticado diabetes. Apesar de haver uma ingestão constante de glícidos, eles não são

captados pelas células e apesar de no sangue haver glicose, ela não passa para dentro das

células a fim de ser utilizada e o corpo reage como se estivesse em hipoglicémia. Há algo

de errado com a insulina que impossibilita a captação correcta de glicose para dentro das

células, dando ao doente uma sensação constante de fome. Como não há glicose, o

organismo vai tentar obter energia de outras maneiras, começando pela degradação de

lípidos, com consequente perda de peso. Quando os lípidos se esgotam, o organismo vai

começar a degradar proteínas que originam amónia e ureia, daí a vontade frequente de

urinar. Ao urinar, o doente perde água e vai ingerir líquidos para repor o que perdeu (sede

intensa). A glicose “chama” a água pelo aumento da pressão osmótica, aumentando a

quantidade de água que é expulsa pelo rim, aumentando ainda mais a sede.

A expulsão de água em demasia vai originar um menor volume sanguíneo,

chegando menos nutrientes às células ocorrendo um deficit na circulação cerebral,

levando ao desmaio.

2) Diabetes mellitus há uma desregulação da acção da insulina. Explique

quais as consequências metabólicas desta doença. Refira outras hormonas envolvidas

no controlo metabólico e quais os seus efeitos.

Diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por um aumento

anormal da glicose ou açúcar no sangue

Existem dois mecanismos fundamentais:

• Falta de insulina. Nestes casos, o pâncreas não produz insulina ou a

produz em quantidades muito baixas. Com a falta de insulina, a glicose não entra

nas células, permanecendo na circulação sanguínea em grandes quantidades. Para

esta situação, os médicos chamaram esse tipo de Diabetes de Diabetes Mellitus

tipo 1 (DM tipo 1).

• Mau funcionamento ou diminuição dos receptores das células.

Nestes casos, a produção de insulina está normal. Mas como os receptores

(portas) não estão funcionando direito ou estão em pequenas quantidades, a

insulina não consegue promover a entrada de glicose necessária para dentro das

células, aumentando também as concentrações da glicose na corrente sanguínea.

A esse fenómeno, os cientistas chamaram de “resistência à insulina”. Para esse

segundo tipo de Diabetes, os médicos deram o nome de Diabetes Mellitus tipo 2

(DM tipo 2).

A insulina actua em situações de hiperglicémia, activando as vias

para a degradação de glicose (glicólise e glicogénese) e inibindo as vias de

formação de glicose (gliconeogénese e glicogenólise). A ausência de

insulina, tem como consequência a manutenção de actividades metabólicas

de vias que supostamente só deveriam estar activadas numa situação de

jejum, a gliconeogénese e a glicogenólise.

A insulina envia às células a informação de que o organismo está

alimentado, desfavorecendo, assim a ocorrência de vias que visam a obtenção de

glicose. São inibidos, portanto, a gliconeogénese, a glicogenólise, sendo activadas

as vias de armazenamento: glicogénese (armazenamento da glicose sob a forma de

glicogénio), a captação da glicose pelo músculo e adipócitos, onde há síntese e

armazenamento de triacilgliceróis.

Sem o sinal da insulina, o fígado continua a obter glicose, como se o

organismo estivesse numa situação de jejum.

Assim, uma ausência de insulina mantém activas as vias de obtenção

de glicose, levando a situações de hiperglicémia.

Outra hormona envolvida no metabolismo é a glicagina. Em

situações de hipoglicémia, as células α (dos ilhéus de Langerhans) do pâncreas

secretam glicagina que, ao combinar-se a um receptor específico da membrana

celular, estimula a adenilato ciclase, produzindo cAMP que activa a proteína cinase

que ao fosforilar umas enzimas específicas, activa certas vias.

Funções:

• Estimular a glicogenólise

• Inibe a glicogénese

• Inibe a glicólise

• Activa a gliconeogénese

• Inibe a síntese de ácidos gordos no fígado (por diminuir a formação do

piruvato e inibir a da Acetil-CoA carboxilase)

• Activa a lipólise no adipócito

Uma outra hormona envolvida no controlo metabólico é a epinefrina. Tem como funções:

• Estimular a glicogenólise (também hepática)

• Inibir o influxo de glicose

• Consumo preferencial dos ácidos gordos, na sequência da estimulação da

lipólise

• Estimular a secreção da glicagina e inibe a da insulina.

