Psicofarmacologia

Núria Ferré i Suana [nuria.ferre@uab.cat]

TEMARI

• Neurofarmacologia bàsica

• Nicotina i Metilxantines (cafè i tota la saga)

• Ansiolítics

• Alcohol

• Antidepressius i antimaníacs

• Psicoestimulants: amfetamines, cocaïna

• Drogues que alteren la fam

• Opiacis

• Drogues antipsicòtiques

• Cannabinoids, psicotomimètics i drogues recreacionals

• Potenciadors cognitius

• Afrodisíacs

PRÀCTIQUES

• Neurofarmacologia bàsica

• Avaluació de nou fàrmacs

3 i 4. Models animals d’addicció a drogues

5 i 6. Models animals d’ansietat

9 i 10. Models animals d’esquizofrènia

TEMA I: NEUROFARMACOLOGIA BÀSICA

• Neurofarmacologia bàsica

Farmacocinètica [Pràctica 1]

Decidir si un medicament en estudi passa o no a investigació humana (mitjançant un comitè d’ètica).

És important per qüestions cinètiques que poden determinar si una droga és adictiva o no (aquí té molt a veure la via d’administració, ja que aquesta determina la concentració de droga que arriba al cervell).

Processos farmacocinètics:

• Absorció

• Distribució

• Metabolisme (hepàtic= oxidació + conjugació)

• Eliminació (orina, bilis, budells, pulmó, metabòlits volàtils,...)

ABSORCIÓ I DISTRIBUCIÓ SEGONS VIES D’ADMINISTRACIÓ [individu seccionat]

Sang venosa

Sang arterial

Falta la via nasal, la substància va directa al cervell.

Pulmons: la sang oxigenada es converteix en sang arterial, va cap al cor i aquesta cap a la resta del cs, arriba a tot arreu. Els òrgans agafen l’oxigen d’aquesta sang i la desoxigenen convertint-la en sang venosa. Aquesta sang tornarà al cor on es tornarà a oxigenar la sang. Via pulmonar: nas, boca, pulmons, sang, cor i volta enrere. Al cap d’1 o 2 segons arriba al cervell i es converteix en sang arterial.

Via oral: com per exemple l’alcohol, és liposoluble i té una mida molecular molt petita. És l’única droga que no es pren per la vida més ràpida (parenteral o nasal). L’alcohol va de la boca a l’estómac i d’aquest

als budells cap al fetge on és metabolitzat. Tindrem alcohol en sang si la quantitat d’alcohol és superior a la taxa metabòlica del fetge la qual depèn del sexe del pes i de la ètnia.

Medicaments per via oral: al fetge poden ser transformats.

• Càpsules: de gelatina, policolinosil, no estan comprimides. Actuen entre l’estómac i els budells

• Comprimits: actuen a l’estómac.

• Grageas (envoltades de caramel): destinades a dissoldre’s als budells (bilis).

La medicació no actua selectivament a la zona ferida sinó que arrasa per on va.

Via parenteral: infeccions.

• Subcutània: per principis actius que penetren ràpidament i són molt fiables o bé per substàncies que penetren malament per que es vagi alliberant poc a poc (hi ha risc d’enqusitar).

• Intramuscular

• Endovenosa: la més fiable, permet saber quant principi actiu tenim en san des de que ens punxem fins que la substància arriba al cervell passen uns 10 segons.

VIES D’ADMINISTRACIÓ

Metabolisme

Hepàtic= Oxidació (citocrom P450) + Conjugació (amb grups acetil, sulfat o glucorònic...). Generalment en resulten metabòlits inactius, però no sempre

Factors que alteren el procés:

• Inducció o inhibició del citocrom P450 microsomal, per exemple els barbitúrics i el suc d'aranja, respectivament

• Inhibició pel producte (exemple àcid acètic i alcohol)

• Polimorfisme genètic: El citocrom és variable en funció dels individus, si la seva activitat està augmentada pot inactivar la droga, llavors no hi ha efecte d'aquesta, en cas contrari, si és menys actiu donaria reaccions tòxiques resultants d'una major biodisponibilitat (les diferències poden ser considerables, alguns subjectes poden no respondre gens a un tractament, podria ser el cas dels antipsicòtics i els antidepressius)

• Competició: dues o més substàncies poden competir pel citocrom, i alguna d'elles pot quedar en major dosi de la que seria d'esperar.

Eliminació (Dels metabòlits conjugats per la orina, o la bilis, i d'alli als budells, o bé el pulmó si hi ha metabòlits volàtils)

Conceptes farmacocinètics

• Biodisponibilitat: proporció de dosi de droga no modificada que circula en sang.

• Aclariment: taxa d'eliminació de la droga en relació amb la concentració en sang.

• Vida mitjana: temps per a tenir un aclariment del 50%.

• Dosi mínima efectiva: mínima concentració en sang que permet obtenir algun efecte.

FACTORS QUE INFLUEIXEN EN LA FARMACOCINÈTICA

• Factors que depenen de la droga

• Penetració a través de la barrera hematoencefàlica i la barrera sang líquid cefaloraquidi. Això es fa en funció de les característiques físiques de la droga i de la barrera:

• Liposolubilitat: capacitat de la droga per dissoldre’s en lípids. Es a dir que la solubilitat de la substància en oli sigui superior a la solubilitat d’aquesta en aigua. Més liposolubilitat implica una més fàcil penetració per la barrera hematoencefàlica. (coeficient de patició)

• Presència de grups ionitzats o polaritzats: com per exemple els ponts d’hidrogen. El medi intern del cos no és neutre sinó que és lleugerament alcalí (basic): l’estómac té un ph de 1 o 2, el vòmit és àcid i la bilis bàsica (alcalina), tot el que es resisteix al vòmit passa a ser degradat per la bilis. De tal manera que algunes substàncies estan sotmeses a forces iòniques. Substàncies que en medi natural serien neutres s’ionitzen. Exemples:

• R-Coo- (R-COOH, carboxil, s’endu el protó). Si una substància té aquest grup carboxil no podrà passar (sense transportador) la BHE ja que tots els aminoàcids tenen càrrega negativa. La càrrega negativa de les cèl·lules vives es deu a càrregues predominantment negatives.

• NH42 (NH3)

• Ni ‘aigua passa, dissonància de càrrega (l’aigua és un dipol i té un pol més negatiu que l’altre, el dels hidrògens).

• Glucosa: és molt gorda, la mida molecular és un factor de la substància que determina si passa o no la BHE. La glucosa té càrrega positiva.

• LSD: enorme, passa com si res per la BHE ja que té una altíssima liposolubilitat.

• Nicotina: té gran afinitat per les membranes, per totes.

• Utilització de transportadors.

• Binding plasmàtic. Vinculació a les proteïnes del plasma: Globulines, plasma sanguini.

Són unes proteïnes que tenen funció defensiva es a dir, quan algun agent extern entra aquestes proteïnes els ataquen. El problema d’aquestes es que no diferencien si allò estrany que ha trobat és un virus/bacteri o un medicament. Alguns medicaments tenen molta vinculació amb les globulines (70-90%), es a dir, només un 30-10% entra o té la possibilitat d’entrar el cervell (entra un 10% amb el temps). El sistema nerviós central té un principi actiu les 24 hores del dia, per tal de passar amb poques pastilles al dia. Altes dosis de medicaments al seu cos (més binding implicarà menys dosis necessàries per obtenir uns mateixos efectes). Exemples:

• Antidepressius: estudis d’eficàcia (d’un 40 a un 60% de les persones no responen al fàrmac, molt elevat, això pot ser degut a un alt binding plasmàtic o a una BHE massa reactiva davant d’això no hi ha solució amb la qual cosa aquestes persones necessiten un fàrmac més personalitzat, molt difícil).

• Persones amb BHEs febles (com per exemple els bebès) deliris quan hi ha febre, les BHE s’obren com un flam (a partir dels 38º tot i que hi ha una gran variabilitat individual).

• Obtenció de metabòlits actius. Fàrmac que no passa la BHE però el fetge el converteix en una substància que sí pot traspassar la BHE. Exemples:

• Codeïna: només passa al cervell en sang. El fetge l’agafa, la emtabolitza i la converteix en morfina.

• Benzodiazepines: el diazepam al fetge es converteix en una altra cosa.

• Metilzantines: al fetge es converteixen en paraxantines.

• Característiques dels òrgans

• Vascularització: quant més vascularitzat la droga “puja més ràpid”. Exemples:

• Fàrmacs que es col·loquen sota la llengua: medicació que s’absorbeix de manera més ràpida quan no es pot donar per via parenteral.

CONCENTRACIÓ VERSUS TEMPS i EFECTE VERSUS TEMPS

Farmacocinètica versus farmacodinàmica:

Evolució de la concentració i l'efecte d'una droga en funció del temps

Es dona histèresi manca d’elasticitat (falta de reversibilitat, en igualtat de concentracions en sang, s'obtenen efectes molt diferents en funció de si el valor és a la part creixent o decreixent de la corba de concentració. Això es deu a que l'efecte es realitza quan la droga és dins el SNC.

C(+)/E(+) perfils.

Corva de droga en sang: baixa la concentració per que esta al cervell, per tant l’efecte puja.

• Diferències entre droga i fàrmac

Les Drogues són tot allò que, administrat per via sistèmica,arriba al torrent circulatori i és capaç de travessar la barrera hematoencefàlica i arribar al cervell produint un determinat efecte. En anglès tot és drugs, no distingeixen verbalment un fàrmac d’una droga.

En canvi un Fàrmac és tota substància que té aplicació terapèutica, fins que n’apareix un altra que és més eficaç, que la supera. Algunes drogues poden haver estat en algun moment fàrmacs (com per exemple l’alcohol).

Aquelles drogues que tenen efectes terapèutics s’anomenen Psicofàrmacs.

• Farmacocinètica, vies d’administració, concepte de vida

VALORACIÓ DE NOUS FÀRMACS

Un fàrmac conté una molècula amb efectes especials, que hem de fer per posar aquesta molècula en el fàrmac?

Característiques de l’actual psicofarmacologia

• De on traiem els principis actius fets a mida?

• Productes naturals d’efectivitat contrastada. Com per exemple la Melisa que promou la síntesi de proteïnes al cervell.

• Principis actius preexistents (a millorar/o patentats).

• Formules inferides a partir de les dades procedents de la biologia molecular.

• Mitjans trencadors: reformulació de la recerca

• Models matemàtics de xarxes veraces i de sinèrgies de sistemes biològics.

• Experimental: model in vitro, models in vivo.

• Semiexperimental: assajos clínics com el metaanàlisis de bases de dades clíniques.

Conseqüències d’aquesta nova situació:

• 1000 milions d’euros per molècula aprovada.

• 10-15 anys per aprovar una molècula nova (menys per malalties més greus, més vigilància).

• Sofisticació farmacològica molt per damunt dels estàndards pel que fa a la seguretat social:

• Necessitat d’un diagnòstic encertat, no es dona als CAPs.

• Requereix controls mèdics previs i paral·lels.

• Seguiment del tractament a distància temporal curta (3 setmanes).

• Conveniència de la combinació amb tractament psicològic especialitzat, no té efectes nocius (i positius no en tothom però per norma general sempre fa millorar).

• Necessitat de controlar i/o descartar patologia secundària a d'altres tractaments farmacològics (hipertensió, diabetis, alèrgies, asma bronquial, etc.).

• Factors que promouen expectatives de canvi en Psicofarmacologia

• Evidència de plasticitat neuronal, tan de tipus longituinal (edat) com especialitzat (zones crítiques).

• Possibilitat de curació amb l'ús apropiat dels psicofàrmacs

• Importància creixent dels factors psicosocials, demostrat impacte somàtic directe: plasticitat neuronal, resposta immunològica, resistència al dolor, efectivitat dels tractaments mèdics (càncer).

• Més elements nous que afegeixen complexitat

• Estils de vida arriscats (no solament els marginals)

• Canvis en els entorns laborals i socials

• Allargament de les etapes vitals: Augment de l'esperança de vida (biològicament, possibilitat de viure 120 anys)

• Catalunya per cada 100000 d’habitants, n’hi ha 16 que tenen més de 100 anys (1163)

• Cuba encapçala el ranking, amb 2500 centenaris, i és coneguda l’existència d’avis de 120 anys en plena forma, actius, sorprenents. Països que cuiden molt l’alimentació, cuinen.

• En la recerca farmacològica actual, per ‘vellesa’ es compta a partir de més de 85 anys!

• Factors que promouen expectatives de canvi en Psicofarmacologia

• Evidència de plasticitat neuronal, tan de tipus longituinal (edat) com especialitzat (zones crítiques)

• Possibilitat de curació amb l'ús apropiat dels psicofàrmacs

• Importància creixent dels factors psicosocials, demostrat impacte somàtic directe: plasticitat neuronal, resposta immunològica, resistència al dolor, efectivitat dels tractaments mèdics

(càncer)

• Problemes nous i vells

• Dèficits universals pel que fa a l'assistència psiquiàtrica.

• Es descura el diagnòstic i s'aplica malament i indiscriminadament el tractament psicofarmacològic.

• Els recursos per a l'assistència psiquiàtrica són els més minsos.

• Pobre implantació de la psicologia, que evitaria molts excessos, també de tipus econòmic. A més els tractaments psicològics poden equiparar-se quant a resultats amb els psicofarmacològics i no tenen efectes secundaris

• Estils de vida canviants i lesius, incapacitat de gestionar les circumstàncies vitals per part de tothom, des d'infants fins a ancians

• Encara poca valoració de la importància de la salut mental: no hi ha salut sense salut mental (lema de la Conferència anual de Salut mental, Maig 2007, Viena)

• Protocols d’avaluació d’un fàrmac

1. AVALUACIÓ PRECLÍNICA

REQUISITS MÍNIMS (inclou estudis in vitro i in vivo )

Vist i plau del Comitè ètic en experimentació animal

Perfil farmacològic:

Biodisponibilitat, vida mitjana, distribució i metabolisme

• Avaluació de la toxicitat aguda en 2 espècies diferents (rosegadors i no rosegadors)

• Avaluació de la toxicitat a curt termini (2 setmanes i 3 mesos)

• (eventualment Proves d’eficàcia: models animals de Psicopatologia)

Proves d’eficàcia:

• Corbes dosi/resposta (mínim tres punts)

• Proves d’antagonisme

• Valoració del potencial addictiu

• Comparació amb principis actius coneguts

• *

2. AVALUACIÓ CLÍNICA

Fase en la que es decideix si es comercialitza un determinat fàrmac per teràpia en humans.

Vist i plau del Comitè ètic d’avaluació clínica (composició pluridisciplinar, no menys de 5 experts)

• Fase 1: Tolerabilitat, farmacocinètica i farmacodinàmica), efectes secundaris (corbes dosi/resposta). En humans saludables, si aguanten allò. N= 20-80Ss

• Fase 2: Proves d’eficàcia i efectes secundaris en malalts. N=(de l’ordre de centenars). Demostrar que el fàrmac millora, si va bé i si és .

• Fase 3:Estudis més extensos, controlats i no-controlats. S’avalua la relació benefici/risc. N=(centenars a milers). EN tractaments llargs (fàrmac no comercialitzat però es pot donar en casos excepcionals a malalts.

Procés accel.lerat: Fase paral.lela a la 3, es dona ja a malalts en casos de perill de mort, inexistència de tractament o inadequació per a formar part del Ss de la fase 3

• Fase 4: Farmacovigilància. Seguiment del fàrmac ja comercialitzat. Atenció a efectes a llarg termini, interacció amb fàrmacs corrents, efectes en poblacions de risc com embarassades, infants i ancians.

Estudis epidemiològics.

Legislació vigent i institucions

Caiber Plataforma española de ensayos clínicos http://www.caiber.net/pacQueEs.php

Assajos clínics a Catalunya http://www20.gencat.cat/portal/site/canalsalut

FDA, Food and drug administration Ensayos clínicos

http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/ParticipatinginClinicalTrials/ucm142759.htm

• Farmacodinàmica, corbes dosi- resposta, agonistes i antagonistes

El que importa en les drogues o fàrmacs són els efectes que aquests tenen en el nostre organisme. Com es demostren aquests efectes?

Amb les corbes dosi- resposta

En funció de la dosi que hem donat obtindrem un efecte diferent.

Per demostrar un efecte d’una substància hem de fer una corba dosi resposta i demostrar que els efectes d’una substància són deguts a diferències en les dosis.

Origen d’aquestes corbes

Com bé sabem els enzims són els encarregats d’unir reaccionants per tal de formar un compost de tal manera que aquest actuï sobre un substrat neural.

Aquestes corbes representen funcions saturables, es a dir, que per molt que augmentem la dosi arriba un punt en que la resposta no millora (corbes en S). Les corbes en forma de S ens permeten calcular les dosis in vitro necessàries en humans per tal de produir efectes en el cervell.

A mesura que afegim dosis a al corba, aquesta, ens indicarà més fidedigna ment el procés emprat (corbes més maques).

Propietats de la unió Droga-Receptor

• Selectivitat: Preferència per a un receptor determinat, com menys selectiva és una droga, a major nombre de receptors s'uneix

• Afinitat: tendència a unir-se al receptor, es mesura per proves de binding i s'expressa per la constant de dissociació (KD). Aquesta constant és inversament proporcional a l'afinitat

• Activitat intrínseca (defineix l'acció de la droga en el receptor, aquesta pot ser de diversos tipus, ex. agonista, vegeu més endavant)

Propietats de la unió Droga-Receptor

• Selectivitat: Preferència per a un receptor determinat, com menys selectiva és una droga, a major nombre de receptors s'uneix

• Afinitat: tendència a unir-se al receptor, es mesura per proves de binding i s'expressa per la constant de dissociació (KD). Aquesta constant és inversament proporcional a l'afinitat

• Activitat intrínseca (defineix l'acció de la droga en el receptor, aquesta pot ser de diversos tipus, ex. agonista, vegeu més endavant)

Paràmetres de la corba dosi/resposta

• Eficàcia (Efecte màxim Emax).

• Potència o dosi eficaç 50 DE50 , és la dosi capaç de produir el 50% de l'efecte màxim.

Efectes letals

• Dosi letal 50 (DL50 ) aquella dosi que mata el 50% de la mostra d'individus a qui s'administra

• Seguretat d'una droga, s'expressa mitjançant l'índex terapèutic (IT) com més alt més seguretat IT= DL50 /DE50.

• El 50% de l’efecte màxim se sol comparar amb la dosi letal (es defineix pel tant per cent de persones que maten, normalment es defineix el 60%).

Exemple

Corba dosi resposta per l'acetilcolina, les dosis s'expressen en logaritmes per tald’escurçar l'eix horitzontal.

Punt d’inflexió on els receptors ocupats de la reacció es saturen. Fins aquest punt tota la droga es troba un receptor (70% de la recta).

Descriu la unió d’una droga amb el seu receptor. Al principi la droga té un efecte molt lleu que va creixent poca a poc.

Totes les drogues actuen necessàriament amb un receptor cerebral. Totes tenen la mateixa interacció però no ho fan de la mateixa manera.

L’efecte màxim de la droga dependrà de la capacitat que té el receptor per rebre substància.

Exercici

Raona, en base a la següent gràfica, el fet que la droga A és més potent que B,que són iguals en eficàcia, i que B és preferible a A, en context clínic

Interacció droga- neurona

Què pot fer una droga abans d’arribar al botó sinàptic?

5. Adaptacions farmacodinámoques

La interacció sostinguda (crònica) d'una droga i un receptor provoca en aquest adaptacions de diferent tipus:

• Regulacions a la baixa: Disminueix la densitat, o l’afinitat, o la reactivitat del receptorSón reversibles (relació amb Tolerància)

• Regulacions a l’alça Increments en la densitat i/o l’afinitatSon irreversibles, generalment (relació amb Sensibilització)

Són afectats tan receptors postsinàptics com presinàptics

Aquests receptors també s'adapten quan indirectament augmentem o disminuïm l'activitat de la sinapsis de qualsevol manera a través de l'alteració dels següents processos:

Potencial d’acció (freqüència). En funció de la freqüència s’obren més o menys canals de calci. [+ freq + ca+2]

Entra calci a la neurona (cap acció té poca importància si hi intervé el calci o magnesi). Aquesta entrada de calci implica la transducció d’un codi elèctric a un codi orgànic.

