texto sobre biotransformação

Saúde em Revista 69BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE

Biotransformação: importância e toxicidade

Biotransformation: importance and toxicity

RESUMO – A biotransformação de drogas é uma etapa primordial no pro-cesso de eliminação e diminuição da toxicidade. Entretanto, ela também éresponsável pelo surgimento de metabólitos reativos intermediários, que seligam às macromoléculas do organismo. Dependendo da estrutura e dotipo de ligação, diferentes efeitos patológicos poderão ocorrer, como ne-crose, fibrose, formação de imunógenos, mutagênese, carcinogênese e tera-togênese. Este artigo mostra a importância da biotransformação, ossistemas enzimáticos envolvidos e os fenômenos de inibição e indução dasenzimas, além de sinalizar os efeitos tóxicos que podem ocorrer após rea-ções de biotransformação, sendo esse o lado “vil” da biotransformação.

Palavras-chave: CITOCROMO P450 – INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA –RADICAIS LIVRES.

ABSTRACT – The biotransformation of drugs is an essential step in the pro-cess of elimination and reduction of toxicity. However, biotransformationis also responsible for the appearance of intermediary reactive metabolites,that bind to the organism’s macromolecules. Depending on the structureand the kind of binding, different pathological effects may occur, such astissue necrosis, fibrosis, immunogenic formation, mutagenesis, carcinoge-nesis and teratogenesis. This article shows the importance of biotransfor-mation, besides pointing out the toxic effects that may occur after thebiotransformation reactions, which is its “mean” side.

Keywords: CYTOCHROME P450 – ENZYMATIC INDUCTION AND INHIBITION

– FREE RADICALS.

YOKO OSHIMA-FRANCO*Curso de Farmácia – Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP)

LUIZ MADALENO FRANCOCurso de Farmácia – Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP)

*Correspondências: Rua das Garças, 80Nova Piracicaba – 13405-132Piracicaba/SP

E-mail: [email protected]

Saude_09.book Page 69 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM

70 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003

INTRODUÇÃOexposição diária a uma variedade de compostosestranhos (xenobióticos) é capaz de levar àabsorção deles através dos pulmões, da pele ou

ingeridos, não intencionalmente, como contaminantesnos alimentos e na água ou, deliberadamente, na for-ma de medicamentos com fins terapêuticos ou não. Aexposição a xenobióticos pode ser inadvertida e aci-dental, às vezes inevitável. Alguns são inofensivos; ou-tros, porém, podem provocar respostas biológicas denatureza farmacológica ou tóxica. Essas respostas bio-lógicas geralmente dependem da conversão da subs-tância absorvida em um metabólito ativo ou não, coma finalidade principal de ser eliminada.

Biotransformação é a alteração química sofridapelo xenobiótico no organismo, comumente sob aação de enzimas específicas e/ou inespecíficas(MEYER, 1996). Juntamente com os fenômenosde absorção, distribuição e excreção, ela participada regulação de níveis plasmáticos de drogas. Abiotransformação, portanto, é um processo alter-nativo, em que os metabólitos formados possuempropriedades diferentes das drogas originais, com ca-racterísticas mais hidrofílicas, tendo por objetivo faci-litar a excreção pelo organismo (MEYER, 1996).Contudo, nem sempre as drogas são inativadas;pelo contrário, alguns metabólitos apresentam ati-vidade aumentada (por exemplo, codeína em mor-fina) ou propriedades tóxicas (entre elas, parathionem paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a tera-togenicidade e a carcinogenicidade.

SISTEMAS ENZIMÁTICOSAs enzimas são as responsáveis pelas reações de

biotransformação e encontram-se presentes em todoo organismo (sangue, rins, pulmões, pele, tecido ner-voso, intestino delgado e fígado). Embora elas este-jam distribuídas em todo o organismo, o fígado é,sem dúvida, o órgão que mais as concentra (WA-TKINS, 1992). Testes bioquímicos realizados com otecido hepático por centrifugações sucessivas permiti-ram constatar a presença de enzimas nas diferentesfrações denominadas solúvel (desidrogenases, estera-ses, amidases e transferases), mitocondrial (monoami-no oxidases) e microssomal (citocromos P450).

