texto fisiologia da dor

I. Introduo

I.1 - Fisiopatologia da Dor

A dor um mecanismo de proteo do corpo. Uma das funes mais

importantes do sistema nervoso fornecer informaes sobre a ameaa ou

ocorrncia de leso. A dor ocorre sempre na presena da leso de qualquer

tecido, o que leva a uma reao para eliminar o estmulo doloroso. A percepo

corporal da dor denominada nocicepo.

I.1.1 Nocicepo

Nocicepo a percepo de um estmulo potencialmente lesivo aos

tecidos. A percepo dolorosa desencadeada por estmulos nocivos que so

transformados em potenciais de ao e transferidos pelas fibras nervosas ao

sistema nervoso central. Os nociceptores so terminaes nervosas livres

presentes nas fibras A e C, ativados por estmulos que ameaam ou produzem

leso tecidual. Os nociceptores podem responder a uma modalidade exclusiva

como substncias qumicas e ao calor, enquanto outros so sensveis a vrios

estmulos nxicos. Existem trs tipos de nociceptores, os mecanorreceptores,

sensveis a estmulos mecnicos, os termorreceptores, sensveis a estmulos

trmicos e os polimodais que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e

qumicos. Os nociceptores trmicos so ativados por temperaturas extremas, >

45C ou < 5 C e possuem fibras A que conduzem os sinais na velocidade de 5 a

30 m/s. Os nociceptores mecnicos tambm possuem fibras A, so ativados por

uma presso intensa sobre a pele e conduzem os sinais na mesma velocidade. Os

receptores polimodais so ativados por estmulos mecnicos, qumicos ou trmicos

e possuem fibras C, que conduzem os sinais em velocidade inferior a 1.0 m/s.

As trs classes de nociceptores so amplamente distribudas na pele e nos

tecidos profundos e frequentemente atuam conjuntamente. As vsceras contm

nociceptores silenciosos que no so ativados por estimulao nxica, todavia, o

seu limiar intensamente reduzido na presena de inflamao e agresso

qumica. Logo, a ativao dos nociceptores silenciosos pode contribuir para o

desenvolvimento de hiperalgesia secundria e sensibilizao central.

O mecanismo pelo qual os estmulos nocivos despolarizam as terminaes

nervosas livres e geram potenciais de ao desconhecido. A membrana do

nociceptor contm protenas que convertem os estmulos nxicos mecnicos,

trmicos e qumicos em potencial eltrico de despolarizao.

I.1.2 - Fibras aferentes primrias nociceptivas

A partir dos nociceptores, as fibras nervosas aferentes primrias

responsveis pela transmisso do estmulo doloroso at a medula espinhal, so

denominadas fibras nociceptivas. De acordo com o seu dimetro, presena ou

grau de mielinizao, velocidade de conduo e distribuio das fibras, os

neurnios aferentes primrios podem ser classificados em A, B e C. As fibras A

so subdividas em mielinizadas A, A, A e A, as fibras B so representadas

pelos neurnios pr-ganglionares simpticos e as fibras C constituem as fibras no

mielinizadas. As fibras finas no mielinizadas C, e as de mdio calibre mielinizadas

A detectam os estmulos nxicos qumicos, trmicos e mecnicos e transportam a

informao nociceptiva principalmente para as lminas superficiais I e II e

profundas V e VI do corno posterior, bem como para a lmina X. Por outro lado, as

fibras de grande calibre, mielinizadas A transmitem a informao para as lminas

mais profundas III a VI (Millan, 2002).

I.1.3 - Corno dorsal

O corno dorsal da medula espinhal o principal stio receptor das fibras

aferentes primrias. As fibras aferentes nociceptivas terminam predominantemente

no corno dorsal da medula espinhal onde fazem sinapse com as vias ascendentes

transmitindo a informao ao crebro, que a base da percepo da dor. Alm

disso, o corno dorsal contm circuitos neuronais que esto comprometidos na

gerao dos reflexos locais. Na teoria do controle da dor, Melzack e Wall (1965)

propuseram que interneurnios inibitrios localizados no corno dorsal

desempenham um importante papel na informao sensorial. Durante os ltimos

40 anos, estudos intensos tentam esclarecer sobre este circuito, que ainda

pouco conhecido.

O corno dorsal contm quatro principais componentes neuronais:

1 terminaes centrais dos axnios aferentes primrios, que se ramifica em

diferentes reas, dependendo do seu dimetro e dos diferentes estmulos a que

eles respondem;

2 neurnios intrnsecos que tem axnios que permanecem na medula espinhal,

ou se estendem a outros segmentos espinhais.

3 neurnios de projeo, que atravessam a substncia branca para alcanar

vrias partes do crebro.

4 axnios descendentes que se originam de diversas regies do crebro e tem

um importante papel na modulao da informao nociceptiva.

O corno dorsal pode ser dividido em seis lminas (I-VI), de acordo com a

morfologia celular, bioqumica das unidades celulares, atividade celular por

estmulos de diferente natureza ou em funo da origem das fibras de projeo

suprassegmentares (Figura 1).

Figura 1: Corno dorsal e suas lminas. Fibras aferentes 1rias

e as respectivas sinapses: as fibras A

fazem sinapse com neurnios da lmina I e V, as fibras C com os interneurnios da Lmina II e as

A com os dendritos na lmina IV. Observar que o interneurnio faz sinapse com os neurnios de

projeo.

As lminas de VII a IX constituem o corno ventral ou anterior e a lmina X

circunda o canal central.

Neurnios aferentes primrios, que transportam diferentes modalidades,

terminam em lminas distintas do corno dorsal. H uma ntida correlao entre a

organizao funcional e anatmica dos neurnios no corno dorsal. Os neurnios

nociceptivos fazem sinapse na camada marginal, tambm chamada de lmina I e

na substncia gelatinosa, lmina II. A maioria desses neurnios recebe impulsos

diretamente de fibras mielinizadas A e indiretamente de fibras no mielinizadas C.