Un cop estem aquí pot passar el següent:

• Captació de precursors: pot interferir en la captació de neurotransmissors (i en la recaptació).

• Enzim de síntesis: Hi ha poques drogues que actuïn a aquest nivell. Impedeixen la síntesi d’un neurotransmissor. Receptor al que s’uneixen- receptor de síntesi on hauria d’anar el neurotransmissor. També hi ha drogues que poden impedir la degradació (8).

• Emmagatzematge: per exemple les anfetamines.

• Alliberació de neurotransmissor: les anfetamines fan de tot i alhora.

• Interacció receptor: dos tipus de conseqüències

• Agonista: tots els neurotransmissors són agonistes dels seus receptors (dos substàncies que s’uneixen i produeixen un canvi mesurable). Drogues com la morfina afecten als receptors MU, s’uneix i els estimula, igual que un opioid (inhibitòri), metabotròpic (disminueix AMPc) no es sensible a les peptidases i triguen molt en desaparèixer.

• Antagonisa: s’uneixen al receptor i impedeixen que facin res (per exemple els opioids sintètics). Per exemple els addictes a la heroïna, tolerants, prenen dosis que serien letals per nosaltres.

• Canals iònics

• Sistemes de transducció: com per exemple el liti talla un sistema de transducció.

• Enzim degradador.

AGONISTA substància que s'uneix específicament a un receptor i li provoca un canvi mesurable Els agonistes poden ser totals o parcials, en funció de si aconsegueixen o no l'efecte màxim.

ANTAGONISTA substància que s'uneix al receptor i impedeix que actuí l'agonista Els Antagonistes poden ser Competitius quan s'uneixen al receptor pel mateix lloc que l'agonista, poden ser desplaçats per aquest augmentant-ne la concentració, els antagonistes competitius, desplacen a la dreta la corba dosi/resposta de l'agonista Una altra classe és la dels Antagonistes no competitius, aquests s'uneixen al receptor per un lloc diferent al de l'agonista, per tan no poden ser desplaçats per aquest, per molt que n'augmenti la concentració. Els antagonistes no competitius desplacen la corba dosi resposta de l'agonista cap a la dreta i en disminueixen l'efecte màxim.

L’antagonisme no es valora amb la corba D-E, ja que no te efecte. Podem valorar els efectes en presència d’antagonista, sense i amb diferents substàncies.

Desplaçament a la dreta de la corba dosi resposta del sumatriptan (agonista 5-HT), per dues dosis de metergolina (antagonista competitiu de 5-HT)

Quan hi ha un antagonista hem d’augmentar la dosi per tal d’augmentar el 50 efecte màxim: antagonistes competitius ocupen receptors de la droga. El que està en més concentració guanya.

Efectes en la corba dosi/resposta dels antagonistes no competitius

Antagonisme no competitiu: s’uneix al receptor per un lloc diferent que el neurotransmissor. Variant que ens donarà lloc a efectes equivalents al competitiu però que a més a més ens fa disminuir l’efecte màxim. Es a dir, arribats a un punt, per molt agonista que posem no marxarà (com un cepo al cotxe).. són molt perillosos en casos d’intoxicació, s’estan traient del mercat.

Tolerància

L’administració repetida d’una droga fa que s’hagi d’augmentar progressivament la dosi per tal d’obtenir els efectes inicials. Aquest fenomen es pot justificar de diferents maneres, es a dir, té diferents naturaleses.

Per exemple: Agonista exogen dels receptors (ex. Morfina) disminueix al eficàcia per orde de la neurona PRE sinàptica: adaptació farmacodinàmica: regulació a la baixa provocada pels agonistes (disminució del nombre de receptors, disminució de l’afinitat i la reactivitat d’aquests). També es pot donar una regulació a la alta en la qual augmenta la densitat del neurotransmissor.

Les regulacions a la baixa són reversibles a la que deixem de prendre la droga. Recuperen la reactivitat a no ser que tornin a prendre la droga

Si la regulació és a la alça (com passa amb l’alcohol o la nicotina, primer regulació a la baixa seguida d’una regulació a l’alça) és irreversible, fins la mort tindrem aquests receptors de més. No se sap perquè passa però es creu que pot ser degut a una modificació de l’expressió genètica.

Totes les nostres reaccions estan molt controlades:

• T Farmacocinètica o metabòlica: l’administració repetida accelera el metabolisme de la droga disminuint-ne els efectes (ex. alcohol).

• T Farmacodinàmica o molecular: l’administració repetida provoca adaptacions moleculars en els receptors, que redueixen els efectes d’aquesta droga (ex cocaïna).

• T Apresa: la tolerància ve determinada per variables d’aprenentatge associatiu, estímuls contextuals, interoceptius..., (ex. Morfina).

• T Creuada: la tolerància a una droga es fa extensiva a una altra des de la primera administració (alcohol i benzodiazepines)

Dependència:

Condició en la qual rera administració repetida d’una droga, cal continuar administrant-ne per tal que l’individu funcioni normalment. Cal l’administració de la dorga per que l’individu funcioni correctament.

Síndrome d’abstinència:

Conjunt de símptomes disfuncionals (orgànics i comportamentals) que segueixen a la interrupció sobtada d’una droga que s’administra regularment.

Marcador de dependència.

Addicció:

Pèrdua de control en l’autoadministració d’una droga que té efectes gratificants. Condició, de moment, irreversible. Podem canviar el nostre comportament (deixar de veure, no prendre més droga,...) però mai deixarem de ser addictes.

6. Models d’addicció animals (pràctica 3)

Components crítics: condicions suficients i necessàries per considerar una addicció: Requisits necessaris i suficients per a models animals d’addicció:

• Fiabilitat

• Validesa de constructe: més important aquell model psicopatològic que faig es basa en unes hipòtesis que es generen en la psicologia humana. Els animals (rates, dofins, ratolins, gats,...) es reconeixen al mirall, saben qui són i que es el que fa que s’alteri (sap quan pren droga).

• Autoadministració: si l’animal no s’autodroga està fent una altra cosa. CONSUM VOLUNTÀRI.

• Efectes gratificants: quan no està forçat, no es coneix cap addicció a una droga que no tingui cap efecte gratificant.

• Descontrol: abús, provar una droga no es ser un adicte, a vegades l’efecte tòxic d’una droga no es evident a la vista. Depèn de la masa corporal/dosi i dels efectes de la droga (toxicitat).

• Percaça de droga en abstinença: per exemple si el fem treballar per tal d’aconseguir la droga, ho farà.

Hem de fabricar en l’animal all+o que volem valorar en humans, com per exemple la depressió, l’ansietat,...).

• Validesa predictiva: abús de la lògica patatera. Si els antipsicòtics milloren els símptomes esquizofrènics, tot allò que millori l’esquizofrènia serà un antipsicòtic (NO és tan fàcil). Requisit afegit, no es condició suficient per a que el model sigui bo.

La major part d’estudis pataters es conformen amb validesa predictiva: si una droga coneguda provoca X símptomes, qualsevol model que obtingui el mateix símptoma X tindrà també la mateixa addicció.

Si comercialitzen un fàrmac amb propietats addictives, tard o d’hora la farmacèutica que l’ha llençat l’haurà de retirar. Tota cosa que travessa la BHE haurà de ser sotmesa a proves de potencial addictiu.

Les depressions es modelen parcialment, per símptomes. Hi ha un punt en que l’animal es fa addicte, sinó no tens un estudi d’addiccions. Aquest punt d’addicció pot costar molt d’assolir.

Validesa de constructe (components en l’addicció): exigeix que la patologia que modelem s’obtingui per procediments que imiten les causes naturals d’aquella patologia. Per exemple si volem fer una depressió hem de fer un esdeveniment estressant.

Aspectes parcials que modelen els diferents paradigmes:

• Efectes gratificants de les drogues• Autoadministració: podem modelar autoadministració de totes les drogues addictives

(les no addictives, com alguns al·lucinògens com LSD no es poden condicionar per a que siguin autoadministrada). Costa molt saber si a una rata li ha agradat o no una droga. L’autoadministració depèn dels efectes gratificants de la droga.

• Operant: permet valorar de manera estàndard el poder gratificant, comparar diferents drogues i diferents reforçadors.

• Lliure: en funció del model pot ésser més adequat (alcohol, opiacis). La més normal i la millor, la prova més simple pot ser la millor. Depèn el disseny experimental. Quanta menys manipulació millor.

• Condicionament de la preferència pel lloc: hem vist l’experiment del RIbonamant i hem vist que és un mecanisme que funciona. L’animal que experimenta els efectes de la droga en un context X i aigua en un context Y, quan se’l deixa triar el lloc triarà el context X. També serveix per discriminació de drogues (tot i que no sempre és la millor possible). Per exemple un fàrmac que no sabem que fa: les rates associen efectes depressius molt ràpidament. Si no sabem a que s’assembla la nostra droga la comparem amb alguna depressora, si va cap al mateix context podem creure que els efectes són semblants. Es va fer per primera vefada amb opiacids ja que són molt fàcils de moldelar per condicionament. Els estímuls contextuals s’associen altament amb la droga. Per exemple Rata albina (cega pels colors) si un ambient és a ratlles i l’altre llis els sap diferenciar. Els efectes de la droga s’associen, es lliguen, amb el context en el qual les va prendre. Si als 15 dies li donem a triar entre anar a un o altre compartiment indubtablement tronarà allà on se la va drogar. RB CBq i BP D3 en dosis altes la gent es suïcida.

Experiment: anhedonia induïda per retirada d’amfetamines i nicotina

Mesurada pel llindar AEEIC, prova acadèmica (molt pija i molt cara), és el típic disseny de tesi doctoral.AUTOESTIMULACIÓ ELÈCTRICA INTRACRANEAL (ens permet establir el llindar de plaer de la rata, que més tard es veurà modificat), varia molt en funció de la droga administrada. Quan el subjecte es troba en síndrome d’abstinença el llindar puja.

2 psicoestimulants amfetamines (major) i nicotina (menor, droga més addictiva que es coneix).

• Operar rata, elèctrode al cervell, recuperar i mesurar llindar AEEIC.• Administració d’amfetamines i nicotina per tal d’obtenir un patró addictiu.• Retirar la droga per tal de produir una síndrome d’abstinença. Mesurar altre cop el llindar

d’AEEIC i veure que puja. Haurem d’estimular molt per tal de neutralitzar l’efecte desagradable que produeix l’abstinença en els subjectes.

Si administrem un antidepressiu com ara la dluoxetina Fa que l’anhedonia màxima provocada per la droga sigui molt menor que si es pren sola es a dir que la diferència entre prendre-la i no en quant a simptomatologia negativa (abstinença) és menor per tant es pateix menys. Fa que disminueixi el llindar.D’altra banda la nicotina també fa disminuir el llindar.

Les vies dopaminèrgiques són ascendents, AEEIC el primer que s’estimula no són les vies dopaminpergiques (polisinàptica) sinó que és la via ascendent colinèrgica (acetilcolina, plaer).

• Discriminació de drogues: la gent que és addicta o simplement consumidora entén molt de matisos i de dosis.

• L’estímul lluminós s’associa a l’administració d’una droga o el vehicle.• En presència dels efectes de la droga hi ha un programa de reforçament associat,

quan s’administra el vehicle, el programa és un altra.• Podem provar una nova droga, i veure si respon com amb la droga

d’entrenament o com amb el vehicle.• El subjecte no solament percaça la droga via resposta, també “percaça”

l’estímul.• Ex. Cocainomans.

Els addictes diferencien les dosis de la seca droga i d’altres drogues.• Estímul lluminós s’associa a l’autoadministració d’una droga o vehicle. • Droga: té un programa de reforçament associat.

• Disminució del llindar d’AEIC: mesura del nivell de plaer, es pot utilitzant tant per drogues que el pujen com per drogues que el baixen. És caríssim i complicadíssim però és acadèmic, molt xulo.

*

• Efectes aversius de les drogues: abstinència• Els mateixos: augmenta l’autoadministració, és més potent el condicionament pel lloc.

• Efectes reforçadors condicionats de les drogues• Estímuls condicionats als efectes gratificants: rates amb diferents tipus d’aigua. Quan

van provar aigua de l’aixeta sense purificar els hi va agradar, amb sucre més, amb sal

més,... les rates s’avorreixen de beure sempre el mateix. Les proves més refinades de les drogues són amb els estímuls condicionats. És menys subjecte a errors.

• Estímuls condicionants als efectes aversius

• Percaça de droga• Desprès d’abstinència• Davant d’estímuls condicionats: als efectes gratificants i als efectes aversius. Fa

referència a aquella anècdota que s’explica en llibres d’addicció d’un heroïnòman enviat per la seva família a una granja per tal de que el desintoxiquessin. 1 anys i mig sense prendre droga el van enviar de nou a casa. Al agafar el metro passa per una parada on es trobava amb el seu camell, el simple símbol del metro li va evocar els estats en els que es trobava al pillar la droga, va patir síndrome d’abstinència tardana: passa en els addictes a narcòtics. Que s’hauria de fer en això? Explicar que és una resposta condicionada i per eliminar-la haurà d'habituar-se a les situacions on els efectes gratificants o aversius han estat condicionats: descondicionar.

*Validació del poder gratificant:Proves de preferència simple: al principi els animals no admeten dosis altes, com per exemple amb l’alcohol els animals no volen més del 10%.

• De vegades són les més senzilles, tot i que poden conduir a resultats enganyosos• Cal fixar la dosi tòxica i optimitzar els controls. Discriminació de drogues: conèixer la droga.

Sensibilització per droga: a base d’estimular les sinapsis, arriba un moment que en la neurona receptora es donen canvis de tipus permanents.Una tortura nazi consistia en agafar un alcohol rehabilitat i el tancaven sol amb un got de la seva beguda. Que importen els efectes gratificants de la droga si el subjecte és capaç de quedar-se de braços creuats davant de la droga? Això no passarà, l’aturarà el circuit d’inhibició conductual: el té fotut per l’alcohol, estan més receptius per tan els hi serà molt més difícil inhibir certes accions. Hi ha un moment en que l’individu es tira a pel got. Té una conducta consumi tòria que no pot aturar, irreversible. Lesions cerebrals, pèrdua de capacitats i també de les addiccions i fins i tot poden arribar a perdre l’enamorament. Segons Bergerot les addiccions s’assemblen als enamoraments, ceguesa total pels efectes gratificants, obviant els negatius. Les addiccions són processos irrebersibles fins que no sabem QUÈ ha passat al cervell. L’excés d’estimulació del circuit dopaminèrgic permet justificar certes addiccions.

Valoració del síndrome d’abstinència: depenen del tipus de droga. Les drogues estimulants tenen un perfil depressiu i les drogues sedants tenen un perfil d’estimulació paradoxal. Solen ser perfils oposats. Segons l’espècie poden aparèixer o no els mateixos símptomes que els humans. El important d’una síndrome no és aquesta en si sinó MESURAR-LA.

Comentaris finals• El potencial addictiu es valora rutinàriament per a tots els fàrmacs que arriben al SNC (que són

drogues).• Malgrat la insistència de localitzar un substrat comú per a l’addicció, això no sembla probable,

punt de convergència de moltes drogues (interessant) que probablement es el que dona la condició d’irreversibilitat d’aquest fenomen).

• Quan els criteris per a considerar una droga addictiva s’apliquen a altres coses, podem descobrir capacitat addictiva (ex. sucre, carbohidrats refinats, additius alimentaris sense control, xarop de glucosa que s’utilitza per edulcorar tot el menjar anglosaxons: gelats, donnuts,...cervells amb greixos trans deixen la membrana cerebral més fina, no provoquen sacietat aquests greixos trans, no desenvolupen cap procés digestiu).

• L’alcohol, de manera dosi dependent, fa augmentar el ritme tetha en totes les derivades de l’electroencefalograma.

DEFINICIONS

Addicció: pèrdua de control en l’auto administració d’una droga que té efectes gratificantsDependència: condició en la qual rere administració repetida d’una droga, cal continuar administrant-ne per tal que l’individu funcioni normalmentSíndrome d’abstinència: conjunt de símptomes disfuncionals (orgànics icomportamentals) que segueixen a la interrupció sobtada d’una droga que s’administraregularment. Per a avaluar la dependència, cal demostrar símptomes d'abstinència rere la retirada de la droga:Per a avaluar l'addicció cal demostrar:

• que la droga té efectes gratificants pel subjecte• autoadministració de la droga de manera descontrolada (increment de les dosis amb efectes

farmacològicament significatius

MESURES DELS EFECTES GRATIFICANTS• -Simple autoadministració en condicions de lliure elecció• -Condicionament de la preferència pel lloc (Conditionned place prefference, CPP), després

d'experimentar els efectes de la droga en un context clarament discriminable, el subjecte, lliure de droga és posat a elegir entre aquest i un context neutre, si la droga té efectes gratificants, el subjecte triarà el context prèviament associat a aquesta

Autoadministració operant El subjecte pot aprendre a emetre una resposta rebent com a reforçador una droga que tingui efectes gratificants, en aquestes condicions la drogaactua com un reforçador convencional (menjar). Expemples: autoadministracióendovenosa de morfina, autoadministració intracerebral de cocaïna

Disminució del llindar de l'autoestimulació elèctrica intracranial les drogues gratificantsactuen en el substrat de la recompensa, de tal manera que tenen efectes additius ambl'AEIC, quan s'administra una droga gratificant es pot verificar la disminució del llindarper a aquesta.

MESURES D'ADDICCIÓ

Consum voluntari, desmesurat i a nivell tòxic

Síndrome d'abstinència: quan una droga és autoadministrada en condicions de lliureelecció, i en retirar aquesta es donen símptomes d'abstinència, podem concloure que s'ha generat addicció (exemple: alcohol, barbitúrics, opiacis).

Símptomes d'abstinència solen ser la imatge inversa del perfil farmacològic: hiperexcitabilitat per a drogues depressores, depressió per a drogues estimulants.

TEMA 2: NICOTINA I METILXANTINES

Nicotina (psicoestimulant menor)

Droga més addictiva.

Les estadístiques, abans de que s’aprovessin mesures restrictives, indiquen que hi ha 2 milions de fumadors al món i que la nicotina mata 4 milions de persones a l’any.

Planta nicotiana tabacum (única font de nicotina de la terra) plena de verins (inclosa la nicotina). La nicotina és un alcaloide

Originari d’Amèrica

Era utilitzada de manera ritual, no hi havia senyals de que fes mal ja que ho feien molt exclusivament. A Europa es va difondre i generalitzar en forma de consum addictiu. Al principi es mastegava el tabac (i s’escopia) i fins i tot va haver-hi un temps que s’esnifava fins que es va veure que la via més potent era la via oral (fumada).

Via d’administració:

Per aquesta via és quan el tabac té més conseqüències sobre el comportament. Potent, pulmonar. Una cigarreta fa absorbir de 0.3-1 mg de nicotina (essent de 0.5 a 1mg/kg la dosi letal en humans). La nicotina és més mortífera i contaminant que qualsevol pesticida dels que hi ha comercialitzat, ho atravesa TOT, difon i s’adhereix a les membranes, té un poder contaminant enorme.

Metabolisme de la nicotina

Hepàtic amb metabòlits específics i renal sense metabolitzar, vida mitjana 30 minuts, + 4000 substàncies al tabac, algunes psicoactives (passen la barrera hematoencefàlica), per exemple IMAOs (antidepressius).

Perfil farmacològic i conductual

• Moderadament gratificant i molt addictiu, modifica substancialment la columna.