SISTEMA MICROSSOMALA fração hepática microssômica corresponde

aos fragmentos dos retículos endoplasmáticos cen-

trifugados por 60 minutos a 150 mil G. As enzimas

localizam-se predominantemente na superfície do

retículo endoplasmático liso e constituem o sistema

oxidase de função mista ou monoxigenases ou siste-

ma citocromo P450 (BENET & SHEINER, 1987).

Ele possui importantes funções metabólicas, além

de ser o sistema de sentinela que primeiro apreende

e inativa vários xenobióticos no organismo (fig. 1).

Para uma droga ser metabolizada pelos microssomas,

é necessário ser lipossolúvel, pois essa propriedade fa-

cilita a penetração dela no retículo endoplasmático e

a sua ligação ao citocromo P450.

Apesar de o fígado ser o principal órgão bio-

transformador, importa ressaltar que as enzimas mi-

crossomais expressam-se em vários outros tecidos,

como pulmão e rins (LLAMA & AVENDAÑO,

1993; HONKAKOSKI & NEGHISHI, 1997; BU-

TLLETÍ GROC, 1999), pele, cérebro e intestino

(WATKINS et al., 1987; PETERS & KREMERS,

1989).

Os componentes do sistema P450 são:

• citocromo P450: componente primordial do

sistema enzimático oxidativo. Foi assim deno-

minado por Omura & Sato (1964), porque o

complexo formado com o monóxido de car-

bono apresentava um pico de aborção espec-

trofotométrica no comprimento de onda 450

nm. Essa enzima apresenta um núcleo pirrólico

com o átomo de ferro à semelhança da hemo-

globina, sendo considerada uma hemoproteí-

na;

• NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPH-

citocromo C redutase: enzima intermediária,

flavoproteína, contendo quantidades equimo-

lares de flavina monomucleotídio (FMN) e fla-

vina adenina dinucleotídio (FAD). Um outro

grupo enzimático, NADH-citocromo b5 redu-

tase, acompanha o citocromo P450 e funcio-

na como alternativa na transferência de

elétrons, da fonte para o citocromo P450. Es-

sas enzimas necessitam de um agente redutor,

a nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato

(NADPH), e do oxigênio molecular. Consome-

se uma molécula de oxigênio por molécula de

substrato, com um átomo de oxigênio apare-

cendo no produto e o outro, na forma de

água (OGA et al., 1988; OGA, 1996).

A



Figura 1. Reação de oxidação catalisada pelo citocromo P450 (fonte: OGA, 1996).

Tabela 1. Principais isoformas do citocromo P450 (STRECK & DALLA COSTA, 1999).ISOFORMA CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2

Substratos

AlprazolamAmitriptilinaAstemizolCarbamazepinaCiclosporinaEritromicinaImipraminaLidocaínaMidazolamLidocaínaNifedipinaOmeprazolQuinidinaTerfenadina Triazolam

AmitriptilinaClomipraminaClozapinaCodeínaDebrisoquinaEsparteínaFluvoxaminaHaloperidolImipraminaMetoprololMianserinaNortriptilinaParoxetinaPropranolol

AmitriptilinaCitalopramClomipraminaDiazepanImipraminaMefenitoínaOmeprazolProguanilTolbutamidaVarfarina

AmitriptilinaCafeínaClomipraminaClozapinaFluvoxaminaHaloperidolImipraminaParacetamolPropranololTeofilinaVarfarina