Muitos dos neurnios da camada marginal respondem exclusivamente a

estimulao nxica e, portanto so chamados de neurnios nociceptivos

especficos e transmitem a informao aos centros superiores no crebro. Alguns

neurnios nesta camada, chamados de neurnios de largo espectro (wide dynamic

range), respondem de forma gradual a estimulao mecnica nxica e no nxica.

A substncia gelatinosa constituda quase que exclusivamente de interneurnios

excitatrios e inibitrios, que respondem exclusivamente a impulsos nociceptivos

enquanto outros tambm respondem a estmulos no nxicos.

A lmina III e IV localizadas na parte ventral da substncia gelatinosa

contm neurnios que recebem impulsos das fibras A. Esses neurnios

respondem predominantemente a estmulos no nxicos. A lmina V contm

principalmente neurnios de largo espectro que retransmitem os sinais ao tlamo e

tronco cerebral. Esses neurnios recebem impulsos monossinpticos de fibras A

e A. Eles tambm recebem impulsos de fibras C diretamente de seus dendritos

ou indiretamente via interneurnios, os quais recebem impulsos diretamente das

fibras C. Muitos neurnios na lmina V recebem impulsos nociceptivos das

estruturas viscerais.

A convergncia de impulsos nociceptivos somticos e viscerais para a

lmina V poderia explicar a dor referida, uma condio onde a dor por leso em

estrutura visceral deslocada para outras reas do corpo. A explicao para esse

fenmeno que um nico neurnio de projeo recebe impulsos de ambas as

regies. Como conseqncia os centros superiores no conseguem discriminar a

origem do impulso e incorretamente atribuem a dor pele, possivelmente porque

h predominncia do impulso cutneo.

Os neurnios da lmina VI recebem impulsos de fibras aferentes de grande

dimetro dos msculos e articulaes e respondem a manipulaes no nxicas

das articulaes. Esses neurnios parecem que no contribuem para a

transmisso das mensagens nociceptivas. Os neurnios das lminas VII e VIII,

muitos dos quais respondem a estmulos nxicos, tm uma resposta mais

complexa porque os impulsos nociceptivos desta lmina VII so polissinpticos.

Alm disso, embora a maioria dos neurnios do corno dorsal recebam impulsos

apenas de um lado do corpo, alguns neurnios da lamina VII respondem a

estimulao de ambos os lados. Portanto, os neurnios da lmina VII, atravs suas

conexes com a formao reticular do tronco cerebral pode contribuir para a

natureza difusa de muitas condies dolorosas.

I.1.4 Neurotransmissores

Diversos neurotransmissores, aminocidos e neuropeptdeos so liberados

pelas terminaes aferentes primrias no corno dorsal da medula espinhal,

interneurnios e nas vias supra espinhais, onde exercem estimulao e modulao

da transmisso nociceptiva. A liberao de neurotransmissores excitatrios pelas

fibras aferentes primrias promove a ativao dos neurnios de segunda ordem no

corno dorsal, resultando em respostas reflexas espinhais e ativao dos tratos

ascendentes responsveis pela transmisso da informao nociceptiva da medula

espinhal para os centros cerebrais superiores.

As principais substncias liberadas no corno dorsal so os aminocidos

excitatrios,no glutamato e o aspartato, neuropeptdeos como as taquicininas, a

substncia P, a neurocinina B, o peptdeo relacionado ao gene da calciotonina

(CGRP), a colecistocinina, a somatostatina, a galanina, a adenosina, o cido

gama-amino butrico (GABA), a glicina, as encefalinas e endomorfinas. O

glutamato, o aspartato, a substncia P, e o CGRP tm efeitos excitatrios,

enquanto os outros neuropeptdeos tm efeitos inibitrios. Mais recentemente, foi

descrito o papel do xido ntrico no mecanismo central da nocicepo. O xido

ntrico aumenta a liberao de substncia P e do glutamato.

O principal aminocido excitatrio liberado pelas fibras A e C e pelas fibras no

nociceptivas aferentes o glutamato. A liberao do glutamato produz um

potencial ps-sinptico rpido no neurnio do corno dorsal ativando o receptor

AMPA, enquanto a liberao de peptdeos produz potenciais excitatrios ps

sinpticos lentos.

As fibras aferentes primrias de pequeno dimetro no corno dorsal contm

pequenas vesculas que armazenam glutamato ou grandes vesculas que

armazenam neuropeptdeos. A substncia P a mais detalhadamente estudada e

liberada pelas fibras C em resposta a leso tecidual ou a intensa estimulao

dos nervos perifricos.

O glutamato e os neuropeptdeos so liberados juntos pelas terminaes

aferentes primrias e tem diferentes aes fisiolgicas sobre os neurnios ps

sinpticos, mas agem coordenadamente para regular a descarga dos neurnios

ps-sinpticos. Os neuropeptdeos, incluindo a substncia P, parecem aumentar e

prolongar a ao do glutamato.

A ao destes transmissores tambm pode ser diferente. As aes do

glutamato esto confinadas aos neurnios ps-sinpticos na vizinhana imediata

das terminaes sinpticas como resultado da eficiente recaptao dos

aminocidos na clula glial ou nervos terminais. Ao contrrio, os neuropeptdeos

podem se difundir a considervel distncia porque no h um mecanismo

especfico de recaptao. Portanto, a liberao de neuropeptdeos pode influenciar

muitos neurnios ps-sinpticos do corno dorsal. Essa caracterstica, mais

elevao do nvel dos peptdeos na dor persistente, sugere que a ao dos

peptdeos contribui para a excitabilidade dos neurnios do corno dorsal e para o

carter no localizado de muitas condies dolorosas.