• Té un perfil farmacològic psicoestimulant:

• Incrementa la vigilància, atenció, memòria, concentració, increment del metabolisme i inhibició de la fam [fumar aprima? Augmenten la taxa metabòlica, es crema més, i disminueix la fam] . Contracció dels músculs estriats (tremolors).

• Efectes nocius del tabac (a part dels efectes nocius de la nicotina):

• Vasoconstricció: disminució de la taxa d’oxigen de la san, perjudica al cor, pulmons, bronquis, cordes vocals (susceptibles de patir càncer) la nicotina fa que la hemoglobina sense oxigen sigui predominant a la hemoglobina oxigenada: mala aportació d’oxigen als teixits.

• Inducció hepàtica d’un subgrup d’enzims del citocrom p450 que s’ha relacionat amb el càncer (independentment del quitrà i tal).

• Efectes cancerinògens: les substàncies que acompanyen a la nicotina o es formen amb la combustió (quitrà,...), [menor concentració de la sang (pipa)].

Perfil molecular i fisiològic de la nicotina

Nicotina va donar el nom a un receptor, dels primers que es va estudiar, el receptor nicotínic (xarxes neuronals colinèrgiques).

La nicotina és una agonista selectiu del receptor nicotínic, incrementa l’afinitat del receptor i s’hi uneix obrint un canal de sodi/calci. és la mateixa afinitat que té l’acetilcolina (neurotransmissor que s’uneix als receptors nicotínics).

Quan l’acetilcolina és segregada es destruïda en un 70%, creada per fer una senyal puntual (no es pot recaptar acetilcolina, només colina). En canvi la nicotína no es sintetitzable per cap dels enzims que hi ha per allà, amb la qual cosa actua i actua sense que ningú la pari (immunitat als enzims degradadors).

El receptor nicotínic és ionotròpic que permet el pas de sodi i calci. es coneguda la permeabilitat del calci pel receptor nicotínic. (L’any 2002 en un congrés internacional un fisiòleg molecular va sortir a la palestra amb una ponència que afirmava que el canal nicotínic era un canal de CALCI!). El receptor relacionat amb funcions cognitives és el nicotínic (està prop del receptor glutamat i sempre s’ha pensat que el calci entrava per aquests, inhibint antagonistes del glutamant com la ketamina veurem com no perdrem capacitats cognitives.

Al sistema nerviós central, l’estimulació dels receptors nicotínics promou l’alliberament de dopamina, plaer, i de noradrenalina, atenció i memòria.

Curiosament la nicotina no genera tolerància, només a alguns efectes tòxics com la inducció de nàusees i vòmits. Pel perfil més típic no hi ha tolerància sinó sensibilització (la noradrenalin

La nicotina interacuta amb l’alcohol, les metilxantines i el cannabis.

És adictiva, provoca dependència i la síndrome d’abstinença té efectes contraris als que obtens quan fumes (disminució de la taxa cardíaca, fam, embotiment mental, insomni, cravins, ...).

Sensibilització de la nicotina

Com a agonista no provoca tolerància.

Els receptors nicotínics no fan reducció a la baixa.

El receptor nicotínic més abundant en el cervell (alfa4beta2), quan rep nicotina es regula a la baixa ja que el receptor no està acostumat a ser estimulat contínuament (ja que l’acetilcolina apareix molt poquet per ells).

Immediatament desprès, quan es consumeix nicotina, comença a aparèixer una concentració alta extraordinària de receptors nicotínics, es a dir, es regula a la alça. Això és un factor positiu de cara a l’envelliment cerebral (on el primer símptoma fisiològic que patim és la disminució de receptors nicotínics, es queda sense senyals fins a degenerar i morir mort neuronal massiva/ patologia d’alzheimer).

Tenir més receptors nicotínics implica que el fumador té un poder gratificant de la nicotina major que els que no fumen.

Què passa quan deixem de fumar?

• No fumador: 6 receptors

• Fuma: 12 receptors

• Deixa de fumar: només té activats els 6 receptors inicials

• Si algú fuma davant seu: s’activaran tots els receptors nicotínics. No és una situació, cerebralment parlant, dolenta.

Tractament farmacològic del tabaquisme

[També existeixen teràpies del comportament, programes per deixar de fumar, que no tenen efectes secundaris al cervell]

• Teràpies antitabàquiques: Bupropión (inhibidor de la recaptació de dopamina). Antidepresio que antaginitza de manera selectiva la recaptació de dopamina (es concentra una quantitat més elevada de dopamina a l’espai sinàptic). Està sota sospita ja que té un efecte secundari greu: la gent es suïcida. (psicofàrmacs receptats sense avaluar si el pacient té o no alguna psicopatologia)

• Nicotina en formes alternatives d’administració, esprais nasals, pegats i xiclets. [cap retirada dràstica de drogues és saludable, lo ideal és discontinuar progressivament el consum de la droga].

• Vareniclina agonista parcial del receptor nicotínic, aprovat per la FDA, efectes comparables al bupropion. Substància agonista parcial del receptor nicotínic, no estimula a fons les neurones. Quan es va començar a donar vareniclina es va veure que té efectes secundaris de suïcidis.

• S’ha discutit si la nicotina té efectes terapèutic: s’ha fet servir com a tractament en subjectes vegetatius. (indicacions terapèutiques).

Metilxantines

Alcaloides de perfil psicoestimulant que es troben en multitud de plantes tals com la Coffea arabica, camelia sinesis, theobroma cacao (cafè, té i cacau).

Característiques farmacocinètiques

Vies d’administració: Substàncies que es prenen per via oral, acompanyades normalment de sucres i aromatitzants (potenciant el seu efecte).

Vida mitjana: 2,5-4,5, moltes diferències individuals dosi-dependent (quant més es consumeix més lent és el metabolisme).

Absorció: estómac i sobretot budell (passa BHE, placenta i llet materna).

Metabòlit comú a les metilxantine: la paraxantina, actiu i potent en humans. L’alcohol fa més lent el metablisme de les metilxantines ja que competeix pels recurssos. Els fumadors tenen el metabolisme de les metilxantines més ràpid.

Perfil farmacològic

Psicoestimulant, promou la secreció d’adrenalina, Fan un efecte vasoconstrictor al cap però vasodilatadors al cos, broncodilatador i diürètic.

Efecte en el comportament

La cafeïna va ser la primera droga detectada en esportistes dopats. Retarda la fatiga i devia el metabolisme muscular, canvia el consum d’energia del múscul: exercici desprès de prendre cafè cremarem el greix en comptes de gastar glucosa (si no prenem cafè després de corre haurem consumit molta glucosa de tal manera que quan arribem a casa tindrem molta gana).

Incrementa l’atenció i les habilitats perceptives i motrius. Inhibeix el son i el fa més lleuger.

Promou increment de la interacció social i conducta sexual masculina en rates (homosexual) priapisme (erecció).

Farmacodinàmica

Adenosina: neuromodulador de tipus inhibitori de les monoamines (DA i NA). Inhibeix un inhibidor de tal manera que estimula. Antagonitzen els receptors que haurien d’inhibir. Accions al substrat neuronal i molecular antagonistes del receptor de l’adenosina, a1 i a2a metabotròpics lligats a la proteïna G.

Inhibeix la diesterasa (estrès) i la fosfodiesterasa (Ampc, inhibidors d’aquest potencien la memòria i l’atenció): en dosis molt altes de cafeïna.

Amb consum crònic augmenta el nombre de receptors de l’adenosina (regulació a l’alça).

També poden actuar com als receptors GABA.

Tolerància: parcial a el insomni i bona part de la resta del perfil, dubtosa en l’efecte, vasoconstrictor. Nul·la potser en el diürètic.

El cafè d cop no s’ha de deixar, ni s’hauria de deixar. 3 cafes al dia, no menys, son bons per la migranya, l’insomni,... evitar síndrome d’abstinencia: cursa amb mal de cap, astènia, falta de concentració, entre d’altres (en vacances i cap de setmana).

Dependència: verificada a partir de més de tres tasses de cafè al dia.

Addicció: opinions diverses (Chocoholic: addicte a la xocolata).

Efectes adversos: insomni, migranya, síndrome premensual, atacs de pànic. Cafeinisme: síndrome tòxica per altes dosis (5-10 tasses al dia), febre, irritabilitat, molèsties físiques.

Indicacions terapèutiques: migranyes no tòxiques. Vies respiratòries, asma bronquial (tofilina). Dietes per aprimar. Hiperkinesia infantil: (es tracta amb anfetamines) Apnea infantil del

son (tofilina), cocacola.

Interacció amb d’altres drogues: antipsicòtics, ansiolítics, barbitúrics, els pacients tractats amb elles usen la cafeïna per a contrarestar els efectes (i també del tabac).

Aplicacions terapèutiques

Estatus: legal

Principis actius autoritzats:

Darreres descobertes:

• El cafè redueix la incidència de pancreatitis alcohòlica.

• El cafè es protector contra el parkinsonisme, també en animals, via antagonisme receptors de l’adenosina.

• Els polifenols del te tenen propietats anticancerígenes, el cacau té més polifenols que el te i el vi negre (...

• ...

Theobroma cacao

• Conté la teobromina (aliment dels deus), teofilina i cafeïna. És molt més que una metilxantina.

• Conté anandamida i inhibidors dels enzims degradadors d0aquest endocanabinoid.

• Fetiletilamina (droga de l’enamorament).

• El consum de cacao promou els opioids. (sucher).

15.03.2012

TEMA 3 Ansiolítics

Si haguessin de vendre només els ansiolítics que es necessiten per als trastorns d’ansietat, les farmacèutiques estarien en la ruïna.

Història i situació actual

Ansiolítics són medicaments, la funció específica dels quals és disminuir o abolir l’ansietat.

Quan es parla d’ansiolítics per excel·lència parlem de benzodiacepines (diazepam, valium,...)

Primers ansiolítics: a l’ansietat no li feia cas ningú fins que va passar certa cosa; amb les primeres teories psicoanalítiques es descrivia que l’angoixa era la font de moltes psicopatologies (tals com la neurosi) de manera que es va pensar que l’angoixa era determinant de la conducta anòmala o psicopatologia. Els laboratoris farmacèutics, per

solucionar aquest problema tan “greu” van crear els barbitúrics.

L’ús dels barbitúrics (fàcil morir amb ells, índex terapèutic baix) va ser aconsellable ja que tenen el poder de suprimir l’ansietat, van ser utilitzats (en medi hospitalari no hi havia perill, però en receptes, qualsevol error podia ser fatal, oblits de pastilles + alcohol).

Aleshores va ser molt benvingut el Meprobramat (un carbamat que actualment es dona molt poc), els carbamats són bastant hepatotòxics, no es tan fàcil morir com amb els barbitúrics, però si ho són. D’entada van triomfar molt, fins que van aparèixer les benzodiacepines, que es van convertir en les reines de l’ansietat (i encara ho són). Tenen un índex terapèutic tan alt que és pràcticament impossible morir per aquesta substància.

També es van descobrir unes substàncies, les Azapirones, que actualment no acaben de anar bé, es consideren fàrmacs hipertensius (les han intentat vendre com a ansiolítics però no han acabat de funcionar).

També hi ha els antihistamínics de tipus difusos, que provoquen sedació i una conseqüent disminució de l’ansietat.

Finalment trobem unes substàncies curioses que són els beta-bloquejadors, no eliminen l’ansietat, però els components de l’ansietat s’expressen en vies noradrenèrgiques si bloquegem aquestes vies l’ansietat cerebral disminueix.

Hem de diferenciar l’ansietat adaptativa (no suprimir, deguda a un estil de vida estresant, canviar l’estil de vida) de la no adaptativa (la que hauriem de suprimir). [PRÀCTIQUES]

• Benzodiazepines

Es van començar a donar als anys 60, però no va ser fins al llarg de la dècada dels 70 que es va saber on actuaven al receptor del GABA-A i es va trobar, més endavant un receptor específic per les benzodiazepines.

El cervell funciona establint un balanç entre excitació i inhibició. El gran executor inhibitòri és el GABA.

Com és el receptor GABA-A?

Format com un complex de diverses subunitats, cadascuna d’elles amb funcions importants. (no totes les subunitats es troben identificades). [Clorur, ió de càrrega negativa, quan s’obre el canal per aquest fa baixar el potencial de neurona fent a la neurona menys excitable]

En el receptor, a la subunitat beta, trobem ell lloc de l’agonista, GABA (àcid gaba (gammahidròxidbutirat, àcid carregat negativament)). Augmentant l’entrada del clorur, obre el canal d’aquest.

És un receptor que el nostre SNC té controlat des de diversos punts: llocs moduladors. Trobem un lloc modulador per les benzodiazepines. Quan donem BZ els receptors es regulen a la

baixa (no només la subunitat sinó tot el receptor).

Lloc de fixació dels barbitúrics: augmenten la potència del GABA-A com a agonista (no s’uneix pel mateix lloc que les BZ). Els barbitúrics ens poden matar ja que pel seu compte poden inhibit els centres bulbars, cardiovascular i/o respiratori, ja que en absència de GABA és capaç d’entrar a la neurona.

La BZ és gabadependent, sense aquest, per molt que augmentem la dosi, el GABA el tenim controlat a nivell neural.

Alcohol etílic: el lloc de fixació d’aquest no està ubicat però sabem que no coincideix ni amb els dels neuroesteroids, ni del GABA, ni dels barbitúrics ni de les BZ. Té un lloc específic per ell. Fa com els barbitúrics però en menor potencia (augmenta l’eficàcia del GABA-A) i pot obrir el cana per ell sol (comes etílics, depressions cardiovasculars).

El nostre cervell té un sistema d’alerta per tal de bloquejar el GABA i activar-nos (mecanismes per anul·lar la inhibició i posar-nos en marxa).

Laboratoris: han creat benzodiazepines inverses, no útils en teràpies, que tenen l’efecte contrari a les BZ. S’utilitzen molt per recerca. Són agonistes inverses.

Perfil molecular de les benzodiazepines

• Agonistes del receptor Bz acoblat al receptor GABA-A

• Modulen positivament el canal de Cl- en presència de GABA

• Hi ha Bz agonistes parcials (perfil més atenuat) i agonistes inverses (perfil oposat)

Perfil i SNC (humans)

• Cos estriat i cerebel : Relaxació muscular, incoordinació• Sistema límbic : Ansiòlisi• Hipocamp i còrtex : Dèficits d’aprenentatge i memòria• Sistema límbic i còrtex : Addicció?• Hipotàlem : increment de la fam

Això crea tolerància, dependència i addicció.

Generen tolerància farmacodinàmica, que s’adapten als receptors. Com a resposta el receptor GABA-A es regula a la baixa (reversible). Deixant les benzodiazepines, els reguladors del GABA tronaran al seu estat normal.

Aquesta tolerància és creuada amb alcohol i barbitúrics i el perfil és compartit.

Aspectes del perfil que experimenten tolerància: sedació i relaxament musculat.

Dependència: es deu al dèficit dels receptors GABA-A i la falta de BZ.

Síndrome d’abstinència: tensió muscular, inquietud motriu, insomni, manca de fam, ansietat

intensa (símptoma menor).

Investigadors que van estudiar en el cervell de la rata les diferències regionals del receptor GABA-A (IMATGE).

Subunitat alfa2 crítica pel perfil ansiolític.

Van veure que a les immediacions del sistema líbic (hipocamp, amígdala i estriat) es on es troben les neurones amb la subunitat alfa2. Van crear un ratolí mutant sense la subunitat alfa2 en el qual no tenien efectes els ansiolítics, continuaven tenint ansietat. (només provat en ratolins).

Altres indicacions terapèutiques de les BZ

• Ansietat patològica intensa (no benigna). Per donar una benzodiaepina s’hauria de tenir una ansietat intensa o moderada.

• Rigidesa muscular, tot els hi cau a terra. Hipertonicitat constitucional, posttraumàtica o psicògena.

• Potenciació analgèsica (quan hem de prendre un opiaci ja que, aquests creen molta tolerància, amb BZ com a inductors fan que els opiacids en menors dosi donin el mateix efecte que una dosi major).

• Inducció anestèsia

• Síndrome d’abstinència per alcohol

• No per l’insomin, hi ha ara una alternativa ROZEREM (ramelteon) [Tòxic per les rates de laboratoris], actua com la melatonina (es pren en dosis baixes) Agonista MT1 i MT2, i no és addictiu ni relaxant muscular , ni provoca amnèsia retrògrada.

L’efecte ansiolític de les benzodiazepines és demorat? Triga 3 o 4 setmanes en fer efecte? Llegenda urbana?

La medicina convencional fa un abús de les prescripcions per Benzodiazepines, si el pacient es queixa d’insomni s’hauria de comprovar que porta, al menys, tres dies sense dormir: DERIVAR al neuròleg abans de receptar pastilles.

Les benzodiazepines són addictives. Els laboratoris van pujant la potència relativa de les BZ ja que avui dia tothom en pren (són tolerants) com per exemple el Prazolam, depressor (calmaria a un goril·la enfadat). Consum excessiu i descontrolat.

Ansietat i neurotransimssors

• Hi ha una connexió entre NA i l’ansietat, la noradrenalina s’activa en situacions d’alerta.

• Alguns efectes ansiolítics s’expliquen per la modulació del locus coreulius (noradrenèrgic).

• Aquest locus es pot activar per el factor alliberador de corticotropina (CRF) i és inhibit pel GABA i la serotonina.

• Els increments de dopamina també produeixen ansietat.

Principis actius autoritzats a l’estat

• Benzodiazepines

• Carbamats: es recepten per les epilèpsies benignes. (altres epilepsies amb barbitúrics).

• Azapirones: són substàncies com ara la Buspirona, Gepirona, ... el que fan es ser agonistes parcials del receptor 5-HT1A, el qual està implicat en la regulació de l’estrès. S’ha vist que l’agonisme d’aquest receptor té un efecte ansiolític, només en la prova d’ansietat de suspensió de la cua (molt barruera). En humans les Azapirones sembla que, quan hi ha sort, l’efecte ansiolític és demorat (o no hi ha efecte ansiolític). En l’actualitat els laboratoris que sintetitzen aquestes mol·lècules volen desviar el seu ús per hipertensius. No semblen ansiolítiques

El receptor 5-HT1A està implicat en la regulació de l'estrès .L'estrès crònic produeix regulació a la baixa d'aquests receptors causada per altsnivells de cortisol.Tractaments amb testosterona (rates mascles) anul·len els efectes de l'estrèscrònic i normalitzen els receptors 5-HT1A.Les dades preclíniques sobre eficàcia són contradictòries. Les recerquesindependents diuen que solament donen positiu en la prova de suspensió per lacua. Recerca interessada diu que donen positiu en un ampli ventall de provesLes azapirones es creu que actuen com agonistes dels receptors pre ipostsinàptics, els pre són d'alta afinitat i modulen negativament el fluix deserotonina, als postsinàptics hi són agonistes plens.Les azapirones reajusten d'alguna manera la sinapsi serotoninèrgica, potenciantla transmissió, i això dona un perfil antidepressiu concret (indicat en el trastornd'ansietat generalitzada) i perfil antidepressiu.Semblen indicades per depressió ansiosa, com a conseqüència d'estrès crònic.La recerca més recent però no sembla molt interessada en aquestes substàncies.Els laboratoris que exploten les patents publiquen a favor del perfil antidepressiu.Es dubtosa però l'eficàcia d'aquestes molècules que tenen una demora de 3-4setmanes per a la seva acció terapèutica, com els antidepressiusS'uneix als recep presinaptics del rafe dorsal, i als postsinàptics de l'hipocampEl receptor 5-HT1A té una farmacologia complexa, ara s’investiga per atractaments antihipertensius entre d’altresBuspirone acts as an agonist at presynaptic 5-HT 1A receptors , causing decreased firing of serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus , and decreased serotonin synthesis and release. Buspirone acts as a partial agonist at postsynaptic 5-HT 1A receptors . Buspirone also has been shown to have a moderate affinity for brain dopamine D 2 receptors , where it acts as a weak antagonist both pre- and postsynaptically . It has no significant affinity for benzodiazepine receptors and does not affect gamma-aminobutyric acid (GABA) binding . The neuronal reuptake of monoamines is not blocked by buspirone . Some studies have suggested that buspirone may have indirect effects on other neurotransmitter systems.