Marcadores

CiclosporinaEritromicinaMidazolamNifedipinaOmeprazol

DebrisoquinaEsparteína

MefenitoínaOmeprazol

CafeínaFenacetina

Inibidores seletivos

CetoconazolClaritromicinaEritromicinaFluoxetinaFluvoxaminaSetralina

FlufenazinaFluoxetinaParoxetinaQuinidinaSertralina

FluoxetinaFluvoxaminaSertralina

Fluvoxamina

Indutores

CarbamazepinaDexametasonaEtanolFenitoínaFenobarbitalRifampicinaTroleandomicina

Rifampicina BarbitúricosRifampicina

OmeprazolTabagismo

Polimorfismo genético

Não há estudos até o momento Sim Sim Não há estudos até o

momento



O substrato forma um complexo com a formaoxidada do citocromo P450, que recebe um elétronprocedente do NADPH, via NADPH-citocromo P450redutase. Esse elétron reduz o Fe3+ para Fe2+. Ocomplexo, então, liga-se à molécula de O2 e captamais um elétron procedente também do NADPH.Esse segundo elétron, às vezes, procede do NADH e étransportado pelo citocromo b5 redutase, de modoa desmembrar o O2 molecular em átomos de oxigê-nio, altamente reativos e instáveis (radical livre). Umradical livre é uma molécula ou fragmento molecu-lar contendo um ou mais elétron não pareado emsua última camada orbital (GREGUS & KLAAS-SEN, 1995). Um desses átomos liga-se à droga, re-sultando em substrato oxidado, que se desliga docomplexo enzimático. O outro átomo de oxigênioé utilizado na produção da molécula de água. Aenzima, por sua vez, oxida-se para reiniciar o novociclo. Reduções ocorrem em condição de baixaconcentração de oxigênio molecular.

FATORES QUE AFETAM A VELOCIDADE DE BIOTRANSFORMAÇÃO

A velocidade de biotransformação depende daconcentração de citocromo P450, da proporção dasisoformas, da afinidade pelo substrato, da reduçãodo complexo droga-citocromo P450 e da competi-ção entre substratos endógenos e exógenos. Estima-se que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 iso-formas (RELLING & EVANS, 1992). Quatro delas(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram maisestudadas por estarem relacionadas com abiotransformação de drogas. A tabela 1 discriminaos diferentes substratos, marcadores, inibidores, in-dutores e a ocorrência ou não de polimorfismo ge-nético das diferentes isoformas.

A velocidade da biotransformação também éafetada por outros fatores, como genéticos (poli-morfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, ida-de, sexo) e ambientais (poluentes e substânciasquímicas industriais) ou por uso concomitante deoutras drogas. Esses fatores podem levar a duas con-seqüências antagônicas: inibição ou indução na ve-locidade de biotransformação, de suma importânciano estabelecimento dos regimes terapêuticos (posos-logia).

Inibição – A inibição pode ocorrer com todos ossistemas enzimáticos, microssomais e não microsso-mais. Algumas vezes ela é extremamente desejável,como no caso da terapia antidepressiva e uso dos

inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou no da

terapia antietílica e uso de inibidores da desidroge-

nase aldeídica (antabuse). Outras vezes a inibição é

extremamente tóxica, como no caso da inibição da

acetilcolinesterase, na intoxicação por praguicidas

organofosforados e carbamatos. A competição entre

os muitos substratos metabolizados pelas enzimas

microssomais pode levar à inibição, assim como o

fluxo sanguíneo hepático é capaz de se tornar o fa-

tor limitante da velocidade. A destruição do citocro-

mo P450 por agentes hepatotóxicos ou pelo

monóxido de carbono diminui o fluxo sanguíneo

hepático de maneira crônica.

As conseqüências da inibição correspondem a

menor velocidade de biotransformação, aumento

dos níveis do xenobiótico no organismo, aumento

dos efeitos farmacológicos e maior incidência de to-

xicidade da droga (BENET & SCHEINER, 1987).

Indução – A indução é um fenômeno particular

às enzimas microssomais. São relatados dois tipos de

indução (CORREIA, 1994). Ao primeiro pertence

o fenobarbital, em que o aumento da atividade enzi-

mática pode ser atribuído à síntese de citocromo

P450, citocromo redutase e outras enzimas, à

proliferação do retículo endoplasmático, ao aumen-

to do peso hepático e ao aumento do fluxo sanguí-

neo e biliar e de outras proteínas hepáticas. Ao

segundo tipo pertencem os hidrocarbonetos policí-

clicos aromáticos (HPA) (GONZALEZ, 1988), por

exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento

da síntese de proteínas, ao passo que o aumento no

metabolismo de drogas limita-se a poucos substra-

tos, não resulta em aumento na concentração dos

citocromos P450 redutases e associa-se ao apareci-

mento de uma oxidase terminal qualitativamentediferente. Essa classe de indutor também pode acele-

rar a formação de intermediários reativos durante o

metabolismo de outras drogas ou de compostos quí-

micos ambientais.

São as seguintes as conseqüências da indução:

aumento da síntese de proteínas, maior velocidade

de biotransformação, menor disponibilidade da

droga original e aumento de toxicidade, no caso de

drogas metabolizadas para formas reativas.