I.1.5 - Alteraes na sensibilidade nociceptiva

A estimulao dos nociceptores envolve trs eventos que facilitam a

manifestao e a transmisso da dor para os centros medulares. Estes so a

sensibilizao dos nociceptores perifricos, denominada sensibilizao perifrica, a

reduo do limiar de percepo produzida pelas substncias mediadoras da dor, a

hiperalgesia e a resposta reflexa segmentar provocada pela leso tecidual.

Depois de repetidas aplicaes de estmulos mecnicos nxicos,

nociceptores prximos que no respondiam previamente ao estimulo mecnico

agora respondem, um fenmeno chamado sensibilizao. A sensibilizao de um

nociceptor aps a injria ou inflamao resulta na liberao de substncias

qumicas pelas clulas e tecidos lesados. Essas substncias incluem a bradicinina,

histamina, prostaglandinas, leucotrienos, acetilcolina, serotonina e substncia P.

Cada uma se origina de uma diferente populao de clulas, mas todas atuam

para diminuir o limiar de ativao dos nociceptores. Alguns, entretanto, tambm

ativam os nociceptores. Por exemplo, a histamina liberada pela desgranulao dos

mastcitos em resposta a leso tecidual ativa os nociceptores polimodais.

ATP, acetilcolina e serotonina so liberadas pelo dano das clulas

endoteliais e plaquetas e agem isoladamente ou em combinao para sensibilizar

os nociceptores atravs de outros agentes qumicos como as prostaglandinas e

bradicininas. A prostaglandina E2 um metablico do cido araquidnico e

gerada pela enzima ciclooxigenase liberada pelas clulas lesadas. A bradicinina

um dos agentes mais ativos na produo da dor, pois ativa diretamente as fibras

A e C e aumenta a sntese e liberao de prostaglandinas pelas clulas vizinhas.

Os neurnios nociceptivos regulam seu meio qumico atravs dos

mediadores sintetizados nas clulas do corpo e ento transportados para o

terminal perifrico, onde so armazenados e liberados por despolarizao do

terminal. A leso libera dois peptdeos neuroativos, a substncia P e o CGRP pelas

terminaes sensoriais, que contribuem para a difuso do edema agindo

diretamente sobre as vnulas para produzir vasodilatao. Eles tambm

contribuem para a hiperalgesia levando a liberao de histamina pelos mastcitos,

os quais diminuem o limiar de ativao dos nociceptores.

Os sinais cardinais da inflamao so calor, rubor e edema que podem ser

reproduzidos pela aplicao local da substncia P. O calor e o rubor so

produzidos pela dilatao dos vasos sanguneos perifricos, enquanto que o

edema resulta do extravasamento do plasma, um processo no qual as protenas e

as clulas deixam as vnulas acompanhadas de lquido. Esta inflamao

mediada pela atividade neural sendo denominada inflamao neurognica.

Antagonistas da substncia P bloqueiam completamente a inflamao neurognica

em humanos, o que demonstra que o conhecimento dos mecanismos bsicos da

nocicepo pode ter aplicao clinica.

I.1.6 - Hiperexcitabilidade dos neurnios do corno dorsal

Sob condies de severa e persistente injria, as fibras C so estimuladas

repetitivamente e a resposta dos neurnios do corno dorsal aumenta

progressivamente. Este fenmeno chamado de Wind up dependente da

liberao de aminocidos excitatrios como o glutamato pelas fibras C e

conseqente abertura ps-sinptica dos canais inicos voltagem dependente

estimulando o funcionamento dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Desta

forma o bloqueio da atividade do receptor NMDA, pode bloquear o wind-up. Desta

forma a estimulao nxica pode produzir alteraes duradouras nos neurnios do

corno dorsal, semelhante a potencializao duradoura, um processo no qual

alteraes de longa durao so produzidas no hipocampo e outras regies do

crebro. O receptor NMDA tambm tem um papel hiperexcitabilidade dos

neurnios do corno dorsal conseqente leso tecidual. Este fenmeno

chamado de sensibilizao central, para distinguir da sensibilizao que ocorre nas

terminaes perifricas dos neurnios sensoriais atravs da ativao da cascata

do cido araquidnico.

I.2 - Vias nociceptivas ascendentes

A transferncia de informaes nociceptivas da medula espinhal para as

estruturas enceflicas realizada por sistemas neuronais compostos de fibras

longas, tais como a via espinotalmica, espinoreticular, espinomesenflica, via ps

sinptica da coluna dorsal ou neurnios de segunda ordem da coluna dorsal, e

espino-hipotalmica (Figura 2).

A B C

Figura 2: Vias ascendentes. As trs principais vias que transmitem informao nociceptiva do corno

dorsal para os centros mais altos. Em A, o trato espinotalmico, em B o trato espinorreticular e em

C, o trato espinomesenceflico (Kandell e cols., 2000).

As vias espinotalmica, espinorreticular e espinomesenceflica esto

localizadas no quadrante antero lateral da medula espinhal com distribuio

ascendente contralateral.

A via espinotalmica a mais proeminente via nociceptiva ascendente na

medula espinhal. Compreende os axnios nociceptivos especficos e os neurnios

na lmina I e V - VII. Os axnios das clulas da via espinotalmica cruzam a

medula espinhal para o lado oposto, e ento ascendem para o encfalo nas

colunas antero laterais. Algumas fibras terminam nas reas reticulares do tronco

cerebral, mas a maioria segue at o tlamo. A estimulao eltrica da via

espinotalmica resulta em dor enquanto que as leses da via resultam em

acentuada reduo da sensao de dor no lado oposto da leso da medula

espinhal (Kandel, 2000).