• Antihistamínics:són antagonistes del receptor de la histamina. Hi ha molts psicofàrmacs que són antihistamínics (depressius, antipsicòtics,...). la histamina és la

hormona de les al·lèrgies i també és un receptor. Els efectes secundaris dels antihistamínics (que es prenen per al·lèrgies) són la sedació, relaxació,... i si tenia ansietat també disminueix. Els AH eleven la densitat dels receptors H1, quan traiem el fàrmac la patologia se’ns ha elevat (és un antagonista).

• Beta-Bloquejadors: substàncies que antagonitzen el receptor B-adrenèrgic (receptor postsinàptic típic). Bloquejen l’expressió de l’ansietat, la persona no interpreta que està ansiosa tot i que cerebralment si que ho estigui. Tenen la fama de que no passen la BHE (no sabem si a tothom) però LA PASSEN. També poden ser cardiotòxics.

• Antidepressius (ISRS): inhibidors selectius de la recaptació de serotoina. El que fan és augmentar la disponibilitat de la serotonina i, això se sap que disminueix l’ansietat. No va bé pels atacs de pànic ja que tenen una demora de 3, 4 o més setmanes de l’efecte ansiolític. Per pacient d’ansietat crònica poden funcionar bé amb aquest tipus de medicació.

• Antipsicòtics atípics: antagonistes de la dopamina. Alguns antipsicòtics, més que d’altres, té efectes ansiolítics (útils quan hi ha dues patologies, evitar donar dos fàrmacs diferents).

Epidemiologia

Hi ha hagut un increment del trastorn agorafòbic i d’angoixes de diversos tipus (argumentades de patologies).

Hi ha factors que augmenten el nivell d’ansietat de les persones com ara

• El consum de cafeïna (alguns fàrmacs en tenen, a bandade la coca cola i el cafè).

• Broncodilatadors(agonistes beta adrenèrgics per via inhalada, hidrata als alvèols. Desprès, per farmacocinètica, allò que ens hem administrat per via pulmonar passarà a la sang i anirà per tot el cos. Un agonista betaadrenèrgic fa augmentar l’ansietat), si sobrepassa la dosi pot donar lloc un a atac de pànic.

• Antihistamínics,

• Additius pinso (anabolitzants): carn que va deixant aigua la vedella ha pres anabolitzants.

• Síndrome d’abstinència per benzodiazepines. (atacs de pànic, prazolam sota la llengua). Teràpia per l’atac de pànic que no és farmacològica: pacients cultes, curiositat pel que està passant línia base d’atac de pànic: escriure els símptomes (conducta incompatible).

TEMA 4 ALCOHOL

Història, usos

Neandertal: reconstrucció dels trets facials a partir d’un crani molt ben conservat. Avantpassat nostre. Aquests paios que van estar al paleolític bàsicament que bevien vi (bevem des de que

es pot beure). El raïm quan madura a la parra, els sucres són popicis per l’activitat d’un bacteri que comença a transformar aquest sucre del raïm en alcohol etílic i una colla de substàncies aromatitzants. El contingut d’alcohol d’aquests grans no era massa.

Obtenció: fermentació de la glucosa de la fruita per llevats del gènere Sacharomyces (diferents espècies) presents a la superfície del gra del raïm.

També es pot obtenir per fermentació de sucres complexos com dels cereals, tubercles i arrels. Fem servir el raïm ja que té una [ ] de sucre més alta i més fàcil de fermentar (es transforma més fàcilment en alcohol).

Fermentació alcoholica: Glucosa (Sacharomyces, fins a 18º o 18,5º) Alcohol etílic + CO2 + Calor

La fermentació del vi va passar d’ocasional a massiva quan vam passar de ser nòmades a sedentaris i es va propiciar l’agricultura: es va aprendre a emmagatzemar per tal de que hi hagués reserva per tot l’any. El grau d’alcohol d’aquests vins no supera el 20% (vins enriquits, poden haver de menys graduació). Lo normal és entre el 12-14% d’alcohol.

Les begudes alcohòliques fermentades són en realitat mescles molt complexes de diferents alcohols (propanol, metanol,...) més d’altres substàncies que no són necessàriament neutres pel que fa al SNC. Totes les begudes alcohòliques fins les més sequen tenen un mínim de sucres del 2 al 5%. El metanol és l’alcohol més simple ja que només té un carboni (a Catalunya s’anomena l’alcohol de cremar) crema amb facilitat i és una substància molt tòxica per les neurones, les mata.

Certs vins que es destil·len en zones humides (com Galícia) poden arribar a tenir característiques similars al metanol.

L’alcohol s’administra sempre per via oral. Les propietats organolèptiques (gustatives) són importants per els seus efectes. Els components del vi són importants i crítics pels efectes que tenen en el nostre organisme.

A l’edat mitjana els àrabs van desenvolupar l’alquímia i van impulsar l’alambí i la tècnica de destil·lació amb aquest, que aconsegueix la concentració del 60%. (Alcohol significa l’esperit de vi). A partir del 750 i fins el segle XII destaca l’Escola de Farmàcia d’Aràbia , Abu Musa Jabir al-Sufi feu un recopilatòri del coneixement alquimista de l’època.

L’alcohol té un punt d’ebullició més baix que l’aigua, s’evapora abans, precipita recollint l’alcohol. Els alcohols de venta al públic no poden superar el 60%.

És un molt bon dissolvent d’essències aromàtiques.

Amb mètodes sofisticats actualment es pot obtenir alcohol absolut 99,99%.

L’alcoholisme com a fenomen sociocultural important s’inicia amb la vulgarització de begudes alcohòliques d’alta graduació. Del “borratxo ocasional” es passa a l’alcohol crònic. Els destil·lats tenen major potència relativa, la qual incentiva l’alcoholisme.

Metabolisme de l’alcohol

La via d’administració és sempre oral. Tot i això l’alcohol és volàtil i es pot ensumar, o administrar en vena, tot i que no és gens habitual.

L'alcohol comença a absorbir-se a la mucosa bucal i a través de la cavitat gàstrica, però majoritàriament passa a la sang des dels budells.

Existeix metabolisme de primer pas a la cavitat gàstrica, pero és al fetge que és oxidat convertint-se en acetaldehid i després en àcid acètic, l'alcohol que arriba al SNC és el de les dosis que superen la taxa metabòlica de l'individu (0,2g/Kg de pes i hora) amb grans diferències individuals, ètniques i de sexe.

L’alcohol es pot metabolitzar per diferents vies 3 de les quals són:

• Deshidrogenases hepàtiques:

• Alcohol deshidrogenasa + fosfat piridoxal: agafa l’alcohol i el converteix en àcid acètic (vinagre, consumir avinagrats alenteix el metabolisme de l’alcohol de manera que un s’emborratxa abans). ADh és un enzim de primera categoria, són enzims d’oxidació reducció. No treballa sola, necessita un cofactor (FP o vitamina B6). Aquesta vitamina cada vegada que es fa una reducció desapareix, com que el nostre cos no en produeix necessitem de més.

• CH3CH2OO + NAD’ CH3CH=O (substància tòxica, produeix la ressaca, el fetge no el pot convertir en àcid acètic) + NADH (s’haurà de tornar a reciclar, oxidar, massa alcohol implica molt NADH reduït i massa poc oxidat) + H+ (els protons no fan res, caca) reacció en la que hi ha transferència d’electrons; l’energia no es crea ni es destrueix, només canvia de mans.

• El fetge és la viscera que s’assembla més al cervell, tot allò que és saludable pel fetge és bo per la salut del cervell.

• Aldehid deshidrogenasa + fosfat de piridoxal: igual que a dalt.

• Agafa l’acetaldehid i el converteix en acetat. L’àcid acètic és nostre, el fem servir i el creem.

• CH·CH=o + NAD’ - CH3COO (acetat) + NADH + H+

• L’alcohol no deixa cap residu, l’acetil (acetil coenzim A) s’aprofita i incentiva la síntesi de l’acetilcolina, de les mono amines, ...

• Citocrom P450 (MEOS): sistema miscrosomal d’oxidació reducció.

• IIE1 (CYP2E1): grup d’enzims que metabolitzen alguns fàrmacs dels que veurem aquest curs.

• Catalases/peroxidases

Conseqüències derivades del metabolisme

Inducció hepàtica: augment de l'eficàcia del MEOS (sistema oxidatiu d'enzims microsomals) això subjau a la TOLERÀNCIA METABÒLICA de l'alcohol que és TOLERÀNCIA CREUADA amb els barbitúricsIncrement de la fracció reduïda (NADH) en relació a l'oxidada. Dèficits de fosfat de piridoxal (B6). Això causa una disminució de la capacitat oxidativa del fetgeAcumulació d'àcids grassos orgànics que queden sense oxidar (fetge gras)Hipertròfia hepàtica per sobrecàrrega oxidativa i inducció enzimàtica (hepatomegàlia)Ambdues coses són factors de risc per la cirrosi.

Tolerància: la inducció hepàtica, quantitativament és molt significant.

• Tolerància metabòlica

• Tolerància farmacodinàmica

• Tolerància creuada entre alcohol i barbitúrics

Perfil farmacològic de l’alcohol

Allò que fa l’alcohol és exactament allò que la sabiduria popular atribueix a l’alcohol. Els efectes d’aquest depenen de les dosis que se’n prenen. Efectes

• Activació motriu: eufòria i plaer.

• Neurotransmissor i vies implicades: dompamina, receptors nicotínics vies mesolímbiques i negroestriades. No presenta tolerància però si sensibilització. L’alcohol és potenciador a l’alça dels receptors nicotínics.

• Desinhibició social: ens fa aixecar-nos de la cadira i “lligar”.

• Receptor 5-hT3 (serotonina) al sistema límbic. Semblaria que l’efecte de l’alcohol no s’adapta.

• Perfil antidepressiu: llevar les penes. (igual que a dalt)

• Nootròpic: potenciador de les funcions intel·lectuals fines. Estem ocurrents i hàbils.

• Receptors nicotínics (en l’acetilcolina) al hipocamp i el còrtex. Accelera l’aprenentatge. Efecte protector de les demències, disminueix el risc d’Alzheimer; nois que veuen ¾ de via l dia (dones una copa) tenim una protecció antialzheimer 1/3 menor del que tindríem si no bavéssim alcohol.

• Vasodilatador: galtes enrogides, nas,... AQUÍS S’HA DE DEIXAR DE BEURE

• A travès de l’oxid nítric, a la perifèria del sistema nerviós central. Perfil semblant

a l’afrodisíac. Tolerància parcial.

• Perfil afrodisíac (JA QUE A PARTIR D’AQUÍ ES BLOQUEJA)

• Alteració de l’òxid nítric. L’alcohol comparteix propietats amb la viagra.

• Incoordinació motriu

• Comença el perfil depressiu, hi ha tolerància. Experimenta els efectes de l’alcohol a dosis molt alta i triga més en arribar a l’aspecte depressiu de l’alcohol. L’alcoholisme fa que augmenitn les sis primeres fases a base de tolerar els efectes depressius.

• Sedant

• GABA/Glutamat

• Analgèsic

• Opioids

• Anestèsic, hipnòtic

• Opioids, GABA i glutamat. En els receptors del GABA-A (l’alcohol és un modulador positiu, augmenta la inhibició i el receptor, com a reacció, es regula a la baixa, reversible, quan l’alcohòlic deixa de beure). A la síndrome d’abstinència tenim un perfil excitat reforçat per l’acció en el Glutamat. Risc de mort. Aquest receptor quedarà regulat a l’alça per sempre. El receptor MDMA per a que s’activi s’haurà d’estimular prèviament el receptor AMPA (que es regula a la baixa quan l’altre s’ha regulat a l’alça). En el cervell alcohòlic, quan es deixa de beure, aquest equilibri excitatòri/ inhibitòri comença de 0.

• Coma/mort

El primer que li passa a un alcohòlic quan deixa l’alcohol es que es queda mort, inert.

La dosi letal de l’alcohol es calcula en grams per kg de pes, és una droga segura en sentit de que les dosis es poden mesurar a ull. Amb un flascó de morfina ens podem morir però no en el cas de l’alcohol. És per això que l’alcohol és legal.

L’alcohol va a múltiples receptors (uns 11). Cada dosi d’alcohol es reparteix en tots aquests receptors, es com donar una ampolla de ginebra a una taula de 12, no mata.

Només un 8% dels consumidors d’alcohol són alcohòlics, a diferència de la resta de drogues. El que no es pot fer és abusar ni minimitzar el seu perill.

L'acció específica de l'alcohol a nivell de receptors provoca en consum repetit adaptacions diverses

· Nicotínic: modulació positiva, regulació a l'alça com la nicotina, irreversible

· 5-HT3 modula positivament es desconeix regulació específica

· GABAA: modulació positiva i agonisme (dosi alta), produeix regulació a la baixa, reversible.

· NMDA: Antagonisme no competitiu, regulació a l'alça, és irreversible. Però funcionalment es neutralitza per la regulació a la baixa del receptor AMPA, de necessària excitació per al funcionament del NMDA

· Accions als receptors opioids, a la NO sintasa, es desconeix la regulació a llarg termini d'aquests sistemes, però podria ser reg funcional a la baixa de NO sintasa (explicaria la impotència en alcohòlics abstinents, i opioids també reg a la baixa explicarien la hiperalgèsia en la síndrome d'abstinència alcohòlica.

Tolerància farmacodinàmica:

· Efectes antidepressius ???

· Als efectes relaxants musculars, sedants i anticonvulsivants

· Efecte hipotèrmic, vasodilatador

· Efecte afrodisíac (tolerància parcial)

La síndrome d'abstinència és la conseqüència d'aquestes adaptacions, agitació convulsions, irritabilitat, etc.

Tractament farmacològic de l’alcoholisme

Per aquells que no volen anar a AA:

• Disuassoris

• Disulfiram: bloqueja l’aldehid deshidrogenasa. Tractament nazi. Els estudis controlats diuen que no és eficaç però hi ha gent que afirma que els hi ha funcionat.

• Substitutoris:

• Naltrexona: antagonista/agonista receptors opioids

• Bupropion: bloqueja la recaptació presinàptica de DA (e.s de suïcidi).

• Antiaddició

• Vareniclina: agonista parcial de receptor nicotínic

• Pal·liatius

• Benzodiazepines : substitueixen l’alcohol al receptor GABAa

• Acamprosat (considerat anticraving): acaba funcionant molt bé, no se sap ben bé com actua. Possible mecanisme d’actuació (probablement fa més coses): bloqueja canals de

calci operats pel voltatge (regulació a l’alça per l’alcohol), també bloqueja el NMDA, i impedeix l’expressió gènica de gens que codifiquen el receptor NMDA.

• Teràpia mixta: acamprosat i naltrexona.

És important i necessari que sigui l’alcohòlic qui decideixi deixar, conscientment, el consum.

Tòpics sobre l’alcohol

12/04/12

TEMA 5 ANTIDEPRESSIUS

El desconsol, davant del parlament de Catalunya. Entrada depression de la Wikipedia.

Història natural de depressió

La depressió és una patologia que sabem que es dona en animals, domèstics i salvatges en zoos. Els animals domèstics per exemple quan se’ls hi mor l’amo l’animal deixa de menjar fins arribar a morir.

En el zoo de Barcelona es va fer un reportatge en el que es veia que els grans predadors estaven deprimits ja que els hi donaven “les bèsties” mortes, necessitaven matar.

Va estar descrita pels grecs, antigament anomenada melancolia.

Pot tenir o no components psicòtics, començar ja amb aquests o que aquests components psicòtics van apareixen més endavant. Al revés també veiem psicosis amb components depressius.

Sabem que pot tenir una certa heretabilitat, és veritat que les depressions van per família, però això pot estar degut per herència genètica o per compartir el mateix ambient. El trastorn bipolar, maniacodepressiu, si que té una gran heretabilitat. La depressió té una possible base poligènica.

Bases bioquímiques

Els deprimits tenen característiques cerebrals i bioquimiques diferents de la resta estudis cerebrals i en plaquetes:

• S’han trobat similituds entre suïcides violents (els que es tiren pel balcó, s’obren les venes), els alcohòlics, els deprimits i altra gent com psicòpates assassins, violadors o incendiaris. Els incendiaris responen bé a antidepressius.

• El suïcidi és la primera causa de mort als països desenvolupats i estadísticament al món.

• S’ha descobert una analogia entre els efectes depressius i la teràpia electroconvulsiva

(electroshocks) o estimulació elèctrica intracraneal (més fluixa) per aquells que no els hi funcionen els anitdepressius per que no se’ls hi acumulen al cervell.

• El trastorn bipolar terapèuticament s’associa a les manies i a les depressions recurrents (que solen no respondre a antidepressius, fases depressives tan fondes que la teràpia maníaca sembla l’estat autímic teràpia maníaca efectiva.

Conducta suïcida

Hi ha més morts per suïcidi que les produïdes per guerres terrorisme i assasinats al món (OMS).

El suïcidi és contagiós, si algú amb tendències suïcides sent que algú s’ha suicitat, per empatia pot suïcidar-se ell.

El suïcidi és exclusiu dels humans, el 90% s’associa a depressió alcoholisme i esquizofrènia. El perfil de suïcida és de mascles caucasians.

EEUU: entre 20 i 60 milions de persones intenten suïcidar-se a l’any i un milió d’aquests ho aconsegueix.

Paradoxalment un antidepressiu inhibidor selectiu de la recaptació de la serotinina semblen tenir l’efecte de introduir al suïcidi (5 vegades més suïcidis que en d’altres antidepressius).

HI ha webs de suïcides, manuals de com suïcidar-te guapo guapo. [www.Ulifeline.org]. Visitar webs d’anorèxiques, caníbals, pederastes,... assabentar-nos de com és la conducta humana que no es manifesta. Molts violadors, assassins o pederastes poden tenir bases depressives, però moltes altres coses.

Usos, cinètica i efectes secundaris dels anitdepressius

Característiques en comú.

En primer lloc, per què es recepten antidepressius? Per trastors depressius, d’anisetat i psicosis (De vegades van bé). Dolor crònic, fibromiàlgia (demostrat de manera inequívoca en models animals tenen un efecte analgèsic) i dolor neuropàtic. Típicament es prenen per via oral i tenen una cinètica plana i un binding plasmàtic del 90% (entren al cervell de manera lenta i apaïsada, només entra el 10% dels AD que tenim en sang). La cocaïna d’altra banda no té pràcticament binding plasmàtic, entra tota alaaa.

Altrament foren addictius ja que el que fan és molt semblant al que fan moltes anfetamines o cocaïna tot i que la seva cinètica és molt diferent. Hi ha un 40-60% dels pacients que no responen a AD, si no millora no prevé recaigudes ni empitjorament, l’alternativa que té és la terapèutica nutricional i la teràpia electroconvulsiva o EEIC.

Augment de la biodisponibilitat de monoamines al SNC i a la perifèria.

Metabolisme hepàtic.

Efectes secundaris:

• Antimuscarínics (taquicàrida, sequetat boca)

• Antagonistes H1 (somnolència)

• Són cardiotòxics ja que provoquen un augment de les catecolamines i en grans dosis poden col·lapsar els canals de calci.

• Antagonistes alfa 1 (hipotensió postural).

• Els IMAO’s provoquen un increment de Tiramina, que es produeix quan es menjen determinades substàncies. La tiramina és cardiotòxica.

• Suicïdi 5-10 vegades la dosi terapèutica o com a canvi sobtat (+ISRS) que paradoxalment és el més eficaç.

Classes d’antidepressius

Els primes que es van descobrir, per casualitat punyetera, fa molt i molt poc que tenim antidepressius i psicofàrmacs de disseny abans tots es trobaven per casualitat patatera.