Há diferenças entre os dois tipos de indução, es-

pecialmente quanto ao tempo de indução e duração

da indução. No caso de anticonvulsivantes, a indu-

ção é lenta (no mínimo três dias) e a duração é curta

(cinco a sete dias). No HPA, a indução é rápida (algu-

mas horas) e a duração é longa (cinco a 12 dias).



A indução causada por medicamentos pode serbenéfica, como na icterícia neonatal, causada pelaexcessiva quantidade de bilirrubina, que, por nãoser conjugada e eliminada, atravessa a barreira he-matoencefálica e produz uma forma de lesão cere-bral conhecida como Kernicterus. Administra-sefenobarbital para induzir a glicuronil transferase, au-mentando, assim, a conjugação de bilirrubina e,conseqüentemente, reduzindo o risco da doença. Aindução causada por HPA, presente nos poluentesambientais pode, por sua vez, trazer conseqüênciasindesejáveis, como a produção de oxidases termi-nais qualitativamente diferentes.

BIOTRANSFORMAÇÃO E TOXICIDADE

A biotransformação, tão importante para aexcreção de substâncias, apresenta o seu lado per-verso como resultado da oxidação microssômica.Os metabólitos tóxicos podem formar ligação cova-lente e/ou não-covalente com moléculas-alvo. Asinterações não-covalentes, entre elas, a peroxidaçãolipídica, a produção de espécies tóxicas de oxigênioe as reações causadoras de alteração da concentra-ção de glutation e modificação de grupos sulfidril,podem resultar em citotoxicidade. Já as interaçõescovalentes de metabólitos reativos à proteína po-dem produzir um imunógeno; a ligação ao DNA

pode causar carcinogênese e teratogênese.

O paracetamol exemplifica vários dos mecanis-mos gerais de lesão celular, tanto para interaçãocovalente (formação de adição e de imunógeno)como para as não-covalentes. Em doses tera-pêuticas, o paracetamol é normalmente excretado,conjugado ao ácido glicurônico ou ao sulfato. Pe-quenas quantidades, entretanto, são biotransfor-madas em metabólitos reativos intermediários (N-acetil-p-benzo-quinona-imina, NAPBQI), elimina-dos através do varredor nucleofílico, glutation(GSH), na forma de ácido mercaptúrico. Como oglutation tem suprimento limitado e ainda podeser depletado (estresse oxidativo) por formação deadição entre NAPBQI e GSH (ligação covalente), adroga na forma de epóxido ou quinona pode atin-gir concentração suficiente para reagir com osconstituintes celulares nucleofílicos (BOOBIS etal., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Sobre-vém daí uma necrose hepática ou renal.

A figura 2 ilustra as vias de metabolização do pa-racetamol. É importante ressaltar as propriedadesanalgésica e antitérmica do paracetamol, droga de

escolha em pacientes grávidas e em condições deafecções virais. A dose terapêutica para adultos é de325-650 mg a cada 4-6 horas ou 1.000 mg 3-4 ve-zes/dia, não devendo exceder 4 g/dia, sob risco dehepatotoxicidade (LEIKIN & PALOUCEK, 1996-1997). A toxicidade com o paracetamol, portanto,pode ocorrer com quantidades de apenas 3-4 vezesa dose terapêutica.

Os hidrocarbonetos policíclicos são indutores po-tentes do metabolismo microssômico e acarretam oacúmulo de quantidade relativamente pequena deintermediários reativos, que, presumivelmente, se in-tercalam na hélice do DNA e iniciam a carcinogênese.A figura 3 mostra a classificação dos carcinógenosquímicos. Observe que carcinógenos genotóxicos(causadores de mutação no gene) podem ser primários(causam mutações diretamente) e secundários (apósconversão em metabólitos reativos).

Os carcinógenos epigenéticos são agentes que,por si só, não causam lesão genética. No entanto,aumentam a probabilidade de causar câncer (BAR-RET, 1992), por vários mecanismos, entre eles: au-mento de concentrações efetoras do genotóxico,potencialização da metabolização do genotóxico,diminuição da desintoxicação de um genotóxico,inibição do reparo de DNA e aumento da prolifera-ção de células com DNA danificado.