A via espinorreticular compreende os axnios da lmina VII e VIII. Ele

ascende no quadrante antero lateral da medula espinhal e terminam na formao

reticular e tlamo. Ao contrrio da via espinotalmica, muito dos seus axnios no

cruzam a linha mdia.

A via espinomesencefalica compreende os axnios dos neurnios das

laminas I e V e se projeta no quadrante antero lateral da medula espinhal para a

formao reticular mesenceflica e para a substncia periaquedutal cinzenta. A via

espinomesenceflica parece contribuir para o componente afetivo da dor.

A via ps sinptica da coluna dorsal se origina dos neurnios no ncleo

cervical lateral, localizada na substncia branca dos dois segmentos superiores da

medula espinhal. O ncleo cervical recebe impulsos de neurnios nociceptivos nas

lminas III e IV.

A via espinohipotalmica compreende os axnios dos neurnios das

lminas I e V, e se projeta diretamente no centro de controle autonmico supra-

espinhal e acredita-se que ativa complexas respostas neuroendcrinas e

cardiovasculares.

I.3 - Modulao central da dor

Os sistemas inibitrios que participam da modulao da dor so as vias

descendentes inibitrias (Figura 3), constituda das vias noradrenrgicas,

serotoninrgicas e do sistema opiide.

Figura 3 : Vias descendentes inibitrias: os neurnios provenientes da PAG (substncia

periaqedutal cinzenta) e do locus coeruleus projetam para o corno dorsal da medula espinhal.

I.3.1 - Vias descendentes inibitrias

A relao entre a intensidade da dor e o estmulo perifrico depende de

variveis do hospedeiro, incluindo a presena de outros estmulos somticos e

fatores psicolgicos influenciados pelas circunstncias. A modificao da resposta

neural, comportamental e da dor subjetiva ao estmulo sensorial resulta da

modulao do sistema nervoso central sobre a transmisso da aferncia

nociceptiva.

No inicio de 1911, Head e Holmes postularam a influncia modulatria sobre

a dor. Eles propuseram que o tlamo seria o centro para a percepo da dor e o

neocortex o centro da percepo discriminativa, modulando continuamente a

resposta do tlamo aos estmulos nxicos. Estudos sobre modulao descendente

da transmisso sensorial foram descritos posteriormente. Hagbarth e Kerr em 1954

demonstraram que o stio supra espinhal controla a via ascendente. Entretanto, a

existncia de um sistema modulatrio especfico da dor foi proposto por Melzack e

Wall em 1965 com a teoria do controle do porto (Figura 4). Logo depois, Wall em

1967 demonstrou que as estruturas do tronco cerebral inibem os neurnios

nociceptivos da medula espinhal.

Figura 4: A Teoria do Controle do Porto, proposta por Melzac e Wall em 1965 (Adaptado de Bear

e cols., 2001).

A mais precoce evidencia de que o sistema descendente pode modular

seletivamente a dor foi a descoberta da estimulao produzindo analgesia (Mayer

e Price, 1976). A estimulao produzindo analgesia foi primeiramente produzida

pela estimulao eltrica da substncia cinzenta periaqueductal (PAG).

A descoberta do papel modulatrio da PAG foi decisivo no avano do

conhecimento do mecanismo da modulao da dor. Pesquisas posteriores

demonstraram que a PAG parte de um circuito do sistema nervoso central que

controla a transmisso nociceptiva a nvel da medula espinhal.

A sensao da dor pode ser modificada pelos sistemas inibitrios

endgenos, principalmente atravs das vias descendentes noradrenrgica,

Neurniode projeo

Trato espinotalmico

Coluna dorsal

Interneurnio

Fibra C

Fibras ACorno dorsal

Neurniode projeo

Trato espinotalmico

Coluna dorsal

Interneurnio

Fibra C

Fibras ACorno dorsal

serotoninrgica e pelos opiides endgenos, como as endorfinas e as

dinorfinas. A ativao do sistema descendente modifica acentuadamente a

liberao do glutamato pelos neurnios aferentes primrios e interneurnios, e

tambm a liberao do GABA e da glicina. Alm disso, a transmisso da

informao nociceptiva aos centros superiores da dor pelos neurnios de projeo

tambm significativamente alterada. Como conseqncia, a intensidade da

percepo da dor reduzida drasticamente. O sistema descendente inibitrio ativo

tonicamente pode controlar a liberao do glutamato, do GABA e da glicina, assim

como a excitabilidade dos neurnios do corno dorsal (Yoshimura e Furue, 2006).

Diversos lcus produzem efeitos antinociceptivos sobre a transmisso da dor como

o crtex cerebral, hipotlamo, a substncia cinzenta periqueductal (PAG), medula

rostroventral (RVM), ncleo parabraquial, ncleo trato solitrio, e noradrenrgico

A5, A6 (locus coeruleus) e A7(subcoeruleus).

I.3.2 - Sistema noradrenrgico.

Os ncleos noradrenrgicos so divididos em A1 a A7 e esto localizados

difusamente da ponte at o mesencfalo, nos quais um grande nmero neurnios

em A5, A6 (lcus coeruleus) e A7 (subcoeruleus) estendem seus axnios at a

medula espinhal atravs do funculo dorsolateral. As terminaes noradrenrgicas

esto distribudas em todas as lminas do corno dorsal e estabelecem sinapses

axo-somticas, axo-dendrticas, e axo-axnicas (Coggeshall e cols., 1997).