• IMAOs: enzims inhibidors de la monoamina oxidasa. El més important regulador de monoamines. L’efecte d’aquests fàrmacs és l’elevació de les monoamines la qual cosa fa disminuir els símptomes depressius. S’haurien de prendre amb un règim molt estricte que ni tingui tiamina (ni vins, xocolates, ...) hi ha deprimits que només els hi serveix aquests. Són els últims que es recepten, només en casos extrems.

• Tanilcipromida (irreversible, no exigeixen una dieta tan severa)

• Moclobemida (selectiu MAO A, reversible, poc potent)

• Tricíclics: de seguida van substituïr els IMAOS, són un subproducte de la recerca d’antipsicòtics, no són antipsicòtics. Inhibeix el sistema de re3captació de monoamines: impedeix la recaptació deixant la monoamina sola, actuant sobre la sinàpsis una i altra vegada (això també ho fa la cocaïna, 6 vegades més forta que l’antidepressiu més for). La majoria no són específics, actuen sobre la Noradrenalina, Serotonina o Dopamina. No són selectius. Tenen tres cicles.

• Imipramina

• Desipramina

• Amitriptilina

• Clomipramina

• Doxepina

• Anoxapina

• Antagonistes selectius de la recaptació de serotonina: quan van sortir van treure el protagonisme a tots els altres AD, ja que eren més efectives.

• Fluoxetina (PROZAC)

• Fluvoxamina

• Sertralina (Efecte dopamino-mimètic per interacció amb receptors DA)

• Paroxetina

• (aquests són els antagonistes que estan permesos aquí a Espanya, són AD tan xungos que els van prohibint i desprohibint, en funció dels interessos de les farmacèutiques). El grau de toxicitat d’aquests AD és molt alt.

• D’altres

• Nomifensina (prohibit a EEUU i anglaterra) inhibeix la recaptació de NA i DA.

• Mianserina (tetracíclic) antagonista alfa2 i alfa1, h1, 5-HT1A, 5-HT2AA, 5-HT3, inhibeix recaptació de noradrenalina, no té efectes anticolinèrgics.

• Bupropion: inhibeix la recaptació de DA,---NA.

Si 2 fàrmacs tenen el mateix binding plasmàtic competiran per entrar al cervell. En el rang de dosis màximes s’ha de vigilar molt.

Explicació de les adaptacions psicodinàmiques dels AD, efectes a llarg termini d’aquests:

Tots els AD tenen la característica de que l’acció terapèutica té una demora de com a mínim 3 setmanes. Ara intentarem explicar per que es dona aquesta demora en la millora si l’augment de monoamines és al moment mentre que amb la teràpia electoconvulsiva ens sentim menys deprimits al mateix moment.

Sinapsis: obertura de canals de calci, entra ca+2 vesícules amb NT es va aproximant als llocs actius de la membrana, codi elèctric convertit en codi químic: s’alliberen NT:

• Tornen als receptors presinàptics (alfa2 5-HT1A) feedback negatiu dels NT, tots els NT ho fan menys els nicotínics (Que fan feedback positiu). Quan comença a xutar, sortir molt NT, el feedback negatiu fa que es disminueixi aquesta segregació.

• Van cap a la neurona postinàptica.

Un cop ha fet tot això el NT es tret de la circulació, per recaptació, i sel pot “menjar” la MAO.

• Alguns antidepressius bloquegen la MAO, no oxida els NT, no se’ls menja.

• Altres AD bloquegen la recaptació, i el NT continua evocant, augmenta [NT]. Transgredim la forma típica de funcionament de les sinapsis.

El receptor presinàptic és regularà a la baixa i no hi haurà feedback negatiu de manera que es continuarà segregant NT. Tota la sinapsis funciona a tope i els símptomes depressius

disminueixen (desapareixen?).

Pujada d’adrenalina o hormones de l’estrès, en traumatismes eliminen la depressió.

El que dèiem, la sinapsis es reorganitza i la neurona postsinàptica comença a funcionar bé. Això és cura? Afortunadament es pot curar. Molts AD promouen factors de creixement nerviós, activen factors de transcripció, de noves connexions,... en molts països abans de xutar AD es canvia la dieta, bona dieta, horaris estrictes de menjar i son i complements vitamínics, estimula al cervell per reparar circuits d’aquests tipus amb la qual cosa pot fer millorar al pacient. No tothom es cura, podria ser un objectiu terapèutic però ningú sembla interessat.

A còpia de produir canvis en la membrana postsinàptica es comencen a donar canvis interns que donen lloc a la eliminació dels símptomes depressius.

MANIA

Sempre s’ha sabut que l’acció antimaníaca del liti es fa aquí i així. Llegir la biografia d’Hadrianus.

200 anys abans de l’era cristiana va haver-hi un metge, Soranus d’Ephesus, de formació alexandrina, coetani d’Hadrianus, va suggerir que la mania podia ser tractades amb aigües alcalines de la vila, aquestes aigües contenien (i contenen) alts nivells de sals de liti. Ephesus: la ciutat de marbre rosa, a Turquia.

L’extraordinària història del Liti

La ciència és la hòstia, un metge Australià, Cade 1912, 1980, descobreix que un dels elements de la tuala periòdica va bé per la mania (única cura possible) i els Yankees li diuen que ho ha trobat per casualitat. Ens enyor Cade va fer uns experiments i va explicar el que li va semblar amb la qual cosa els Yankees ho van interpretar com els hi va donar la gana. Hi havia una època en la qual només es curava la manía a la seva clínica d’Australia ja que ningú no creia en els seus experiments. Va suposar que la manía era deguda a un inbalanç , producte normal del cos, circulant en excés. Trobà que injectant orina de pacients maníacs a conills porquins els matava més ràpidament que amb orina de pacients normals, esquizofrènics o deprimits. Va suposar que era degut a un excés d’urea, quan s’injectava urat de liti juntament amb l’urea, el liti semblava tenir un efecte protector.

Per a destriar l’efecte ...diapo 11

Liti acció molecular

El liti, com altres metalls, és cofactor d’altres enzims. Hi ha dos enzims que es coneixen sensibles a l’acció del Liti:

• Enzim que regula el glicògen hepàtic, glucèmia: Glicogen sintasa quinasa 3beta.

• Inositol monofosfatasa

Ningú ha vist que les coses estiguin disposades com explicarem, però funcionalment les coses que passen si que estan comprovades TOTES.

DIBUIX DIAPO 12

Introducció a la cosa: HIDRÒLISI DELS FOSFOINOSÍTIDS

Els fosfolípids de membrana: hi ha un sistema de transducció cerebral que es basa en la hidròlisi de la membrana. Nosaltres funcionem amb lípids deixeu els descremats.

El receptor s’acobla a la proteïna G i activa una fosfolipasa (hidròlisi de fosfolípids) i talla el FL en dues parts. Què fa la fosfolipasa quan s’activa per la proteïna G? Separa “el cap de les cues”. El greix marxa (cues, diacilglicerol) i el fosfat es queda (Cap, inositol trifosfat). Aquí no hi ha un segon missatger (com en el cas de l’AMPc) HI HA 2. El que ens interessa ara mateix no és el diacilglicerol, que s’integra en una cadena d’àcid araquidònic, la cadena molecular que dona lloc als punts d’acció de les aspirines, d’antiinflamatoris, cànnabis,... via del dolor MOLT COMPLEXE.

El que realment ens interessa es l’inositol trifosfat (el cap) es combina amb un receptor intracel·lular que es troba al reticle endoplasmàtic llis, sense ribosomes. Aquest receptor és un canal de calci. qual l’inositol estimula el receptor intracel·lular ionotròpic pot entrar o sortir calci, la qual cosa pot donar lloc a l’estimulació de sinapsis. Convé desactivar l’inositol per tal de que deixi de sortir calci. el van desfosforilant fins que torna a la membrana 3 enzims, el 3r és l’inositol monofosfatasa converteix en INOSITOL que torna a entrar a la membrana. El liti bloqueja aquest enzim per tant el reciclatge d’inositol queda alentit, entorpit de manera que calma la mania. ENLENTIM EL SISTEMA DE TRANSDUCCIÓ d’aquest procediment. No sabem perquè això està relacionat amb la depressió però sabem que és un procés que quan l’alentim és normalitza tot. Els AD són efectius amb el dolor crònic i tal degut al fragment del FL que ingressa en la cadena del dolor (àcid araquidònic). El liti fa que es calmi aquest nyacanyaca.

DIAPO 15: explicació del procés curatiu: com que aquest medicaments que actuen a nivell sinàptic tenen efectes a llarg termini? S’han observat canvis en la resposta conductual, alteracions en la resposta endocrina i alteracions de la resposta cel·lular. Bioquímicament es tracta de que s’ha demostrat que és possible, no sabem com però veiem que s’altera l’expressió gènica, activant el material genètic de la neurona amb la qual cosa pot modular els receptors de la transducció de la membrana. La cura de la mania no és tan clara com la de la depressió ja que molts cops és el gen el que tenim malament, però podem millorar el

comportament del maníac.

El liti és incompatible amb els antidepresssius, el Liti s’elimina fàcil mentre que els AD, al tenir un 90% de binding costa molt d’eliminar.

EL liti és antimaníac per l’acció amb la inositol monofosfatasa. Fosfatidilcolina,... FL (els desfà l’inositoltrifosfat). Els preparats que tenen aquests fosfolípids estan contraindicats per a persones que pateixen manies ja que l’excés de FL provoca mania. Si un ió com el Liti fa disminuir la mania ja que inhibeix la inositoltrifosfat. Els compostos polivitamínics (policolinosil) poden millorar símptomes depressius, millor suport de les agressions vitals.

REPÀS

Efecte de l’acció mol·lecular i la demora dels antidepressius

• Unió sinàptica (botó presinàptic + part postsinàptica).

• Mitocondri, MAO

• Bomba de recaptació del NT

• Receptor presinàptic

• Receptor postsinàptic

Potencial d’acció, s’obren els receptors, entra calci per aquests i provoca que les vesícules es vagin apropant a la membrana per tal de segregar el NT. El NT fora de la neurona pot anar a diversos llocs:

• El lloc més obvi és el receptor post

• També pot anar al receptor pre: receptor alfa2adrenèrgic (en el cas de la NA i 5-HT1A per la Ser). El NT va cap a aquest receptor (de màxima afinitat) i regula negativament la secreció, quan li arriba el NT considera que ja ha de disminuir la segregació (feedback negatiu).

• I a la bomba de recaptació del NT: acaba anant sempre. El NT no té un enzim extracel·lular que l’elimini en les quantitats adequades. La neurona el recupera per tal de tornar-lo a fer servir.

Que passa quan donem un AD?

Els antidepressius poden ser:

• IMAOs actuaràn sobre la MAO: el funcionament normal d’aquesta és que ens treu el grup amino i ens posa un carboxil amb doble enllaç, ja no serveix com a NT, no és reciclable. Els IMAOS reforçen la inhibició d’aquesta funció, augmenten els nivell de monoamines. La mao oxida monoamines, impedint aquesta oxidació augmentarem els nivells de monoamines. ADAPTACIONS FARMACODINÀMIQUES d’això: el receptor presinàptic impedirà que aquest augment de monoamines es noti (provat). Sabem que el culpable de la demora és aquest receptor que ho frena, fins que se’ns regula a la baixa, el feedback negatiu desapareix i apareix l’acció terapèutica. És necessari que es reguli a la baixa el receptor per tal de que l’augment de monoamines sigui notable. El receptor presinàptic és un receptor, no capta neurotransmissors.

Les monoamines, de normal, es recapten íntegres.

• ISRS i altres inhibidors de la recaptació: actuen sobre la bomba de recaptació inhibint-la (per els tricíclics i la resta de depressius que no són IMAOs). Com que taponen la bomba de recaptació, el NT no recaptat es queda fora divertint-se amb els receptors pre i post.

L’efecte, tant si posem un IMAO com un ISRS la conseqüència és la mateixa: augment de monoamines de tal manera que els receptors seran més activats (el presinàptic, ja que té major afinitat, no se sap perquè) i els receptors es regulen a la baixa, para el feedback negatiu i tota les monoamines van cap al receptor post.

La demora terapèutica es deu al feedback negatiu del bulce.

Tema 6 Psicoestimulants, anfetamines i cocaïnes

Estimulants majors.

Història

L’anfetamina no és un producte natural, és la primera droga sintètica que veiem. Dextroanfetamina (Levoanfetamina no és estimulant).

Planta Efedra officinalum: conté un alcaloide la efedrina que s’utilitzava per ajudar a la gent que estava encostipada, amb angines,... tònic que es receptava per quan estaven fotuts.

Durant la 2GM els llocs productors d’Efedra estaven esgotats. Els laboratoris farmacèutics van decidir que volien sintetitzar de novo aquesta substància. Van parir una cosa que no era l’efedrina però quan la van trobar van veure que era millor Anfetamina, no era antitussígena per feia d’altres coses: inhibir la son, la fam, la fatiga, posava content, donava força física, agudesa intel·lectual i un estat de plaer guapo. I això per què pot servir? Els soldats la van aprofitar per mantenir-se desperts, no tenir gana i animar-se. A més a més servien per un País en guerra amb el sector mèdic desbordat. [època daurada de Hollywood]; les actius sobretot compraven a la farmàcia ous de tènia per tal de mantenir-se primes. Quan van saber que podien substituir aquests ous per una pastilleta que t’anima i alhora t’aprima es van alegrar.

L’anfetamina puja el metabolisme basal amb la qual cosa augmenta la crema de greixos. Aprima a la gent que no té problemes amb el menjar ja que treu la gana. Encara ara s’utilitzen per aquestes fites.

En vena altes dosis poden donar lloc a una psicosi anfetamínica. Es va fer un estudi sobre aquesta psicosi en persones voluntàries a les quals se’ls hi va provocar una psicosi anfetamínica injectant-los anfetamina diluïda.

L’anfetamina va estar sent utilitzada per professors, estudiants, gent que volia estar ultraprima,... fins que va arribar la democràcia. Però no per això són pitjors que un helocatil per exemple.

Èxtasi: anfetamines de perfil serotoninèrgic; més perillosa.

La dextroanfetamina també és molt bona per mantenir absitinents de cocaïna (quan la DA és molt més tòxica).

Cocaïna: era utilitzada des de temps immemorials per la zona del Machupichu (planta que es venia a la farmàcia, fins i tot a la cocaïna). Eritroxilon coca. Als andes hi ha una pressió atmosfèrica tan baixa que si no es xutaven no hi havia qui aixequés el cap. La fulla d’aquesta planta no és addictiva, podem rossegar-la.

Algú va descobrir com extraure l’alcaloide: pols blanca. Hi ha qui s’ha enganxat amb una sola ratlla. Transoportable, no perdia les propietats psicoactives.

La cocaïna es pren en l’actualitat fumada, esnifada i es pot injectar (oralment també però no dona efectes alts).

Perfil molecular

Bloqueja la bomba de recaptació de dopamina: no torna a entrar a la neurona pre i actua, actua sobre l’accumbens sense que ningú la pari.

Anfetamines

Vida mitjana: PP

• Impedeixen la recaptació de monoamines, NA, DA i SER. Algunes específiques i d’altres no.

• Inhibeixen la MAO.

• Provoquen la secreció de monoamines que es troben al citoplasma.

• Són una mica agonistes.

La cocaïna fa això de manera abrupta (acció 6 vegades superior al dels antidepressius).

En funció dels neurotransmisors

• Dopamina: perfil gratificant (feix meso-limbo-cortical) i activador psicomotriu (feix negroestriat).

• La NA incrementa al vigília, força muscular (SRA) i inhibeix la fam, puja el metabolisme (Hipotàlem lateral i medial).

• Serotonina: efecte gratificant, incrementa la interacció social, inhibeix la fam, té efectes al·lucinògens, incrementa al vigília (nuclis de Rafe, el primer en patir, irreparable absència dels cicles son vigília i no saben si el temps ve o va).

Tolerància

Com que l’amfetamina actua a tants llocs depenent de la persona i el lloc d’actuació hi haurà més o menys tolerància.

S’ha observat un efecte de tolerància parcial als efectes anorexígens i nul·la pels efectes desvetlladots i gratificants (en el cas de les amfetamines).

En el cas de cocaïna s’han observat efectes de tolerància als efectes de plaer. Es creu que la cocaïna provoca canvis plàstics al SNC (tolerància famacodinàmica? No se sap segur).

Dependència

La cocaïna provoca dependència i addicció per totes les vies per les que es prengui. El problema de la cocaïna és la neuroplasticitat alterada (molt desconeguda).

Pel que fa a les amfetamines només provoca addicció injectada, per via oral no provoca addicció.

Diferents anfetamines

• MDMA

• És una droga sintètica derivada de les anfetamines (èxtasi). El seu ús produeix neurotoxicitat a les neurones serotoninèrgiques, als pocs dies: en un estudi en primats, els efectes de 4 dies d’administració eren detectables 6 o 7 anys desprès.

• Consum: oral, esnifada, fumada o endovenosa (en els dos darrers casos hi ha un pic de plaer intens.

• Addicció prospera ràpidament i produeix abús i acumulació d’efectes tòxics dràstics (destrucció del rafe).

Efectes adversos i indicacions terapèutiques de les amfetamines

Efectes adversos

• Anfetamines (èxtasis): agressivitat, paranoia, al·lucinacions, a més é sneurotòxica, dificultats en la coordinació motriu i percepció en tercera dimensió (Espai temps) accidents. Anfetamina clàssica per via endovenosa.

• Cocaïna: efectes cardiotòxics deguts a la promoció de DA, neurotoxicitat (anestèsia irreversible dels sistemes del plaer). (Cardiotòxics: infarts en joves sans).

Ús terapèutic

• L’anfetamina es recomana, apropiadament, per la hiperkinesia infantil Metilfenidat (TDAH). Quan una família té una criatura hiperactiva li compren cola sense cafeïna i desprès el porten al metge perquè els hi receptin amfetamines. No té efectes secundaris si es dona de manera regular (corregeix els dèficits de NA). Amb molt poca dosi d’amfetamina es resol. (es regula a la baixa, reversible).

• S’ha conservat una anfetamina, la Fenfluramina, que es recomana per combatre la obesitat i si, ha acabat amb els obesos del planeta. Per prendre’s això millor una mordassa. No serveix de res, el metge et vol treure del mig.

• Narcolèpsia : no acaba de anar, però v a bé per despertar-los.

• Teràpia per cocaïnòmans, acostumats a drogues que molin. Dextroanfetamina (2003), es conformen amb aquesta (inofensiva al costat de la cocaïna i del gelocatil, cerebrino), hepatotòxic. “un clavo saca otro clavo” . el més difícil de tractar és el comportament, els addictes no volen deixar la droga, generalment ho fan presionats i es passen el dia enyorant la cocaïna.

• NEUTRALITZANTS: Naltrexona. Opiaci: neutralitza els efectes gratificants de la cocaïna. No serveix per res, els hi fotem la via dels opiacids (si es que no la tenien)

• SUBSTITUTÒRIS: Bromocriptina (en desús, vasoconstrictor cerebral, inconvenient: provoca psicosi), Metilfenidat (anfetamina fluixeta, anava bé però era insuficient) i Dextroamferamina (un cocainoman necesita tant la teràpia farmacològica com psicològica). Quan falta la cocaïna els hi busquem un substitutiu.

Efectes de la cocaïna al receptor sigma- ankirina

La cocaïna pot causar dissociació del receptor sigma- ankirina i desvincular-lo del receptor de IP. Això pot promoure canvis en el citoesquelet . Cocaïnòmans perden la capacitat de valorar recompenses, sembla que això no es podrà recuperar, irreversible.

La cocaïna pot entrar a la neurona (receptor de l’inositol trifosfat, canal de calci, acoplat amb el receptor sigma-ankirina, molt misteriós). El cas es que sabem que la cocaïna dissocia aquest receptor del canald e calci, l’envia a fer punyetes i va a fer canvis plàstics en el citoesquelet, promou la síntesi de neurofibretes i neurotúbuls. La cocaïna pot canviar al direcció de les connexions cerebrals.