3- A regulação das vias metabólicas é um processo complexo que se estabelece a

diversos níveis:

a) Explique como a disponibilidade de substrato e a compartimentação

celular das vias metabólicas pode influenciar a regulação metabólica.

b) Explique, concretizando com exemplos, o que entende por regulação

alostérica e regulação covalente.

a) A regulação metabólica pode ser feita através de várias formas, sendo a

disponibilidade de substrato uma delas. As vias de síntese não podem estar funcionais

e/ou activas se não existirem disponíveis ou precursores necessários, sendo por outro

lado, a disponibilidade de substrato um factor limitante para a actividade dessas mesmas

vias. Por exemplo, não irá ocorrer gliconeogénese nos hepatócitos se não houver

mobilização, para este órgão, de precursores gliconeogénicos, como a alanina.

Também acontece, que quanto maior a concentração de substrato, maior é a

actividade enzimática.

A compartimentação celular tem também um papel importante na

regulação das vias metabólicas, uma vez que, ocorre em compartimentos

diferentes. Por vezes, há necessidade, de transportadores, que podem ser alvo de

regulação consoante o estado metabólico da célula. Por exemplo, a -oxidação

ocorre na matriz mitocondrial, enquanto que a síntese lipídica ocorre no citosol. A

carnitina é inibida quando se verifica um estado alimentado (favorável aos

precursores metabólicos).

b) Regulação alostérica: É efectuada pela ligação de substâncias ao centro

alostérico da enzima, o que vai causar uma mudança conformacional no centro

activo.

Centro activo: local onde se liga o substrato

Centro alostérico: onde se liga o ligante (inibidor ou activador)

A fosfofrutocinase é um exemplo de uma enzima que é regulada de forma

alostérica. Este tipo de regulação é efectuado pela ligação de substâncias à enzima,

alterando o seu centro activo.

Estas enzimas podem ter efectores negativos ou positivos. Por exemplo na

fosfofrutocinase, os efeitos positivos são: AMP, ADP e níveis altos de Frutose-2,6-

bisfosfato. Enquanto que os efeitos negativos são: ATP, citrato, H+ e níveis baixos de

Frutose-2,6-bisfosfato

Quando os efectores negativos ligam-se à enzima, inibem-na, o que favorece a

inibição da glicólise. Quando os efectores positivos ligam-se à enzima, activam-na,

favorecendo a ocorrência de glicólise, inibindo a gliconeogénese.

A regulação por modificação covalente, tem como pressuposto a

existência, nas enzimas reguladoras, de resíduos susceptíveis de serem fosforilados

ou desfosforilados. Está relacionada com mudanças conformacionais

permanentes. Existem enzimas que quando fosforiladas, encontram-se activas (é o

caso da fosforilase do glicogénio), havendo outras que se encontram inactivas,

quando fosforiladas (sendo o caso da piruvato cinase).

4) Qual é a constituição, mecanismo de acção e efeitos metabólicos do

receptor da insulina?

O receptor da insulina é formado por 4 cadeias polipeptídicas: 2 α e 2 β. As cadeias

α estão no lado extra celular da membrana e as cadeias β estão no lado intracelular e

apresentam resíduos de tirosina.

As unidades α servem como sítio de ligação da insulina. Quando a insulina se liga

ao receptor, os resíduos de tirosina das unidades β vão ser alvo de autofosforilação,

formando tirosina cinase que fosforila outras proteínas, activando – as, as quais

desencadeiam vários efeitos, como por exemplo a activação da via glicolítica ou síntese de

ácidos gordos. No entanto, esses receptores também podem emitir um segundo

mensageiro que vai actuar noutras proteínas, desfosforilando – as.

Temos como consequência da acção da insulina, a captação aumentada de glicose

pelos tecidos após a ingestão de uma refeição. A insulina pode estimular simultaneamente

a fosforilação de umas proteínas e a desfosforilação de outras.

5) Após a alta hospitalar, o médico assistente recomendou uma dieta com

redução dos glícidos simples. Referiu ainda que seriam preferíveis pequenas refeições

com grande frequência, a refeições abundantes e espaçadas. Explique a utilidade deste

regime dietético.

A redução dos glícidos simples tem como função tentar diminuir a

hiperglicémia, uma vez que eles não entram nas células eficientemente, ingeri – los só irá

aumentar os níveis de glicose no sangue. Com pequenas refeições com grande frequência

o nível de glicémia no sangue é mantido +/- constante e assim evitamos que o organismo

produza glicose em excesso.