Embora as terminaes noradrenrgicas se concentrem na superfcie do corno

dorsal, principalmente na lmina I e na poro externa da lmina II, as terminaes

mais densas so encontradas no ncleo intermdio lateral, um pool de neurnios

pr-ganglionares simpticos, e no corno ventral. As sinapses no corno dorsal se

fazem principalmente com os interneurnios, mas as terminaes aferentes

primrias tambm recebem impulsos do sistema noradrenrgico. Embora a origem

do sistema noradrenrgico seja supra espinhal, alguns neurnios, principalmente

os prximos ao canal central, tambm possuem ncleos noradrenrgicos. O

sistema noradrenrgico produz inibio direta dos interneurnios e dos neurnios

da substncia gelatinosa (Sonohata e cols. , 2004), e tambm conhecido que

muitas terminaes noradrenrgicas fazem sinapses com neurnios de projeo

que estendem seus axnios at o tlamo, indicando o controle direto dos

neurnios de projeo ascendentes, bem como as modificaes da transmisso

sensorial entre os interneurnios (Millan, 2002).

Os principais receptores adrenrgicos so divididos em trs subtipos: 1, 2,

e adrenoceptores. O receptor 1 foi posteriormente sub classificado em 1A, 1B,

e 1D. A ativao desses receptores produz a abertura do canal de Ca++ com

aumento da liberao dos neurotransmissores e ativao da fosfolipase C. Os

receptores 1A esto expressos em maior densidade na medula espinhal, enquanto

que os 1B tem uma densidade intermediria, e os 1D raramente esto presentes

(Wada e cols., 1996). Os receptores 2 tambm foram sub classificados em 2A,

2B e 2C. A ativao desses receptores produz a abertura do canal de K+ e

depresso da condutncia ao Ca++, resultando em hiperpolarizao da membrana

ou diminuio na liberao dos neurotransmissores. Desta forma, o 1

adrenoceptor tem efeito excitatrio, enquanto 2 tem efeito inibitrio sobre a

transmisso sensorial. Entretanto, deve ser notado que a inibio dos

interneurnios inibitrios resulta em excitao da transmisso. Essa espcie de

excitao, chamada de dis-inibio e foi observada na PAG na qual a ativao dos

receptores opiides produz a ativao do sistema modulatrio descendente (Bie e

cols., 2003).

Foram identificados trs subtipos receptores adrenrgicos 1, 2 e 3. A

existncia de 4 tambm foi sugerida, mas ainda no foi clonado. Esses subtipos

tm um papel excitatrio na transmisso sinptica. Entretanto, no foram relatadas

claras evidncias eletrofisiolgicas sustentando o envolvimento do receptor no

corno dorsal da medula espinhal. A ao inibitria da noradrenalina na sinapse

entre os neurnios aferentes primrios e os neurnios do corno dorsal foi

investigada nos neurnios do gnglio da raiz dorsal demonstrando depresso da

corrente de Ca++ pela ativao os receptores 2. Essas observaes podem ser

extrapoladas para as terminaes aferentes primrias onde a ativao dos

receptores 2 diminui a liberao de glutamato, causando inibio nos impulsos

nociceptivos nos neurnios do corno dorsal (Kawasaki e cols., 2003). Estudos

recentes mostraram que os receptores adrenrgicos 2C localizados nas

terminaes dos interneurnios excitatrios na lmina superficial do corno dorsal

que entram em contato com neurnios de projeo espinomedular, possivelmente

contribuem para antinocicepo noradrenrgica.

Na clnica, a adrenalina utilizada na anestesia espinhal associada aos

anestsicos locais para reduo na absoro do anestsico local do espao

subaracnideo, por ocasionar vasoconstrio. Entretanto, a adrenalina produz

analgesia quando injetada por via intratecal na ausncia de anestsico local. De

fato, ela no altera significativamente a depurao do anestsico local no espao

subaracnideo. A clonidina, um 2 agonista sem efeitos vasoconstritores, prolonga

a durao da anestesia. Portanto, possvel que a ao nociceptiva da adrenalina

intratecal por ao direta no corno dorsal, possivelmente mimetizando a ao da

via descendente noradrnergica.

H evidncias cumulativas sustentando a idia de que a ativao do 2

adrenoceptor produz uma profunda ao analgsica na dor crnica (Fairbanks CA

e cols., 2002.). Estudos comportamentais demonstraram que os adrenoceptores 2

medeiam analgesia espinhal e o sinergismo adrenrgico - opiide pode ser til no

tratamento clnico da dor (Tallarida e cols, 2000).

A ao antinociceptiva mediada pelo adrenoreceptor 2 foi relatada ser mais

potente em condies patolgicas como a inflamao (Kingery e cols 2000). Os

agonistas dos adrenoceptores 2 tambm so clinicamente usados nos pacientes

que sofrem de dor crnica, inclusive a dor neuroptica.

H evidncias que indicam uma ao antinociceptiva da noradrenalina no

corno dorsal da medula espinhal. A noradrenalina ps-sinapticamente produz

hiperpolarizao da membrana pela abertura do canal de potssio atravs da

ativao do receptor 2 e despolarizao atravs da ativao do receptor 1. A via

descendente noradrenrgica aumenta a liberao dos neurotransmissores

inibitrios na substncia gelatinosa atravs da ativao dos receptores 1 pr-

sinpticos, fornecendo assim um mecanismo bsico para o uso clinico dos

agonistas 1 associados ao anestsico local na anestesia espinhal. Pr-

sinapticamente, a noradrenalina aumenta os transmissores inibitrios atravs dos

receptores 1 e diminui a liberao do glutamato pelas fibras aferentes A e C

atravs dos receptores 2. (Figura 5).

Fig

ura

5:

Via

nor

adr

en

rgic

a e

sina

pse

s a

nvel do corno dorsal: NA ps-sinptica hiperpolariza e despolariza neurnios da SG pela ativao

de 1 e 2, respectivamente. Pr-sinptica, a NA aumenta NTs inibitrios a partir de 1 e inibe a

liberao dos NTs excitatrios a partir das fibras A e C, via receptores 2 (Traduzido e modificado

de Yoshimura e Furue,2006).