S’ha demostrat la penetració de la cocaïna a la neurona postinàptica i l’efecte que deixa al RE.

Se suposa que promou factors de transcripció (reorganitza el citoesquelet).

Aquests canvis són molt rellevants ja que la cocaïna actua sobretot al còrtex prefrontal (tot i que no sabem ben be quines conseqüències port això sabem que no són positives). És difícil saber com un cocaïnòman acabarà cablejat.

TAULA fàrmacs alternatius

Pràctica d’Avaluació preclínica d’antidepressius

Començarem pels símptomes comunament acceptats per la depressió major:

• Humor depressiu tot el dia (en infants i joves pot ser irritabilitat).

• Pronunciada manca d’interès o plaer per les activitats que es desenvolupen tot el dia (anhedònia).

• Notable increment o disminució de la fam.

• Insomni o excessiu de son.

• Inquietud o agitació psicomotriu.

• Fatiga o manca d’energia.

• Indecisió o manca d’habilitat per a pensar o concentrar-se.

• Sentiments de manca de valor o d’excessiva culpa.

• Pensaments recurrents de mort o suïcidi.

La depressió acaba afectant tots els eixos hormonals. (canvis hormonals poden donar lloc a depressions agudes, com per exemple amb la regla, i al revés, depressions mentals poden donar lloc a canvis hormonals.

A part de les causes orgàniques hi ha altres conceptes que s’han anat aclarint en part gràcies als models animals de depressió. Paul Wilner, Trends in farmacological science: què hem après dels animals sobre la depressió? Explica com diferents models fan còpies de diferents símptomes depressius. A través d’un anàlisi fenomenològic estudia quins antidepressius serien útils per determinats símptomes. També va acabar deduint que la manera més eficaç per induir depressió es deixar al subjecte sota un estrès inescapable, al que no es pot afrontar Exposició inevitable a l’estrès. Aquest home va presentar la seva teoria en un congrés i li van dir de tot. No se li ha reconegut cap mena de droga i les seves recomanacions de receptar un o altre antidepressiu en funció de la simptomatologia del pacient, més adreçat als símptomes.

Models de depressió

• Moldejament de símptomes

Això desgraciadament es va observar per primera vegada en nens. resulta que durant la primera meitat del segle passat hi havia orfenats, convents que es dedicaven a recollir infants abandonats (que n’hi havia a punta pala) els que superaven l’índex de mordentat (a l’any) el travessaven amb molts dèficits o morien. Anna Fraude va descriure el que més tard es va conèixer com Depressió anacrítica: alimentaven i netejaven als nens un cop al dia en aquests orfenats i no era estimulat més en tot el dia. Les criatures començaven a jugar amb ells mateixos perquè no tenien res més fins arribar al punt d’autolesionar-se. Algú va descobrir que aquestes criatures el que necessitaven era una mica d’estimulació, que els adults no els tractessin com objectes. Quan es van donar instruccions a les responsables l’índex de mordentat va disminuir.

Els primats fan exactament el mateix que els humans, acaben morint. Milloren amb antidepressius, com a tractament d’emergència donant lloc a una recuperació de l’activitat.

Molt a prop nostre hi ha una història que té molt a veure amb això, Zoo Barcelona unitat de micos. Època en la que Espanya tenia colònies Africanes amb zones on hi ha goril·les. Resulta que els exploradors espanyols quan anaven cap allà trobaven bebès goril·les abandonats (ja que els pares havien estat caçats per ser menjats) i els enviaven al zoològic. Resulta que la senyora del director va anar a donar un tomb pel zoològic unitat de primatologia i li van mostrar els nous primats que hi havia. El cuidador d’allà li va

comentar que aquells animalons es moririen, no sabien de que però es començaven a pansir, s’entristien... i la dona va rumiar i va dir que el que necessitaven els goril·les era que l’estimessin. L’endemà va agafar al goril·la més petit i el va criar com un fill. Des de aquest moment van muntar l’espai de recepció de nous primats a la unitat de primatologia per tal de tractar als goril·les com si fossin nens. El que els feia morir prematurament a aquells micos era una depressió.

La depressió no és un trastorn unitari, és un conjunt de símptomes que tenen una base comú. És una mena de malaltia total.

Quadre sobre els models animals de depressió.

• Prova de natació forçada

Dit sigui abans de que ningú s’escandalitzi a les rates els hi passa com els gats, no els hi agrada nedar tot i saber fer-ho perfectament. Prova prohibida durant molts anys ja que a gent absurda se li havia arribat a morir alguna que altra rata.

El test de Porsol consistia en col·locar a la rata a un recipient amb aigua. En primer lloc la rata intenta fugir, neda (Swimming), però com no es pot anar en lloc la rata comença a donar voltes. Les més agosserades intenten fugir, escalar (Climbing), no té èxit. Quan ja veu que res del que fa té èxit es posa en posició immòbil, de manera que consumeix menys energia. El primer dia ens fa de tot, el segon potser prova però al tercer dia la rata està immòbil tenim a la rata depressiva. Si se li donen antidepressius reacciona tornant a intentar sortir això no és adaptatiu però en cas de canviar el medi si que ho seria, lluita. Fer el mort és una conducta que disminueix el consum d’energia.

[IMATGE]

S’ha provat amb dos tipus d’antidepressius (fluoxetina ISRS, Reboxetina ISRNA). Es bona prova? Per si sol no massa però es considera un bon predictor. El problema es que no té període de latència (ho pot passar un laborant sense formació específica, cosa que no hauria de ser).

• Bulbectomia olfactòria

Consisteix en seccionar el bulb olfactòri que conté l’òrgan sensorial, cirurgia fina. Un cop recuperat el subjecte de la operació i passades tres setmanes de l’administració d’antidepressius se’l posa en un circuit de camp obert (durant 4 dies consecutius). Un animal normal el primer dia es mourà molt, s’ho mirarà tot. Al segon dia s’ho mira menys, al tercer dia lo just per desentumir les cames i l’últim dia potser ni es mou, evolució decreixent. En animals bulbectomitzats s’observa un patró d’exploració anómal (exploren molt més del compte). Si se’ls hi administra antidepressius seguira una evolució decreixent normal. Perquè?

En principi es deia que per anòsmia (no olorar). Si una rata control li anestesiem les narius no tindrà sensació olfactòria, el camp obert dura dos minuts i la rata segueix un patró igual que la resta de rates, no es veu alterat per la manca d’olfacte.

Els AD milloren l’adaptació a ambients nous, estudis recents han mostrat que la resposta hiperactiva pot estar relacionada amb un increment en conductes defensives o alteracions en la conducta motivada aversivament.

El que té de bo es que només funciona desprès de tres setmanes d’haver pres l’AD, coincideix amb la

latència terapèutica.

Té validesa predictiva però no de constructe.

• Desemaprança apresa

Prova que segon Wilmer compleix els requisits de tes farmacologic. Té validesa de constructe, predicitva i fiabilitat.

Ha estat prohibit temporalment ja que es considera una mica brusc, per donar descàrregues elèctriques.

En condicions més benignes que les següents probablement no sorteixin efecte.

Entrenament:

• En rates com a subjectes

• Administrament de xocs inescapables de 0.7 mA a raó de 10/minut durant 1 hora.

Test:

• 10 xocs de 0.4 mA cada 20S, amb possibilitat d’escapar a una plataforma suspesa.

• Els Ss ingenus (que no havien patit entrenament) aprenen a fugir del 85% dels xocs. El que determina la depressió, la conducta, és que l’estrès és inescapable.

No s’utilitza gaire ja que els comitès ètics posen moltes pedres. L’individu que passa per una cosa així té una capacitat d’afrontament disminuïda.

Podem ensenyar al subjecte a fer la resposta correcte, incompatible (Sellingman) i li costarà més que a un subjecte normal (si és un humà pot arribar a no aprendre-la). Està tot programat perquè no hi hagi sortides, què passa amb les persones que la gent diu que es surten de tot? Aprenen que l’estrès és escapable. Aquest aprenentatge és enfortidor de la mateixa manera que l’altre és lesiu. Les persones que han tocat fons i s’han aixecat són supervivents, no es deprimiran mai. Tots hem conegut persones que es deprimeixen per qualsevol cosa (camí de roses, tot pla, no tenien dificultats creixents,...) a la primera que es trobin cauran. No té sentit posar-li fàcil les coses a un nen, hem de deixar que ho solucioni per si sol, que aprengui les solucions de nenes per tal de que en un futur pugui aprendre les solucions d’adults. Aprendre a perdre, guanyar i a resoldre problemes i solucionar situacions aparentment irresolubles pot ajudar a aquests subjectes a ser més resistents a la depressió, aprens a governar-ho tot. Organitzar l’estil de vida d’un deprimit: no té estil de vida, imposar-li un horari i intentar que aprengui coses elementals, a plantejar-se els problemes. Si que es veritat però que hi ha situacions catastròfiques que per molt que hagis passat no es pot evitar la depressió.

• Anhedònia induïda per retirada d’anfetamines i nicotina. Mesurada per llindar

[PP]

• Raó progressiva per sucrosa: punt de ruptura

Una altra mesura d’anhedònia és el punt de ruptura en el increment progressiu de la raó per a obtenir sucrosa. El punt de ruptura és menor per aquells subjectes que pateixen depressió, els antidepressius fan

que aquest punt de ruptura augmenti. És un mètode molt subtil.

La retirada de psicoestimulants [PP]

Drogues que modifiquen la fam 26/04/2012

Es tracta de psicofàrmacs que no s’haurien de donar a ningú i que no serveixen per res. La gen s’ho pren i les substàncies van al cervell.

Més de la meitat de la població té problemes de pes.

• Anorèxia

• Excés de pes de edema

• Excés de pes amb retenció de líquids

• Excés de pes amb mala circulació

• Excés de pes amb poca fam

• Excés de pes amb molta fam

• Excés de pes i apetènça pels dolços

• Excés de pes i localitzat

• Excés de pes i sucre a la san

• Excés de pes i diabetis tipus II

• Excés de pes i restrenyiment

• Manteniment de pes

• Cel·lulitis incipient

• Cel·lulitis avençada

• Cel·lulitis dolorosa

Llista de coses que una clínica, d’aquestes cares, afirma solucionat. Ens permeten veure que el problema, els problemes de les persones, son molt més dels que creiem.

PROBLEMES PER EXCÉS DE PES

Patologies que obeeixen a causes múltiples i són problemes mèdics.

Higiene mental

Treure’ns idees imbècils del cap.

• Algú està obès només perquè menja massa. Intenta tu posar-te així només menjant. Tota persona que li sobra més d’un 10% del seu pes, té un 20% de càrrega, és una persona malalta. Que els metges no sàpiguen que té és una altra cançó. La obesitat només existeix en humans i en animals domèstics (persones que menjen en un entorn cultural).

Imatges de yankees conductes de risc per obesos com ajupir-se o parir. Aquests problemes s’han d’analitzar a fons.

Epidemiologia

L’obesitat o l’excés de pes incrementa contínuament.

A EEUU estan superant la barrera del 50% (60%) per Espanya ja l’ha superat, tenim l’edat d’inici és la més reduïda de tota Europa (i supera als EEUU).

Està associat amb aquesta patologia el consum d’aliments processats mengem pinso, comprem negoci. Quan una taronja es cull té 24 hores, quan ja té 48 perd totes les seves propietats. ENS ENGREIXEM PERQUÈ MENGEM MERDA.

Aquests problemes estan associats i són paral·lels a la diabetis de tipus II i al sedentarisme.

(no menjar cereals no tenim “mollejas”, sardina a la brasa és una de les millors coses que es pot menjar, ja que és nutritiva i amb la qual cosa saciadora).

Finalitats de la nutrició

A. La nutrició te com a finalitat cobrir les despeses energètiques (calories). I es aquí quan et diuen que si peses més del que et toca es perquè menges més calories de les que hauries de menjar i qui no digui això serà apedreado.

B. També permeten el creixement o la reparació estructural (inclou la primera funció). Com menys nutritiva és una cosa més en mengem, quanta més gana de menjar alguna cosa tinguem més empobrit estarà, llencem-ho.

C. Finalment ajuden al funcionament del nostre cos:

• Enzims, hormones, neurotransmissors

• Equilibri iònic (Ph)

• Vitamines, cofactors i minerals

No es que mengem més del compte sinó que busquem nutrients necessaris que el menjar processat no ens pot donar.

Un bo aliment ha de ser B, o contenir al ments 2 dels elements anteriors (C). Qualsevol producte de bolleria queda rostit, eliminat d’aquesta classificació (a part de que ens rebenta el pàncrees, càries,...) no serveixen per res bo.

Només els ALIMENTS equilibren Fam vs sacietat.

Antinutrients: no aporten més que calories. Són els sucres refinats, farines blanquejades, arròs blanquejat, antioxidants, Es,... consumeixen nutrients, generen addiccions alimentàries i no ens aporten res, l’únic que sabem fer amb ells és un greix inútil que no serveix ni per les membranes neuronals (oblidar-nos de les grasses vegetals, de la margarina,... derivats tots del petroli, hi ha iogurts descremats que ens haurien de pagar per menjar-nos-ho).

Tractaments

Que es fa? FÀRMACS

La majoria no haurien d’estar permesos:

• Amfetamines 5HT3(de perfil serotoninèrgic, fa anys que s’utilitza) FENFLURAMINA

• Antagonistes de la recaptació 5-HT3, antidepressius FLUVOXAMINA, FLUOXETINA

• HEURIEN D’ESTAR PROHIBIDESAntagonistes de la recaptació de DA, NA i 5HT SIBUTRAMINA, MAZINDOL. Excés de monoamines.

D’altres

• Agonistes 5-HT1D, 5-HT1B (antimigranyoides)

• Sumatriptan i anàlegs. Facilitat per produïr trastorns psiquiàtrics.

• Derivats tiroidials. ACETAMINOFEN + BUTALBITAL (il·legal que es ven per internet, mata) + CAFEÏNA (antimigranyoide, un barbitúric i un possible termoinductor).

• ORILSTAT (impedeix metab. Greixos).

Cap d’elles serveix per res, no tenim més coses. Però es recepten, ves per on.

Que s’hauria de fer?

• Complements minerals i vitamínics (nutricionals). Gairebé tots tenim manques brutals de vitamines.

• Metformina. És un atidiabètic (història per no dormir: tothom que pesi més d’un 20% del que hauria de pesar té una malaltia, DIABETIS TIPUS II, no genètica, la persona té hiperinsulinisme, fa massa insulina. Una persona que fa massa insulina, els receptors de la insulina es regularan a la baixa (tant al SNC com als teixits de la resta del cos). La cèl·lula queda desnodrida i hi ha abundància de sucre en sang tòxic, provoca la necessitat d’aliment constant, que no queda satisfeta (té un component hereditari que no té importància ja que està tan extensa que tots tenim opció d’agafar-la). Corbes deglucèmia anormal, la insulina deriva les seves funcions, ja que no pot fer la seva, i que fa? Greixos. Pot estar desnutrida però no parar de fer greixos. Que fem amb aquesta persona? Posar-la a dieta evidentment. S’aprima però no resol el problema.

• Hiperglucèmia nocturna: el fenòmeno del Alba, passa a la gent que és diabètica. Si el sopar no duia res convertible en sucre, que ha passat? L’HEM FABRICAT. Pot ser possible que la persona que està a dieta fabriqui el sucre que l’engreixarà sabotejant el que farà dema? Doncs si senyors, això és el que passa. Que podem fer amb això? Si no hem de menjar coses amb sucre refinat tant li fa al diabètic de tipus II el que mengem durant el dia. La glucèmia nocturna triga en baixar el que triguem en fer una mica d’exercici (una ducha per exemple), l’endocrinòleg el trobarà perfecte. Hi ha solució per això? 2

• METFORMINA: droga antidiabètica que fa molts anys que es coneix. Redueix el pic de sucre nocturn produït pel fetge. No és un medicament inofensiu, té un cert perill sobretot en funció de la dieta i de la vida que porta la persona. És el que s’ha d’utilitzar per això. Ataca la causa del problema.

• ESPORT: solució de luxe, esport d’alta intensitat, que ens donin canya. 1 hora durant cada dia fa canviar el metabolisme.

• Metilxantines: cafeïna, cacau (negre). Abans de fer esport

• Dietes esbiaixades que siguin inocules . (dietes altes en hidrats de carboni, fruta saludable i llet

necessària per tothom, no menjar pastanagues,... complicada de fer i poc pràctica). Estan bé per apagar un foc, persones que els hi sobren 20 kg.

Reptes per tractar l’obesitat i l’excés de pes

• Diagnòstic diferencial

• Estudi de la composició corporal

• Història individual (drogues, dietes, malalties endocrines,...)

• Abordatge personalitzat

• Ajustament de l’estil de vida

• Prevenció

Terminologia

Les hormones femenines engreixen, els el que hi ha. (DIAPO).

ANORÈXIA NERVIOSA

Patologia exclusivament humana. Trastorn de la ingesta que es desenvolupa i té sentit en un entorn social.

Incidència en augment. Va començar només en dones, però cada vegada se’n troben més nois.

Conseqüències greus (resorció muscular, neuronal, trastorn del comportament osteoporosi, esterilitat, menor esperança de vida,...). es digereixen els propis músculs (ossos, cartílags i sembla que una part del neocortex sinó no s’entén les burrades que fan. Tenen patologia senil de desgast (Començar a envellir als 20 anys).

Sempre és greu. Al mínim indici de complir un criteri d’anorèxia hem d’actuar.

Lo poc que mengen ho fragmenten en infinites preses (nova moda).

OREXIGENS

No hi ha fàrmacs específics que provoquen la gana, s’utilitzen d’altres fàrmacs que com a efecte secundari augmenten la gana.

• Antagonistes 5-HT2 (serotonina) normalitza el comportament alhora que estabilitza la gana.

• Antihistamínics antagonistes (H1) (a+b: pizotifé)

• Antimuscarínics que són antagonistes (a+b+c: ciproheptadina, és superstar)

• Antipsicòtics nous (risperidone o qualsevol altre, a dosis baixes)

• Agonistes CB1 (anandamida)

Les persones queden condemnades (d’a a d) a prendre els fàrmacs de per vida (regulen a l’alça, efecte rebote). La teràpia d’antagonistes només està justificada per coses molt “xungues”, quan no tenim res més. Provar primer altres coses (en cas d’anorèxia).

Si la persona admet el problema, segueix directrius, no se li complica la vida i pren fàrmacs el pronòstic serà bo a condició que haguem actuat de seguida (no deixar que empitjori).

La millor opció és un agonista.

Antipsicòtics

L’esquizofrènia comparteix algunes característiques amb estadis (anormals) del desenvolupament de la personalitat (com ara amb les crisis d’identitat, místiques) de no auto reconèixer-se.

Característiques del cervell esquizofrènic

Cervells diferents + canvis en la vida diària (hi ha base genètica ja que hi ha una heteretabilitat important).

Cap als anys 70 es van posar de manifest coses que haurien d’haver-se sabut abans: un cervell esquizofrènic i un “normal” ja es diferencien a simple vista (els primers pesen menys, són més petits). També però es donen diferències microscòpiques.

Imatge: bessons MZ un amb esquizofrènia i laltre no:

• Menor pes cerebral.

• Menor profunditat de les cissures.

• Eixamplament ventricular.

• Menor volum de la substància grisa.

• Citoarquitectura aberrant i connexions atípiques (no gaire funcionals o que funcionen precàriament).

• Major afectació a l’hemisferi dominant.

• No gliosi ni símptomes de lesió.

• Pitjor en mascles (tot i que hi ha estudis que no ho troben). L’esquizofrènia amb homes apareix abans, té pitjor pronòstic i acostumen a reaccionar malament als tractaments.