PERSPECTIVAS

Este artigo enfoca a importância da biotransforma-ção, pois, se ela não ocorresse, o organismo seria umdepósito de substâncias químicas estranhas por tempoindeterminado. Nesse sentido, as enzimas exercem umpapel biológico de extrema importância, sobretudo asenzimas do citocromo P450, presentes nas membranasdo retículo endoplasmático liso.

A família de genes do citocromo P450 diversifi-cou-se desde sua origem, há mais 3,5 bilhões deanos, para adaptar-se ao metabolismo de um núme-ro crescente de substâncias químicas ambientais, to-xinas alimentares e drogas ingeridas diariamente(BENET et al., 1996). Essas enzimas apresentamuma particularidade fantástica: são passíveis de in-dução enzimática, além de inibição enzimática, co-mum a todas. Embora a indução enzimática ocorracom alguns medicamentos, esse aspecto tem re-levância na exposição aos poluentes químicos, poisas reações de biotransformação catalisadas por enzi-mas microssomais podem levar à formação de umaoxidase terminal qualitativamente diferente.



Figura 2. Metabolismo do paracetamol (fonte: BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990).

Figura 3. Classificação de carcinógenos químicos (fonte: RANG & DALE, 1997).



Naturalmente o organismo dispõe de várias for-mas de neutralizar os metabólitos reativos intermedi-ários formados nas reações de biotransformação ouna exposição a vírus, toxinas e radiações. Entre elas,destacam-se a deleção da célula danificada, por apop-tose (morte celular programada) ou necrose, e a pos-terior substituição da célula danificada, por mitose.Mas se esses mecanismos falham, podem ocorrer ne-crose tecidual (requerendo, às vezes, amputação demembros), fibrose ou mutagênese (GREGUS &KLAASSEN, 1995).

Já se sabe a necessidade da seqüência de quatroa seis mutações para a criação de uma célula cance-rosa. O câncer é uma doença que afeta o gene (por-tanto, genética) e uma das mais temidas entre todasas doenças. Se falham os mecanismos de reparo e ode interrupção do ciclo mitótico, ocorrerá umaproliferação celular, totalmente incontrolável, tor-nando a célula imortal. Desse conceito de imortali-dade surge um novo paradigma dessa doença,relatado pelo físico Kaku (2001), de que “envelhe-cer pode ser o preço que pagamos para nos protegercontra o câncer”.

Nesse contexto, a exposição a novas substâncias

químicas deve ser cuidadosa, incluindo-se aqui as

drogas de abuso. Mortes têm ocorrido com drogas

usadas com finalidade não médica, entre elas, o ecs-

tasy e o 1,4-butanodiol (vendidos como estimulan-

tes para clubbers e esportistas). Outro exemplo

bastante comum, pelo uso socialmente aceito, é o

acetaldeido, produto de biotransformação do álcool

etílico e composto intermediário extremamente rea-

tivo, responsável também pelos efeitos deletérios

causados pelo uso crônico do álcool. Some-se a esse

cenário a exposição aos poluentes químicos, coran-

tes e conservantes fenólicos.

Assim, quer-se ressaltar que a ponte entre

biotransformação e toxicidade é o metabólito rea-

tivo intermediário, ou radical livre, capaz de cau-

sar graves danos, como as mutações, que podem

levar à perda de informação e, finalmente, ao

câncer. Por fim, cabe chamar a atenção sobre a

responsabilidade do uso de drogas, lícitas ou ilíci-

tas, terapêuticas ou não, pois o organismo tem

seus limites.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASBARRET, J.C. Mechanisms of action of known human carcinogens. In: VAINIO, H.; MAGEE, P.N.; McGREGOR, D.B. & McMICHAEL, A.J. (eds.). Mecha-

nisms of Carcinogenesis in Risk Identification. Lyons: International Agency for Research on Cancer, 1992.BENET, L.Z. & SHEINER, L.B. Farmacocinética: a dinâmica da absorção, da distribuição e eliminação das drogas. In: GILMAN, A.G.; GOODMAN, L.S.;

RALL, T.W. & MURAD, F. (eds.). 7.ª ed. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1987.BENET, L.Z.; KROETZ, D.L. & SHEINER, L.B. Farmacocinética: a dinâmica da absorção, da distribuição e eliminação das drogas. In: HARDMAN, J.G.;

LIMBIRD, L.E.; MOLINOFF, P.B.; RUDDON, R.W. & GILMAN, A.G. (eds.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9.ª ed. México: McGraw-HillInteramericana, 1996.