1 1

1

2 2

2 Interneurnio Inibitrio

i

GABA

Glicina Glut

Glut

Neurnio

Corno dorsal

Via descendente

inibitria noradrenrgica

Fibra A

Fibra C

Hiperpol Despol

I.3.3 - Sistema serotoninrgico

O sistema descendente contendo fibras serotoninrgicas origina-se no

ncleo magno da rafe. Igualmente ao sistema noradrenrgico, as fibras

serotoninrgicas tambm so descendentes para a medula espinhal atravs do

funculo dorsolateral. Os receptores serotoninrgicos foram classificados em 14

subtipos e algumas subclasses so expressas na medula espinhal. Entre esses 14

subtipos, os 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT3 so os mais abundantes na medula

espinhal. Suzuki e cols. em 2004, observaram que a aplicao de serotonina (5-

HT) no corno dorsal inibe as respostas nociceptivas, mas efeitos excitatrios

menos frequentemente tambm foram relatados. As aes ps-sinpticas da

serotonina so heterogneas, exibindo hiperpolarizao e despolarizao. Alguns

neurnios mostram hiperpolarizao geralmente precedendo a despolarizao. A

ao dual da serotonina parece ser devida a ativao seletiva de receptores

distintos. Entre os receptores conhecidos, o 5-HT1A o predominante no corno

dorsal. A administrao de serotonina causa hiperpolarizao em 50% dos

neurnios da substncia gelatinosa; esse efeito inibitrio imitado pelo agonista

de 5-HT1A 8-OH-DPAT e bloqueado pelo antagonista de 5-HT1A WAY100,635. A

despolarizao da membrana, ao contrrio, observada em poucos neurnios da

substncia gelatinosa, de modo que o receptor responsvel pela despolarizao

ainda no foi identificado. Foi sugerido que a despolarizao da membrana

antagonizada por um antagonista do receptor 5-HT3. A ativao do receptor 5-HT3

produz uma rpida despolarizao dos neurnios do gnglio da raiz dorsal

aumentando a condutncia de Na+, K+ e Ca++. A ativao do receptor 5-HT3,

portanto deve aumentar a liberao de transmissores pelas terminaes aferentes

primrias na medula espinhal (Figura 6).

Resumindo, ps-sinapticamente a serotonina produz hiperpolarizao da

membrana pela interao com receptores 5-HT1A em cerca de 50% dos neurnios

da substncia gelatinosa e despolarizao em poucos neurnios provavelmente

por ao no receptor 5-HT3. A ao pr-sinaptica da serotonina aumenta os

neurotransmissores inibitrios atravs do 5-HT3 ou talvez atravs do 5-HT2 e

diminui a liberao de glutamato pelos aferentes primrios.

Figura 6: Via serotoninrgica e sinapses a nvel do corno dorsal: 5-HT ps-sinaptica hiperpolariza e

despolariza neurnios da SG pela ativao de 5-HT1A e 5-HT3(?), respectivamente. Pr-sinaptica, a

5-HT aumenta NTs inibitrios a partir de 5-HT3 ou 5-HT2 (?) e inibe a liberao dos NTs excitatrios

a partir das fibras A e C por receptor ainda no determinado. (Traduzido e modificado de

Yoshimura e Furue, 2006).

5-HT1A

Interneurnio

Inibitrio

i

GABA

GlicinaGlut

Glut

Neurnio

Corno dorsal

Via descendente

inibitria serotoninrgica

Fibra A

Fibra C

Hiperpol Despol

5-HT1B/D?

5-HT1A-like

5-HT3

5-HT35-HT2?

Os sistemas descendentes noradrenrgico e serotoninrgico tm efeitos

semelhantes na transmisso sinptica no corno dorsal, em particular na substncia

gelatinosa. As questes que permanecem diferentes entre a noradrenalina e a

serotonina so significativas em termos de transmisso nociceptiva no corno

dorsal. A noradrenalina e serotonina produzem hiperpolarizao da membrana, ao

mesmo tempo diminuem a liberao de transmissores inibitrios pelas fibras

aferentes primarias A e C pr-sinapticamente e aumentam a liberao dos

transmissores inibitrios GABA e glicina pelos interneurnios. O efeito final de

ambos os sistemas descendentes inibitrios so, portanto anlogos. H,

entretanto, algumas diferenas quantitativas. A administrao de serotonina

produz hiperpolarizao da membrana em cerca de 50% dos neurnios da

substncia gelatinosa, enquanto que a noradrenalina hiperpolariza mais de 80%

dos neurnios da substncia gelatinosa. Considerando que os neurnios da

substncia gelatinosa so heterogneos de acordo com a sua morfologia e

contedo de transmissores excitatrios e inibitrios, a diferena quantitativa no

nmero de neurnios hiperpolarizados por ambos os transmissores parece

depender da sua especificidade na antinocicepo sobre as vrias modalidades.

Presume-se que a noradrenalina controle os impulsos nociceptivos de uma

maneira geral, enquanto que a serotonina controla os impulsos nociceptivos mais

especificamente. H uma diferena significativa entre suas aes inibitrias pr-

sinpticas sobre a liberao do glutamato. A serotonina deprime as fibras

aferentes A e C sem qualquer diferena significativa na relao entre as fibras A

e C. Ao contrrio, as fibras aferentes A so mais sensveis a noradrenalina que as

fibras C. Portanto, a noradrenalina pode controlar mais a dor aguda do que a dor

crnica. No foi observada diferena significativa na liberao de transmissores

inibitrios, tanto o GABA quanto a glicina so liberados.