• Neurogènesi atípica, 3r semestre de gestació. EL cervell esquizofrènic es fabrica durant el 3r semestre de gestació de manera que l’individu neix ja amb un cervell esquizofrènic (no hi ha símptomes de cap lesió).

• L’edat mòrbida en mascles comença a la preadolescència i acaba en l’adolescència mentre que en les dones sol començar a l’adolescència fins allà els 30 anys.

Si el cervell és així des de el naixement, com pot funcionar bé un cervell amb aquestes característiques durant uns quants anys? Qualsevol esdeveniment, per absurd que sembli, és capaç de provocar una crisis (i ja no hi ha volta enrere).

La base genètica és determinant, però fins a cert punt. Tot i tenir la patologia, o les “eines per tenir-la”, si no es tenen esdeveniments vitals estressants no es té perquè patir aquesta malaltia.

Característiques

• Període crític: adolescència—inici maduresa

• Sovint existeix un factor desencadenant (life event), no sempre el pacient sap quin és l’esdeveniment estresant.

• Malaltia cursa per brots que s’agreugen progressivament. Els brots són neurotòxics.

• Heretabilitat (50% concordànça en bessons univitelins).

• Irreversibilitat (?). Existeix curació? Hi ha metges que acostumen a explicar casos en els quals la patologia ha remès definitivament. Avui dia s’admeten curacions però, quines curacions? La persona està com si res? NO. Mai tornarà a ser el que era. Una persona que ha passat per un brot esquizofrènic mai no tornarà a ser igual. No dubtar, a la més mínima urgència psiquiàtrica, molt important donar-li el fàrmac adequat i no fer malbé el cervell. Necessàriament ha de ser possible, amb instruccions i medicaments per si es repeteix (fins als 40 anys, que no hi ha brots psicòtics, se supera l’edat mòrbida).

• Independent de la intel·ligència, factors socioculturals o racials.

Símptomes

Vincent van gogh, per evitar matar al seu nebot es va tallar una orella, vida de patiment.

Doctor John ash, esquizofrènic de llibre. La seva vida s’ha novel·lat (una mente maravillosa). Mones com la Becky (feta amb boigos de veritat), el club de l lucha, el número pi,... va tenir un deliri segons el qual representa que estava fent espionatge pel govern, els antipsicòtics el van deixar inútil.

• Positius (esquizofrènics emocionals)

• Al·lucinacions

• Deliris

• Desil·lusions

• Agitació

• Negatius (gent que ho passa pitjor)

• Despersonalització

• Anhedònia

• Aplanament emocional

• Abstinència social

• Indiferència psicomotriu

• Catalèpsia

• Apatia

S’assembla a les patologies derivades del lòbul.

Història dels tractaments amb antipsicòtics

La primera aproximació que es va fer va ser inespecífica: famoses cures de son (als balnearis de la gent rica). Quan la persona estava molt insuportable la xutaven a barbitúrics i les adormien. Si tornaven a molestar els tancaven a habitacions enfelpades per tal d’evitar que es lesionessin.

Un psiquiatra portuguès es va empescar una cirurgia que permetia suprimir la simptomatologia positiva: lobotomia prefrontal (Edgas Moniz, 1936). La lobotomia es va perfeccionar a si mateixa, sense necessitat d’obrir el crani (per l’ull). Els primers antipsicòtics aconseguien efectes irreversibles a llarg termini semblants als que produïa la lobotomia.

ECT (Ugo Cerletti, 1938 Italià), es va posar a pensar fins arribar a deduir que: els epilèptics no patien esquizofrènia, per que?, perquè les convulsions els hi impedeixen fer els brots psicòtics. Desgraciadament hi ha qui li han tocat les dues xines. Va muntar el reallity show més precoç de la història: correntades a esquizofrènics fins a fer-los convulsionar, cridant a la premsa, televisió,... va acabar essent una eina molt utilitzada, més per reprimir que per curar però.

Introducció de la clorpromazina, descoberta pel psiquiatra Henry Laborit, primer antipsicòtic utilitzat en els manicomis. Es van donar de alta a molt dels malalts.

Classes d’antipsicòtics

• Típics

• Suprimeixen la simptomatologia positiva

• Provoquen símptomes extrapiramidals

• Inhibeixen els reflexos vegetatius com el vómit

• Produeixen hiperprolactinèmia

• Inhibeixen la conducta d’evitació i fugida

• Agreugen símptomes negatius i dèficits cognitius

• Exemples

• CLORPROMAZINA (es va retirar perquè van sorgir substàncies millors)

• HALOPERIDOL (). Encara s’usen. Se’n fa un ús i abús. INCISIU, et deixa aplanat (calma goril·les).

• Antagonitzen D2, D3 i D4 de la dopamina (que fa que acabi el brot psicòtic) a més d’accions a d’altres receptors.

• Atípics

• Hi ha qui els hi diu de segona generació. Erroni, la Clozapina, primer de tots, va ser descoberta als anys 50 com la clorpromazina. Es caracteritzen per ser diferents (no més nous) sinó atípics. Cada un és diferent dels altres.

• Clozapina: antagonitza D1, D2, D3 i D4, agonista parcial de 5HT1A, antagonista 5ht2A, 5HT2, 5HT3, alfa1, alfa2, H1, M.

• DIAPO.

• Aripiprazol: no té efectes ecundàris.

• Milloren la simptomatologia positiva i negativa.

• No produeixen símptomes extrapiramidals. A la llarga si.

• No produeixen dèficits cognitius.

• Engreixen: els altres també poden provocar-ho però molt més a lo llarg. No queden fofos, queden embotats, absolutament turgents.

• Són cardiotòxics.

Conclusions de tot això: per tenir perfil antipsicòtic és imprescindible antagonitzar el receptor D2 i a partir d’aquí poden haver-hi altres coses. Com per exemple que el receptor D1 es regula a la baixa perquè el D2 està bloquejat i tota la DA va cap a ell.

Retirats pels efectes secundaris: Serindol, Remoxipride.

Efectes secundaris

Tant en típics com en atípics:

Antagonisme a D2 del cos estriat provoca una regulació a l’alça d’aquest símptomes extrapiramidals.

Antagonisme D” al sistema tuberinfundibular: augmenta la prolactina

[DIAPOS].

Darreres revisions

• Els brots psicòtics se sap que són increments del doble dels nivells de dopamina.

• Segons dades clíniques recents ambdós tipus d’antipsicòtics produeixen efectes secundaris semblants.

• Les accions sobre els receptors 5HT són irrellevants.

• Tots aquests antipsicòtics poden actuar com agonistes inversos, llabvors produeixen amb més facilitat regulació a l’alça.

• Cal una ocupació del 50 al 70% dels receptors D2 ocupats per tal de poder notar efectes antipsicòtics. Si ocupem el 80% s’agreuja la malaltia per que apareixen efectes extrapiramidals.

• Els agonistes parcials D2/D3 d’alta afinitat i baixa eficàcia com Aripriprazol:

• Ocupen el 90%

• Estabilitzen a nivell

• [DIAPO].

D’altres:

• Fracàs perfils 5HT (el desequilibri en la serotonina són les més psicotomimètiques que es coneixen) i Glutamat (executor excitatiu, no mana és un manat per la DA). Quan no s’acompanyen d’antagonistes D2 no hi ha perfil antipsicòtic.

• Antagonistes sigma: Panamesine, Eliprodil, reverteixen símptomes positius i negatius de l’esquizofrènia tant en preclínica com en clínica.

• Àcids grassos polinsaturats (omega 3): per si sols atenuarien simptomatologia esquizofrènica o depressiva, es recomanarien com a additius als tractaments específics, se suposa que neutralitzen mancances de IP3 i eicosanoids. Permeten rebaixar la dosi d’antipsicòtics. Perquè funcionen? Probablement el brot psicòtic té un inici en les irregulacions del SN sobre la neurona dopaminèrgica. Sabem que perquè això funcioni bé cal la integritat de membrana. Un desarrengament de la membrana pot estar relacionat durant un brot psicòtic. Tenen efectes molt positius.

• El tractament amb el psicòleg millora l’eficàcia del tractament farmacològic (i rebaixar la dosi d’antipsicòtic). Ajuden a que els pacients no es saltin el tractament.

Objectius d’estudi actuals

Que podem esperar en el futur?

• S’estan estudiant anomalies a nivell molecular en el cervell d’esquizofrènics.

• Espines dendrítiques, molt canviades.

• Estudis sobre les neurotrofines .

• Tipus i subtipus de receptors mGlu, D1. Diferències en el cervell d’esquizofrènics.

• Components de membrana

• Enzims i factors transducció i de transcripció.

• Antagonistes D2/ agonistes D1

• Brot únic, curació?

• Revisió del perfil molecular: qui són agonistes inversos, quins són agonistes parcials,...precisar més.

• S’està estudiant a nivell genètic quin és el conglomerat de mutacions específiques que es donen en el cervell esquizofrènic.

Pràctica 7 Valoració conductual del perfil antipsicòtic

Els animals fan psicosi? NO, tot i que si mirem més enllà dels nostres nassos veurem que si, molts veterinaris ens poden afirmar que hi ha gats psicòtics. EL gat domèstic és un animal que quan es cria en condicions de protecció, els patrons infantils de conducta perduren a l’edat adulta i, de tant en tant, hi ha algun que és psicòtic (milloren o normalitzen el seu comportament quan prenen antipsicòtics) es posen agressius, no es comporten de forma coherent, no toleren altres gats,...

D’altra banda sabem que els dàlmates també tenen problemes neurològics (de vegades). Els Doverman tenen el cap esclafat pels parietals i a vegades se’ls hi envà la bola (poc reflexius, molt automàtics).

Als anys 50 es van descobrir els antipsicòtics i es van donar a animals per veure que passava tenien efectes motrius Models de conductes estereotipades (aquells fàrmacs que milloraven les estereotípies es consideraven potencialment antipsicòtics).

A partir de molt entrats els anys 80 van començar haver-hi models d’antipsicòtics que pretenen tenir validesa de constructe. Tenint en compte que els cervells són tant diferents i que les alteracions en la neurogènesi en una rata (de laboratori) afectarien sobretot al sistema límbic (molt poc còrtex) s’assembla això a una esquizofrènia? Si, les rates no solen tenir aquestes alteracions, però quan ho provoquem nosaltres, els antipsicòtics milloren la simptomatologia induïda.

QUADRE que classifica el model, el tipus de cosa que fa,...

Lesions del còrtex madur: ja no s’utilitza tant per antipcicòtics (si per tourette,...).

Dos primers apartats: no tenen validesa de constructe (models patateros, els que més agraden a les farmacèutiques).

Models d’alteració de la neurogènesi (tenen validesa de constructe (si, té validesa predictiva, inhibició de la No. Sintasa postnatal, enzim que guia la neurogènesi). Quan el cervell de la rata és inmadur.

Models genètics: es mira d’alterar expressió gènica introduïnt un gen modificat, un virus, o bé cries de rates sensibles a la apomorfina (validesa predictiva).

Els models psicològics es basen en l’aplicació d’estrès (indueixmés depressió psicòtica que psicòsi) i conductes induïdes per programa (no validesa predictiva aquest últim).

Avaluació d’efectes antipsicòtics

• Mesura d’estereotípies o canvis motrius (implicarien simptomatologia +).

• Mesura anomalies del condicionament i/o habituació (símptomes negatius i dèficits cognitius).

• Mesura conducta maternal (aplanament emocional).

• Anhedònia

• Dèficits de la interacció social.

1. Lesió unilateral del feix nigroestriat

• Cirurgia estereotàctica: Injecció de 6-OH Dopamina a la substància negra, pars compacta (pars reticulata és la de control, neurones colinèrgiques que estimulen les neurones dopaminergiques

de la pars compacta) desconnectant el cos estriat de la pars compacta (coordenades 0,44 anterior, 0,12 lateral, 0,87 profunditat). L’ANIMAL ÉS VIABLE PERÒ QUEDA ALTERAT El cos estriat enerbat està ple de receptors dopaminèrgics, no li arriba més dopamina i els receptors D2 es regulen a l’alça, no es nota (ja que no hi ha dopamina). Els símptomes que veiem són, per exemple, que la rata no pot caminar recta, com un cotxe de joguines estripat, caminant en cercles. Si donem un agonista dopaminèrgic com l’apomorfina el cos estriat funcionarà, amb el doble de receptors, de manera que la rata està sobre estimulada, obtenim una conducta d’automutilació (si donem massa apomorfina, es devora els dits de la mà, testicles, cua, autèntica carnisseria).

• Si això es fa als dos costats desconnectant el cos estriat de les dues substàncies negres la rata es mor ja que no és capaç de dur a terme cap moviment (no menja, beu, ni camina).

• Cal esperar uns quinze dies mínim per a que se sensibilitzin els receptors D2.

• Prova per estereotípies: contralaterals apomorfina (0,5mg/Kg, sc), al cap de 15-20 minuts provem per a rotacions.

• Possibilitat d’automutilació (com li va passar a la rata de l’haloperidol, no coneixia a la seva pròpia cua, conducta molt gràfica d’exploraicó,... Nens amb trastorns autolítics: senten dolor pero no saben que és perque s’estan mossegant el llavi (no tenien sensibilitat propioceptiva però si sensibilitat al dolor) no reconeixen el seu llavi com a pròpi). Això té a veure amb menjar-se les ungles, treure grans, mossegar-se la cutícula, tocar-se els cabells,... SUBCORTICAL (antagonistes de la dopamina inhibeixen aquestes automutilacions). Els antipsicotics també es donen per tics, per síndrome de la tourette ja que són malalties subcorticals...model predictor per això!!!.

• Els fàrmacs antipsicòtics suprimeixen les rotacions de qualsevol mena, i l’automutilació.

L’Haloperidol suprimeix les automutilacions i les autorotacions. En el cas de l’automutilació podria tenir validesa de constructa, més que com a model de psicosi.

Mossegar-se les ungles molts cos s’aprèn per condicionament (i no per hipofuncionament estriat). Sempre que ens trobem en un ambient estèril que no ens podem moure ni fer res, sorgeixen les estereotípies. Conducta bastant espontània, totes es poden condicionar.

2. Prepulse inhibition

Es basa en la capacitat d’inhibir la resposta d’ensurt a un soroll (pulse) prèviament anunciat per un to suau (prepulse).els esquizofrènics, estadísticament, no poden anticipar un soroll fort que vingui desprès d’un senyal d’avís. Si se’ls hi donen antipsicòtics si que ho fan (és veritat això? Ma o meno)

En realitat consisteix en avaluar una fallada en l’associació, per condicionament clàssic, entre una senyal d’avís i la resposta d’ensurt.

S’utilitza per mesurar les conseqüències d’algun dels procediments que teníem al quadre.

Aquesta fallada es dóna en subjectes psicòtics, però també en demències (AD). Els antipsicòtics poden reestablir la capacitat d’anticipar l’ensurt disminuint-ne l’abast.

Cilindre on està la rata, que li impedeix donar la volta i sortir (escapada) es dona el prepulse (tikitiki) i

desprès el pulse (BARRABAM). Condicionament clàssic.

Té de bo que la pot passar un idiota, no cal un psicòleg.

3. Model neuroevolutiu d’esquizofrènia per a la valoració preclínica de fàrmacs antipsicòtics

“El meu model”

Estudi del patró d’administració de L-NAME en el tractament d’inducció

Òxid nítric: Gas amb una vida mitjana de segons, guia la neurogènesi i la migració de neuroblàstuls. Si es dona L-NAME abans de que s’hagi donat neurogènesi (4, 5 dies postnatals en rates) 30mg(Kg (en rata bebé) provocant simptomatologia psicòtica i en rata adulta provocava uns efectes semblants als de l’estrès.

4 grups

• Salí, salí (s,s)

• Salí, L-NAME (s,n)

• L-NAME, salí (n,s)

• L-NAME, L-NAME (n,n)

Determinació dels efectes de L-NAME (30mg/Kg) prova de preferència per la glucosa

Volien detectar en primer lloc senyals de dèficits, dels que fossin (socials, cognitius, ...).

Els resultats van ser semblants en mascles i en famelles (tot i que aquestes últimes embogien més). Prova d’anhedonia (difícil d’induhir) gràfica: 4 grups

• No tractat

• No tractat- si tractat

• Tractat- si tractat (el més fumut de tots) constant en tot l’experiment. Quan es donen dues vegades la toxina aquesta, la segona vegada que es dona si hi havia deficiències es corregeixen en un determinat grau.l’anterior.

• Tractat- tractat: millor que

Deambulacions: Els grups que durant l’etapa perinatal no havien estat tractat: menys deambulacions (no estaven embogits).

Evitacions: el primer dia hi ha diferències. Les rates tractades eviten menys, acaben fent-ho tot i que trigant una mica més.

Efectes de l’haloperidol: no va fer res en l’anhedonia (no arrecla la simptomatologia negativa): disminueix en nombre d’incorporacions i de deambulacions en rates tractades.

Evitació activa amb haloperidol: juntament amb els ansiolítics, únics fàrmacs que bloquegen la conducta

de fugida.

Efectes de la Clozapina en la deambulació al camp obert: 3 grups: no hi ha grup control, tots són psicòtics. Uns sense tractar, els altres sense tractament i el grup on tots dos són tractats. La clozapina millora les fugides de forma significativa en dosis clínica i escurça la latència de fugida (de correntades) a dosi clínica (en humans) no pas en dosi alta.

La Clozapina i l’haloperidol en dosis mitjana (entre clínica i no clínica) la clozapina dobla l’índex de preferència per la glucosa (hem normalitzat l’anhedonia, que disminueix a la meitat la recerca de glucosa).

ESTUDI DE DOSI/RESPOSTA PER L-NAME Quina dosis de L-NAME necessitem per induïr símptomes psicòtics? perquè 90 mg/Kg? Perquè altres 60 o 50? Nosaltres vam provar amb 30 mg/Kg. Per tal de validar que els efectes (o no efectes) obtinguts vam fer la dosi de 60 i la dosi de 90, resultats semblants, però que passava? La dosi de 60mg, les ratetes en ser adultes podiem veure-les mutiades (sense ulls, cames, cues,...) a 90mg (dosi propera a la DL50) podem veure fins i tot rates mortes, mutilades també. Per induir símptomes psicòtics amb 30mg n’hi havia suficient.

Prova d’interacció social: dos personatges al camp obert (un experimentat i un visitant) i observes que passa aquí (1 mascle normal i un mascle psicòtic). Mascle psicòtic veia l’altre mascle com un obstacle (el saltava, passava per damunt, l’envoltava,... ) com si fos un objecte, no feia interacció social. Quan teníem les rates bebès (que mamen fins els 21 dies) i se separen per sexe i germans (juguen, es peguen,..). les rates psicòtiques feien coses però mai interactuaven entre elles.

Resum del model:

Consum de glucosa i índex de preferència AnhedòniaDeambulació al camp obertEvolució de la deambulació

HipermotricitatManca d’adaptació a estímuls nous

Defecació al camp obert Por desmesurada a situacions novesLatència de la resposta a l’estímul aversiu condicionat i incondicionat

Resposta empobrida als estímuls nocius condicionats i incindicionat

Aprenentatde d’evitació activa Dèficits d’aprenentatgeImmobilització davant d’un estímul aversiu condicionat

Retardament psicomotriu, catatònia

Té VALIDESA DE COSNTRUCTE I PREDICTIVA, ja que diferents tipus d’antipsicòtics tenen efectes diferents.

Tema 10 Cannabinoids, psicotomimètics i drogues recreacionals

1. Cannabis Cànem: planta del mediterrani que prospera molt bé en terrenys pobres.

Origen, història i usos

• El seu consum constitueix la forma més estesa de consum il·lícit. (droga il·legal més consumida)

• Origen: Cannabis sativa, principis actius Δ-cannabinols dels quals Δ9. Tetrahidrocannabinol és el més potent i responsable en gran part del perfil farmacològic del cànem. Però hi ha com unes 400 substàncies psicoactives de manera que no sabem quines causen quins símptomes.