BOOBIS, A.R.; FAWTHROP, D.J. & DAVIES, D.S. Mechanisms of cell death. Trends in Pharmacol. Sci., 10: 275-280, 1989.BUTLLETÍ GROC. Reacciones adversas relacionadas con la metabolización de los fármacos. Pamplona, Butlletí Groc, Barcelona, 12(3): 9-11, 1999.CORREIA, M.A. Biotransformação dos medicamentos. In: KATSUNG, B.G. (ed.). Farmacologia Básica e Clínica. 5.ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koo-

gan, 1994.GONZALEZ, F.J. The molecular biology of cytochrome P450s. Pharmacol. Rev., 40: 243-288, 1988.GREGUS, Z. & KLAASSEN, C.D. Mechanisms of toxicity. In: KLAASSEN, C.D. (ed.). Casarett & Doull’s Toxicology. The basic science of poisons. 5.ª ed.

New York: McGraw-Hill Health Professions Division, 1995.HONKAKOSKI, P. & NEGHISHI, M. The structure, function and regulation of cytochrome P450 2A enzymes. Drug Metab. Rev., 29: 977-996, 1997.KAKU, M. Visões do futuro: como a ciência revolucionará o século XXI. Rio de Janeiro: Editora Rocco, 2001.LEIKIN, J.B. & PALOUCEK, F.P. In: GANS, J.A. & KERSCHER, R.D. (eds.). Poisoning & Toxicology Handbook. 2.ª ed. Hudson/Cleveland: American Pharma-

ceutical Association, 1996-1997.LLAMA, E.F. & AVENDAÑO, C. Principios de farmacocinética y metabolismo de fármacos. In: AVENDAÑO, C. (ed.). Introducción a la Química Farmacé-

utica. Madri: Interamericana-McGraw Hill, 1993.MEYER, U. Overview of enzymes of drug metabolism. J. Pharmacokinet. Biopharm., 24: 449-459, 1996.NELSON, S.D. & PEARSON, P.G. Covalent and non-covalent interactions in acute lethal cell injury caused by chemicals. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,

30: 169-195, 1990.OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. São Paulo: Atheneu, 1996.OGA, S.; HANADA, S. & DeLUCIA, R. Eliminação metabólica de fármacos. In: VALLE, L.B.S; OLIVEIRA FILHO, R.M.; DeLUCIA. R. & OGA, S. (eds.). Far-

macologia Integrada – Farmacologia Básica. Rio de Janeiro/São Paulo: Atheneu, 1988.

Saude_09.book 5 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM


OMURA, T. & SATO, R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes. I. Evidence for its hemoprotein nature. J. Biol. Chem., 239: 2.370-2.378, 1964.

PETERS, W.H.M. & KREMERS, P.G. Cytocromes P450 in the intestinal mucosa of man. Biochem. Pharmacol., 38: 1.535-1.538, 1989.RANG, H.P. & DALE, M.M. Efeito nocivo das drogas. In: ______ (eds.). Farmacologia. 3.ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1997.RELLING, M.V. & EVANS, W.E. Genetic polymorphisms of drug metabolism. In: EVANS, W.E.; SCHENTAG, J.J. & JUSKO, W.J. (eds.). Applied Pharma-

cokinetics: principles of therapeutic drug monitoring. Vancouver: Applied Therapeutics, 1992.STRECK, E.L. & DALLA COSTA, T. Isoformas do citocromo P450 e outros fatores que alteram a biotransformação de fármacos. Pharmacia Brasileira,17:

36-41, 1999.WATKINS, P.B. Drug metabolism by cytochromes P450 in the liver and small bowel. Gastroenterology Clin. North. Am., 21: 511-526, 1992.WATKINS, P.B.; WRINGTON, S.A.; SCHUETZ, E.G.; MOLOWA, D.T. & GUZELIAN, P.S. Identification of glucocorticoid-inducible cytochromes P450 in the

intestinal mucosa of rats and man. J. Clin. Invest., 80: 1.029-1.036, 1987.

Submetido: 15/abr./2002Aprovado: 22/out./2002


texto sobre biotransformação

Engineering