Os sistemas noradrenrgicos e serotoninrgicos no apenas descem para

medula espinhal, mas tambm ascendem para os circuitos sensoriais superiores,

inclusive para a crtex; logo o efeito completo desses sistemas deve ser mais

complexo. Esses sistemas apresentam um papel importante na determinao de

como os humanos se comportam em situaes crticas ignorando temporariamente

a dor.

I.4 Opiides

Opiides como a morfina e a codena so analgsicos eficazes.

Microinjees de morfina diretamente em regies especficas do crebro de ratos

produzem excelente analgesia pela inibio da descarga dos neurnios

nociceptivos no corno dorsal. A substncia cinzenta periaqueductal uma das

regies mais sensveis para a produo da analgesia. A naloxona, antagonista

opiide, administrada na PAG ou nos ncleos serotoninrgicos da rafe magna

bloqueia a analgesia produzida pela estimulao, assim como a analgesia induzida

pela morfina. O mesmo ocorre com a seco transversal do funculo lateral dorsal

na medula espinhal. Essas observaes indicam que a morfina tambm produz

analgesia pela ativao da via descendente inibitria. Esse achado sugere que o

crebro contm receptores especficos para os opiides identificados como , , e

. (Mansour A e cols. 1995). Os genes que codificam cada um desses receptores

foram clonados e pertencem a classe dos receptores acoplados a protena G.

Os opiides produzem analgesia e outras alteraes comportamentais

alterando a transmisso sinptica em muitos stios do SNC, incluindo o corno

dorsal da medula espinhal. Atuando sobre receptores acoplados a famlia da

protena G, como , , e e subtipos, estas substncias podem reduzir a atividade

neuronal por uma variedade de mecanismos pr-sinapticos e ps- sinpticos (Law

P-Y e cols., 2000; Yaksh, 1997).

Esses receptores foram originalmente definidos com base na sua afinidade

de ligao com os agonistas. Alcalides opiides, tais como a morfina, so

potentes agonistas do receptor . Neste receptor h uma elevada correlao entre

a potncia de um analgsico e sua afinidade para a ligao no receptor.

Consistente com essa idia, o camundongo no qual o gene do receptor foi

deletado, demonstrou insensibilidade a morfina e a outros agonistas do receptor .

A naloxona se liga ao receptor , mas tem ao antagnica a morfina por desloc-

la do receptor sem ativ-lo.

Os receptores esto concentrados na substncia cinzenta periaqueductal,

medula ventral, parte superficial do corno dorsal, locais importantes na regulao

da dor. Tambm esto localizados em outros locais do sistema nervoso central e

perifrico, juntamente com outros receptores opiides. A distribuio difusa desses

receptores explica porque a morfina quando administrada sistemicamente altera

outros processos fisiolgicos.

As trs principais classes de peptdeos endgenos que interagem com os

receptores opiides foram identificados como, -endorfina, encefalina e dinorfina.

Esses peptdeos so gerados por precursores que so poliprotenas, codificados

em trs genes distintos, a proopiomelanocortina, a proencefalina, a, e a

prodinorfina, respectivamente.

Os peptdeos codificados pelos genes opiides esto distribudos em

diferentes reas do sistema nervoso central relacionadas com o processamento ou

modulao da nocicepo. Os neurnios e o terminal do axnio contendo

encefalina e dinorfina so encontrados na substncia cinzenta periaqueductal,

medula rostroventral e no corno dorsal, nas lminas I e II. A -endorfina est

confinada principalmente nos neurnios do hipotlamo que enviam projees para

a substncia periaqueductal cinzenta e ncleos noradrenrgicos no tronco

cerebral.

Um novo receptor like opioid rfo recentemente foi identificado, um

peptdeo chamado de nociceptina, que lembra a dinorfina. Este receptor est

amplamente expresso no sistema nervoso e parece participar na regulao da

nocicepo e em vrias funes fisiolgicas e comportamentais.

Os receptores opiides esto localizados em regies do sistema nervoso

diferentes das reas relacionadas dor, de forma que muitos efeitos adversos dos

opiides esto relacionados distribuio destes receptores. Na musculatura do

intestino e esfncter anal so responsveis pela constipao, enquanto os

receptores nas clulas do ncleo do trato solitrio, no tronco cerebral respondem

pela depresso respiratria e alteraes cardiovasculares.

Para minimizar os efeitos indesejveis da administrao sistmica, a

morfina vem sendo administrada por via espinhal. O corno dorsal apresenta

elevada concentrao de receptores opiides e a morfina inibe a descarga dos

neurnios do corno dorsal em resposta aos estmulos nociceptivos. A injeo

intratecal ou epidural de morfina produz intensa e prolongada analgesia com

mnimos efeitos colaterais, isto porque a droga no se difunde para longe do sitio

da injeo, sendo utilizadas frequentemente no tratamento da dor ps operatria e

dor crnica. A morfina mimetiza a ao dos opiides endgenos nesta regio. O

corno dorsal contm alta densidade de interneurnios contendo encefalina e

dinorfina, e as terminaes destas clulas esto junto da sinapse entre os

neurnios aferentes primrios e os neurnios de projeo (Figura 7). As trs

classes de receptores opiides so encontradas nos terminais dos aferentes

primrios e nos dendritos ps-sinpticos dos neurnios do CD.

Figura 7: Sistema opiide a nvel do corno dorsal: a ativao das fibras C libera substncia P e

glutamato que despolariza e ativa os neurnios de projeo com aumento do influxo de Ca++

. A

morfina pr-sinptica diminui o influxo de Ca++

, inibindo a liberao dos NTs e ps-sinptica

hiperpolariza a membrana dos neurnios do CD, por aumento da condutncia ao K+.