• A Catalunya s’ha usat sempre el cànem per la fibra en la confecció de cordes, cordill i espardenyes, existeixen algunes receptes de cuina pels canyamons secs, també es fa servir en fòrmules de pinso per a ocell cantaires.

• Com a droga s’ha fumat, tradicionalment la duien els legionaris de les colònies d’Àfrica (s’anomenava grifa) d’estrangis, va ser una droga mal vista fins que a l’època hippie es posà de moda a EUA i aquí els vam copiar.

El cànem no és l’únic vegetal que conté cannabinols.

Test de cannabinnols en vegetals comuns (3 proves)

• Salvia officinalis L. (Sàlvia d’aragó, dona positiu en tres testos de cannabinoids).

• Thymus vulgaris L. (Farigola, en 2 tests).

• Rosmarinus officinialis L. (Romaní, en 2 tests).

• Espígol, Eucaliptus, Absenta, Estragó, Canforer, Llorer, Angèlica, Morritort (canònigos), Rave silvestre, figuera,...

Cinètica

El cànem fumat s’absorbeix pels bronquis, a partir dels 10 minuts hi ha concentració significativa, els efectes màxims esdevenen al cap de 1 a 4 hores de l’inici de fumar. Grans diferències individuals.¡(hi ha persones que són absolutament inmunes als efectes d’això).

Vida mitjana

Molt llarga, perquè s’acumula als teixits frassos (teixit adipós i cervell) i es va alliberant lentament en funció de variables no identificades. També s’acumula al cabell (folículus pilosos).

Metabolisme

Hepàtic, dòna metabòlits actius i amb vida mitjana més llarga.

PP

Perfil molecular

Els canabinoids van a parar a una diana específica que és el receptor CB1, es va trobar justament estudiant els cannabinoids. CB1 és afí al cànabis, metabotròpic lligat a la proteïna Gi, inhibitòri.

Aquests receptors es distribueixen per zones cerebrals que justifiquen el perfil farmacològic, per exemple

dèficits cognitius s’atribueixen a l’acció sobre els receptors CB1 del còrtex i l’hipocamp.

Activen la Fosfolipasa A2 incrementant l’àcid arquidònic.

El perfil molecular ha estat molt mal estudiat a causa de l’alta lipoafinitat “vitroafinitat” dels cannabinols.

El hachís, resina que surt de les plantes, a part de ser liposoluble, també té afinitat pel vidre (igual que passa amb la nicotina). Les primeres experimentacions amb animals (corbes dosi resposta) als animals no els hi feien pràcticament res el cannabinols.

Molt avançats els anys 80 va aparèixer un artícle que explicava que els experiments anteriors estaven mal fets (el colom que continuava com si res). Tot vidre entri en contacte amb els cannabinolds els filtra, se’ls queda, de manera que part de la dosi queda en el vidre. Com més gros és el pot, més error cometo. El principi actiu també s’enganxa i té afinitat pel plàstic de la xeringa, la dosi final que es donava no era ni una desena part de la intencionada.

Perfil farmacologic i conductual

• És depressor, lleugerament euforitzant en el rang de dosis baixes.

• Provoca distorsions perceptives, particularment espacio-temporals, també afecta la percepció de la dimensió dels objectes, distàncies, temps (bàsicament l’elaboració de la visió binocular i la relaciño d’aquesta amb el temps).

• Això fa que aquesta droga sigui perillosa pel que fa a la conducció d’automòvils, i l’ús d’utillatfe perillós perquè alenteix el temps de reacció i deprimeix la reactivirtat muscular, els màxims PP

• PP

• En molts països la paraula cannabis s’utilitza tant per la planta com per la paraula boig, molta incidència d’esquizofrènia en països on és legal.

Dèficits cognitius remarcables

• En consumidors crònics

• Crea tolerància, dependència i addicció.

• Síndrome amotivacional, passotisme.

• Síndrome prefrontal.

• S’ha descrit una psicòsi cannabica amb entitat pròpia (no respon als antipsicòtics, es dona disregulació dels receptors 5HT), deguda al consum en pics i una susceptibilitat personal. Això es deu a la neurotoxicitat dels cannabinols que promourien canvis estructurals (de vegades macroscòpics) al SNC. Restricció física per evitar que es lesioni, deixar relaxar-se (i si escau un depressor). Quan passa desapareix a no ser que torni a fumar cannabis. S’ha demostrat que els cannabinols

• Els cannabinols provoquen alteracions en cadenes d’enzims que acaben produint apoptosi i mort cel·lular (via caspasses, en casos d’estrès agut intens, mecanisme

natural). Això (la translocació de les caspasses) és el més notable en neurones joves (girus dentatus).

Dades clíniques

Pacient normal- pacient amb consum crònic, hipoactivitat cerebral del lòbul frontal.

Efectes fisiològics

• Taquicàrdia

• És tòxic per la respiració, provoca càncer (la mescla tabac+cànabis és encara més tòxica, es suma). Major en dones.

• Fa disminuïr la testosterona, causa irregularitats en l’esperma, episodis d’impotència.

• Baixa la prolactina (amb la qual cosa puja la dopamina locura psicòsi esquizofrència). Aquest efecte per si sol augmenta el risc d’esquizofrènia.

• Baixa el metabolisme, incrementa la conducta d’ingesta (engreixa, destrempa i estupiditza).

• En dones promou l’ovulació però dificulta la fixació de l’embrió.

Efectes terapèutics

• Sedació, anticonvulsivant (si estem a l’Àfrica tropical on no hi ha farmàcies i el metge més documentat és el Bruixot dons li foten cannabis a l’epilèptic i tant tranquil·ls). Aquí donem carbamats o barbitúrics.

• Analgèsia (de base opidea, demostrat darrerament tolerància creuada).

• Inhibició del vòmit produït per agents químics (quimioteràpia). No podem triar, com si fos un menú, quin efecte volem, tot va junt. Nosaltres utilitzem fàrmac coneguts i especialitzats.

• Disminució de la pressió intraocular. A l’Àfrica tropical, quan hi ha algú que té glaucoma li recepten cannabis.

• Increment de la fam i disminució de la termogènesi (engreixen vamos).

La indústrica farmacèutica no desenvolupa substàncies derivades dels cannabinoids naturals com a agents terapeutics, en canvi està desenvolupant la síntesi d’agonistes i antagonistes selectius pel receptor CB1 (Romonabant, actualment suspès) o canabinols sintètics (Dronabinol, Nabilona).

• No obstant, aquestes substàncies són addictives com el cànem, i encara que més controlables quant a farmacocinètica, tenen semblants contraindicacions i no són millors que els fàrmacs tradicionals, s’usen com a alternativa quan aquests fracassen).

Distribució del receptor CB1 al cervell humà 1IMATGES

La intensitat del verd és proporcional a la concentració dels receptors. Xones més concentrades prop del tercer i el quart ventricle. Hi ha molts, ens ho mirem com ens ho mirem. Caudat, putàmen, substància negra,...

És fàcil entendre el que passa quan nosaltres fumem: dem una calada i això va directe als pulmons. Als pulmons ingressa a la sang arterial (oxigenada que va al cor) i del cor anirà al cervell. Els cannabinols entraran pel LER, zones en contacte amb la màxima concentració de CB1, no els hi costarà massa arribar, està tot molt ben muntat. Dipòsit a partir del qual pot migrar fàcilment cap al còrtex.

Activació dels receptors CB1 per l’anandamida

IMATGE SINÀPSIS

Com pot ser que una cosa que imita a un sistema fisiològic inhibitori (endocannabinols) faci tals coses?

D’entrada hem explicat que la relació amb l’esquizofrènia vindria amb el joc que fa amb la prolactina i la dopamina (brot psicòtic).

Ara anem a mirar la psicòsi cannabica:

• Via glutamatergica molt simplificada.

• Neurona GLU acetilcolina neurona post

• Receptor AMPA

• Receptor NMDA

• SINÀPSIS EXCITATÒRIES.

• L’anandamida modula, regula, per a que no es dispari massa. Molt ananadamida podria parar la sinàpsis. Però l’anandamida té un enzim degradador que la va eliminant i se la cruspeix.

• Que passa si l’antagonista no és l’anandamida i és el 5-THendocannabinol.

• SI inhibim la segregació de Glu, els receptors es regularan a l’alça.

• Quan ens acabem el porro es desbloquejarà la inhibició i al estar els receptors regulats a l’alça, quan vingui estimulació glutamatèrgica sobreexcitació convulsions.

• Desregula tots els receptors excitatòris (AMPA, NMDA, MGluR).

• Psicosis causades per la simple adaptació farmacodinàmica dels receptors i l’anandamida. Té tendència a acumular-se a la substància blanca (mielina, greixosa).

2. Psicotomimètics (no entren a exàmen)

Turn on, tune in, drop out! Timothy Leary, es va fotre de drogues fins el cul (tiet de la Winnona rider). Professor de psicologia social a Harvard (a la amteixa època que el senyor Skinner era professor de filosofia). El van expedientar i expulsar per promoure el consum de fenilciclidina als seus estudiants. Va ser empresonat perquè va començar a vendre ell mateix les drogues. A la presó va muntar un diari pro-drogues. Al sortir va fer una mena de tribu.

S’anomenen així a les substàncies que poden induir psicosi fàcilment, efecte primari: induir estat de bogeria total.

Fenciclidina (PCP PeaCePill)

Sintetitzada per Parke- Davis com a anestèsic, sense provocar depressió respiratòria. S’utilitzava en casos de petites cirurgies que no havien de dormir al pacient. L’empresa el va retirar del mercat perquè donava lloc a episodis psicòtics en persones que havien estat anestesiades (per exemple feia un any) amb aquesta substància. Als anys 60 va reaparèixer, a San Francisco, com a droga reaccional dins del moviment hippie.

Substància semial·lucinògena, depressor dissociatiu i estimula el còrtex.

La ketamina és un anàleg que s’usa com anestèsic en veterinària, i en humans al·lèrgics als barbitúrics o anestèsics convencionals. La ketamina és objecte de consum recreacional, se l’anomena entre d’altres, KK o Especial-K. S’utilitza per baixar el risc de mort en ancians.

Perfil molecular

Antagonistes no competitius del receptor NMDA (tolerància, dependència i addicció).

És neurotòxica per xoc osmòtic.

Efectes en el comportament

Intoxicació pot produir conducta delirant, aturada respiratòria,...pot donar lloc a psicosis

GBH (Gamma hidroxibutirat)

“Droga de les violacions”. Anestèsic retirat parcialment. Té un perfil semblant al GABA (Gammaaminobutídic) no pot ser hidrolitzat per la transaminasa (degradadora del GABA) no hi ha qui el tregui del cervell. Barrejat amb l’alcohol augmenta la dosi. Provoca amnèsia.

No deixa rastre, indetectable.

El consum continuat o una sobredosi pot causar agitació, deliri,m confusió, al·lucinacions, hipertensió, coma profund i mort.

LSD Dietilamida de l’àcid lisèrgic

Sintetitzada per Albert Hoffman al 1938 (Sandoz) a partir del sègol banyut (fong). Clavices purpurea (verinós, infecta als cereals).

Al·lucinògen, psicodèlic i psicotomimètic.

Consum oral, injectat, transdermall i per instil·lació ocular.

PP

Efectes mentals en 30-90 minuts, pic en 3-5 hores fins a 8-12.

• Sentiments tensos, explosió de riure o cridar

• Emocions múltiples simultànies joia panic, ràbia,...

• Religiositat i harmonia universal

• Distorsió de la percepció temporal.

• Distorsió dels sons (música).

• Al·lucinacions

• Patrons de colors o imatges en moviments.

• Relacions entre objectes (un pot d’alumini cabalcant en una cortina)

• Aures

• Formes en moviments que es barregen.

• Sinestèsia: veiem els sons, tastem els colors, escoltem els sabors,...

Aquests efectes poden ser agradables o constituïr un mal viatge que pot tenir dimensions terribles:

• Reacció de pànic

• Amplificació de pors inconscients

• Auto-agressió o conducta suïcida u homicida

• Por de perdre el control

• Percepció d’envelliment ràpid pròpi o d’altres.

• Depressió profunda

• Flash back: repetició dels efectes al cap de dies o setmanes sense droga.

• Genera tolerància, ràpida a dosis mitjanes o altes.

• No dependència ni addicció, si afició.

Roman Polanski, família assasinada per un “gurú” i les seves gruppies. Al·lucinacions del dimoni, guia les males al·lucinacions. Mason ??

Perquè ho van fer? The Rosemare’s baby (la semilla del diablo).

Opiacis 21/06/12

Actualment ha disminuït el consum de heroïna (SIDA mala concepció d’aquestes pràctiques, ha passat a ser una droga de poca reputació).

Interès molt gran pel que fa als efectes analgèsics. Tot el que han perdut com a droga recreacional ho han guanyat com a analgèsics.

Història

L’ús de l’opi (resina blanca i enganxosa que es pot obtenir de la càpsula de l’adormidera) es remunta al neolític, o al paleolític inferior (>4000 AC). Primera notícia d’úsmèdic: Cueva de los Murciélagos, Albuñol, las Alpujarras, 4200 AC. En un idiograma sumeri apareix el dibuix amb les incisions... Podem dir que sempre hem pres drogues.

L’opi figurava a totes les “farmacopees” importants: egípcies, assíries, gregues, romanes, àrabs, ibèriques.El cascall, Papaver setigerum, (fa més morfina de la que toca) és una varietat autòctona de Catalunya, proporciona un opi més ric en morfina que el dels altiplans turcs, els romans importaven l’opi de Catalunya i els pernils (de la Cerdanya o Ceretania).

El 1806: Seturner, químic alemany, va aïllar la morfina de l’opi, el nom fou inspirat en Morfeu, déu del son (i dels somnis) [ja que era l’alcaloide més abundant a l’opi]

L’administració endovenosa de morfina, donà lloc a la primera generació d’addictes a la morfina. Aquesta addicció (una moda) afectà moltes persones al s XIX i principis del XX. Abans tenien els xarops d’opi de les farmàcies. El que ara mateix fa la gent amb els ansiolítics com les BZ es feia antigament amb l’opi per via oral.

Els opiacis provoquen restrenyiment (xiste quadre, que li demana Isis a Morfeu?).

Santiago Rossinyol: vivia de gastar-se l’herència, morfinòman. Els opiacids no enturbuleixen la intel·ligència (potser l’afinen). Aquells que busquen la veritat mereixen el càstig de trobar-la. Va vendre duros a 4 pessetes.

1868: regulada a Anglaterra1914: regulada a EEUU

L’Heroïna fou sintetitzada per H. Breser (Bayer, 1898), fou retirada el 1924. La seva fórmula derivada de

la morfina (diacetil morfina) fa que penetri la BHE més ràpidament, a l’endoteli es desfà dels acetils i entra al SNC com a morfina. El cervell d’un heroïnòman mai ha tingut heroïna ja que aquesta és transformada en morfina al fetge.

• Àcid salicílic: plastos com a analgèsics. No es pot patentar, li van posar un grup acetil (un afegit, R-CH-COO-) el van patentar i va resultar ser molt més potent que l’àcid salicílic.

• Amb la Morfina van fer el mateix: per tal de patentar-la la van maquejar posant-li un grup acetil. En lloc d’enganxar-se un grup acetil s’hi van enganxar dos i va resultar ser la hòstia: Heroïna. La morfina endovenosa té una cinètica gairebé plana, mentre que l’heroïna té un potencial addictiu molt més gran.

Estudi de l'opi, principals alcaloides naturals

MorfinaNarcotinaCodeïna (el frenadol en té, narcòtica, no travessa la BHE). El fetge transforma la codeïna en morfina i això si que entra al cervell per la sang. TebainaPapaverineNarceïna

Cap d’aquestes substàncies és inocua. Per obtenir l’opi d’han de fer incisions en diagonal.

Opiacis semisintètics i sintètics (heroïna, naloxona, naltrexona)

1973 es varen descobrir el receptors dels opiacis1975 identificats opioids endògens: endorfines, encefalines i d’altres pèptids

Receptors: m , d , k [Mu, delta i Kappa]

Metabotròpics, lligats negativament a l’AMPc (Gi) incrementen la conductància al K+disminueixen la conductància al Ca 2+. Efecte inhibitòri aclaparador.Quan hi ha tolerància aquests receptors es regulen a la baixa desconnectant-se dels recaptadors Gi. Un cop s’ha pres el camí de la regulació a la baixa, torna a venir ràpidament. (el primer cop fa una mica d’efecte, el qual disminueix amb l’ús).

Farmacocinètica

No tots s'absorbeixen pel tracte digestiu VM: 24h, alguns opiacis sintètics com la metadona moltes més. El que si s’absorbeix molt bé pel tracte digestiu és la morfina.Per via parenteral s’absorbeixen tots molt bé.

Perfil farmacològic

Nàusea vòmit, pupil.les puntiformes (miosi), vasodil.latació perifèrica, alenteix la digestió (restrenyiment) i causen retenció urinària.Disminueixen les hormones sexuals tan en mascles com femelles, dificulten l'erecció.No són especialment hipnòtics però ho semblen, redueixen el son d'ones lentes i el període REM.Per via parenteral produeixen un flash de plaer orgàsmic, després ve una fase curta d'humor agradable, seguida per un "mal rotllo" continu. Potencial addictiu greu per via parenteral. Però això no vol dir que la via oral sigui inofensiva, és igualment addictiva.

Tolerància lenta, parcial, també al plaer .Tolerància creuada amb l'alcohol i els cannabinoids

Síndrome d'abstinència: té una intensitat que depèn de la dosi, pot durar 3 dies, no hi ha perill per la vida, i de la freqüència de consum. Molt desagradable tot i que no mortal (mal als budells).

El problema dels opiacis com a analgèsics és la tolerànciaEls problemes dels opiacis com a droga recreacional són de tipus indirecte i secundari(síndrome d’abstinència tardana), pels que són adictes. Síndrome d’abstinència condicionada clàssicament, tot i que costa descondicionar es pot fer.

Tractaments de l'addicció als opiacis:

Substitutori: Metadona o LAAM, pot anar bé en Ss motivats i amb bona estructura familiarBuprenorfina mixt agonista/antagonista, naltrexonaDesprés es desintoxica del opiaci terapèutic(no menys de sis mesos per retirar el fàrmac terapèutic). Actualment s’ha llençat la tovallola i el que hi ha són sales d’adenopunció. No hi ha tractament psicològic, ja t’ho fotràs.

ATENCIÓA continuació es mostren diversos esquemes de com el consum repetit d'opiacis pot produir adaptacions farmacodinàmiques que a llarg termini conduirien a canvis permanents en el SNC, que serien el suport molecular de l'addicció. Podeu revisar aquests esquemes a tall d'exercici, de fet no està clar quin és el mecanisme molecular subjacent a l'addicció a opiacis, ni tan sols la manera precisa per la qual produeixen efectes gratificants. Es tracta doncs de possibles exemples, no de fets experimentalment demostrats.El que si s'ha demostrat recentment és que existeix diversitat de formes de cada subtipus de receptors, aquesta diversitat, no té un suport genètic i per tan no es pot estudiar amb els sistemes de clonació convencionals. La diversitat determina les propietats del receptor com ara la facilitat amb que experimenta tolerància (regulació a la baixa). Se sap que la tolerància produïda sobre una determinada forma de receptor no es generalitza a d'altres formes o subtipus. S'investiga la possibilitat d'aprofitar això per a trobar nous i millors analgèsics, que generin menys tolerància i addicció

Dependència opiacia: Canvis en els sistemes de transducció alterem les proteinkinases, poden arribar a kinar les proteïnes del nucli activant factors de transcripció, canvis en les neurones: nova plasticitat cerebral.

POSSIBLE MECANISME DE L'ADDICCIÓ A OPIACIS I D'ALTRES DROGUES

Vies opiacies (colinèrgiques també, molt paral·leles).