O mecanismo pelo qual a morfina e os peptdeos endgenos regulam a

transmisso nociceptiva constitudo de duas aes inibitrias, a inibio ps-

sinptica, produzida parcialmente pelo aumento da condutncia do K+, e inibio

pr-sinaptica pela inibio da liberao do glutamato, substncia P e outros

transmissores pelas terminaes dos neurnios sensoriais.

Neurnio

Corno dorsal

enc

Fibra C

i InterneurnioInibitrio

glut

SPHiperpol

noradrenalina serotonina

morfina

Neurnio

Corno dorsal

enc

Fibra C


glut

SPHiperpol


morfina

enc

Fibra C


glut

SPHiperpol


morfina

A contribuio dos receptores , , e para a completa ligao dos opiides

na medula espinhal estimada em 70%, 24% e 6%, respectivamente (Besse e

cols.,1990), sendo 70% na localizao pr-sinptica nas terminaes aferentes

primrias das fibras C. O principal mecanismo da analgesia espinhal opiide, quer

endgena ou exogenamente, ocorre pela ativao dos receptores pr-sinpticos,

que atuam seletivamente diminuindo a liberao dos neurotransmissores pelos

vias aferentes nociceptivas, e consequentemente a transmisso nociceptiva.

Intratecalmente, a morfina diminui a liberao da substncia P e do peptdeo

relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) aps a estimulao nxica (Go e cols.,

1987) e inibe a transmisso excitatria, mas no a transmisso sinptica inibitria

na lmina II, por um mecanismo pr-sinptico (Kohno e cols., 1999).

No corno dorsal, a ativao do receptor inibe a transmisso excitatria

entre as fibras aferentes primrias e seu neurnio alvo (Jeftinija e cols., 1998),

diferente do receptor , cuja modulao da transmisso inibitria entre neurnios

do corno dorsal no est bem esclarecida. Vaughan e cols. em 1997 observaram

que no hipocampo, no ncleo magno da rafe e na substncia periaqueductal

cinzenta, a ativao do receptor opiide inibe a transmisso Gabargica. Um

papel similar para o receptor foi demonstrado na substncia gelatinosa do

gnglio trigmio espinhal de ratos (Grudt e Henerson, 1998), entretanto, na rea

correspondente da medula espinhal em ratos, a transmisso inibitria no foi

alterada pelo agonista do receptor opiide (Kohno e cols., 1999). Neste estudo o

autor concluiu que a ativao seletiva do receptor inibe a transmisso inibitria

entre neurnios do corno dorsal por mecanismo pr-sinptico independe da

entrada Ca++. Esses dados identificam os receptores opiides como importante

modulador pr-sinptico da transmisso inibitria a nvel do corno dorsal (Kerchner

e Zhuo, 2002). A diminuio na liberao dos transmissores causada pelos

opiides pelos aferentes primrios resulta indiretamente na diminuio da entrada

de Ca++, como resultado do aumento da condutncia do K+ ou diretamente pela

diminuio da condutncia do Ca++.

Os receptores opiides no esto somente nas terminaes aferentes

primrias, mas tambm nas terminaes perifricas na pele, articulao e

msculos. Desta forma, a administrao de morfina diretamente nestes locais

produz analgesia com doses menores do que as necessrias por via sistmica,

conseqentemente com menores efeitos adversos. A origem dos opiides

endgenos que ativa os receptores nas terminaes perifricas no clara,

Provavelmente porque as clulas cromafins na medula adrenal e clulas imunes

migram para o local da leso como parte de um processo inflamatrio e ento

ocorre a sntese de opiides endgenos. As clulas cromafins da adrenal secretam

vrias substncias neuroativas, como catecolaminas e peptdeos opiides que

produzem efeitos analgsicos no sistema nervoso central (Jeon e cols. , 2006). A

reao inflamatria envolve sinais qumicos e moleculares que iniciam e mantm a

resposta do hospedeiro. No tecido inflamado, as clulas do sistema imune geram

peptdeos opiides que atuando sobre sensores perifricos especficos,

contribuindo para uma potente analgesia (Pello e cols., 2006).

Slide 1

FISIOLOGIA DA DORFISIOLOGIA DA DOR

Fisiologia - 2008

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DOR

Somtica Visceral

Superficial

-pele

Profunda

-msculos

-articulaes

-tecido conjuntivo

rgos

-estmago

-vescula

-gastrite

-clculo

-apendicite

-angina

Inicial Tardia

-aperto

-picada

-queimao

-pulsao-cibra

-artrite

-reumatismo

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Dor ReferidaReferncia dor de origem visceral na pele

Convergncia de fibras aferentes

viscerais sobre os neurnios de 2 ordem

provenientes da pele

Dor do membro fantasma

Percepo da estimulao

espontnea nos cotos nervosos

remanescentes

refere-se a dor do membro ausente

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VIAS AFERENTES

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SENSAES DOLOROSAS:

Dor primria: dor rpida, aguda, localizada, inicia e termina rapidamente

Ativao dos nociceptores das fibras nervosas A-delta

Dor secundria: dor lenta em queimao, dura mais tempo que o

estmulo que a causou, difusamente localizada

Ativao dos nociceptores das fibras nervosas C

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Dois tipos:

mecanorreceptores (20%) terminaes nervosas das fibras A delta. Ativados por

estmulos mecnicos intensos (nocivos);

nociceptores polimodais (80%) terminaes nervosas das fibras C. Ativados por

vrios tipos de estmulos nocivos (mecnicos, trmicos, qumicos)

VIAS DE CONDUO DA DOR

* Neurotransmissores glutamato

* Co-transmissores substncia P e neurocininas

RECEPTORES DA DOR (NOCICEPTORES):

Terminaes nervosas livres das fibras A delta e fibras C;

No se adaptam;

Alto limiar;

Condies normais apresentam-se em down-regulation

Sua sensibilizao up-regulation

texto fisiologia da dor

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