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TEXTO DE BULA DE ZARATOR®

PARTE I IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO ZARATOR®

Atorvastatina cálcica

Forma farmacêutica e apresentações registradas: Zarator® 10 mg, 20 mg em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos revestidos. USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS DE IDADE USO ORAL Composição: Cada comprimido revestido contém atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg de atorvastatina base, respectivamente. Excipientes: carbonato de cálcio, celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, polissorbato 80, hiprolose, estearato de magnésio, corante branco Opadry® (hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e talco), emulsão simeticona (simeticona, estearato emulsificante, ácido sórbico e água) e cera candelila.

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PARTE II INFORMAÇÕES AO PACIENTE Zarator® comprimidos revestidos é indicado como adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B e triglicérides, para aumentar os níveis de HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária e hiperlipidemia combinada (mista), níveis elevados de triglicérides séricos e para pacientes com disbetalipoproteinemia que não respondem de forma adequada à dieta. Também é indicado para a redução do colesterol total e do LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, quando a resposta à dieta e outras medidas não-farmacológicas forem inadequadas. Zarator® comprimidos revestidos é indicado na prevenção secundária (prevenção de recorrência de eventos cardiovasculares) após síndrome coronária aguda. Também é indicado na prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular e com ou sem dislipidemia, mas que possuam múltiplos fatores de risco associados, como tabagismo, hipertensão, diabetes, HDL-colesterol baixo ou história familiar de doença cardíaca precoce. Zarator® comprimidos revestidos também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos níveis de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoproteína B em meninas pós-menarca e meninos entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Zarator® é indicado para reduzir o risco: de infarto do miocárdio não-fatal, de acidente vascular cerebral fatal e não-fatal, de procedimentos de revascularização, de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva e de angina, em pacientes com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente. Zarator® comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez durante ou após o tratamento com Zarator®. Zarator® não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Informe ao seu médico se estiver amamentando. Zarator® comprimidos revestidos pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Siga a orientação do seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Zarator® comprimidos revestidos. Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Zarator®, tais como: nasofaringite, hiperglicemia (aumento da taxa de açúcar no sangue), dor faringolaríngea (dor de garganta), epistaxe (sangramento nasal), gases (flatulência), indigestão gástrica (dispepsia), náuseas, artralgia (dor nas articulações), dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos musculares, dor muscular (mialgia), inchaço nas articulações e diarréia (vide “Reações Adversas”). Informe imediatamente ao seu médico a ocorrência inexplicável de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular de origem indeterminada, principalmente se acompanhadas de mal-estar ou febre. Pacientes com derrame hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para ter este evento novamente. Informe imediatamente seu médico se você já apresentou derrame hemorrágico antes ou durante o tratamento com Zarator® (vide “Advertências e Precauções”). Zarator® deve ser utilizado com precaução, seguindo as determinações do médico, em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Zarator® comprimidos revestidos é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicadas de determinadas enzimas hepáticas (transaminases), excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade. Também é contraindicado durante a gravidez ou lactação, a adolescentes e a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

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PARTE III INFORMAÇÕES TÉCNICAS Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação A atorvastatina, um agente hipolipemiante, é um inibidor seletivo e competitivo da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima limitante responsável pela conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precursor dos esteróis, inclusive do colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não-familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A atorvastatina também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os triglicérides e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade). A atorvastatina diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL. A atorvastatina reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica. A atorvastatina e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da atorvastatina é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica (vide “Posologia”). Em um estudo dose-resposta, a atorvastatina (10 – 80 mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes melito não insulino-dependentes. Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não-HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a IDL-C (lipoproteína de densidade intermediária-colesterol). Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para atorvastatina (10 – 80 mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29 para -44% e -37 para -55%, respectivamente. Aterosclerose

No estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da atorvastatina 80 mg e da pravastatina 40 mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultra-som intravascular (USIV), durante a angiografia, em

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pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a atorvastatina (n=253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) e, +2,7% (p=0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significantes (p=0,02). No grupo da atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 78,9 mg/dL ± 30 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 110 mg/dL ± 26 quando comparado ao período basal (cujo valor foi de 150 mg/dL ± 26, p < 0,0001). O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foram comparáveis. AVC recorrente No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da atorvastatina 80 mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos. A atorvastatina 80 mg reduziu o risco de endpoint primário de AVC fatal e não-fatal em 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A atorvastatina 80 mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p<0,001). Em uma análise post-hoc, a atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de atorvastatina vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com atorvastatina 80 mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de atorvastatina vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício. Em pacientes tratados com atorvastatina 80 mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de atorvastatina vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de atorvastatina vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de atorvastatina vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento. Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 e 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para atorvastatina 10 mg (podendo ser aumentada até 20 mg) (n=140) ou placebo (n=47) durante 26 semanas. Após esse período todos receberam atorvastatina durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor

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basal de LDL-C 190 mg/dL ou; um valor basal de LDL-C 160 mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular prematura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau.

A atorvastatina diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega.

Mudança percentual média desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento - meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave (placebo n=47 vs atorvastatina n=140): CT = -1,5% vs -31,4%. LDL-C = -0,4% vs -39,6%. HDL-C = -1,9% vs 2,8%. Triglicérides = 1,0% vs -12,0%. Apo B 0,7% vs -34,0%.

O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7 mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0 mg/dL) no grupo da atorvastatina em comparação a 228,5 mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0 mg/dL no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega). Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração no ciclo menstrual em meninas. A atorvastatina não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20 mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com atorvastatina durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida. Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não-familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb) A atorvastatina reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia. A atorvastatina é eficaz em uma grande variedade de pacientes com hipercolesterolemia, em pacientes com ou sem hipertrigliceridemia, em pessoas de ambos os sexos e idosos. Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a atorvastatina foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n=21), atorvastatina 10mg (n=22), 20mg (n=20), 40mg (n=21) e 80mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.

Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as mudanças percentuais médias (25º e 75º percentil) do valor basal de HDL-C para atorvastatina 10, 20, 40 e 80 mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C. Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV)

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A resposta à utilização de atorvastatina em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes tratados com atorvastatina, o valor basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502). Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do valor basal

Placebo

(N=12)

atorvastatina 10 mg (N=37)

atorvastatina 20 mg (N=13)

atorvastatina 80 mg (N=14)

Triglicérides -12,4 (-36,6; 82,7) -41,0 (-76,2; 49,4) -38,7 (-62,7; 29,5) -51,8 (-82,8; 41,3)

CT -2,3 (-15,5; 24,4) -28,2 (-44,9; -6,8) -34,9 (-49,6; -15,2) -44,4 (-63,5; -3,8)

LDL-C 3,6 (-31,3; 31,6) -26,5 (-57,7; 9,8) -30,4 (-53,9; 0,3) -40,5 (-60,6; -13,8)

HDL-C 3,8 (-18,6; 13,4) 13,8 (-9,7; 61,5) 11,0 (-3,2; 25,2) 7,5 (-10,8; 37,2)

VLDL-C -1,0 (-31,9; 53,2) -48,8 (-85,8; 57,3) -44,6 (-62,2; -10,8) -62,0 (-88,2; 37,6)

Não HDL-C -2,8 (-17,6; 30,0) -33,0 (-52,1; -13,3) -42,7 (-53,7; -17,4) -51,5 (-72,9; -4,3)

Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Tabela 2 - Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) Alteração Média em % (mín., máx.) Média (mín., máx.)

Basal (mg/dL)atorvastatina 10 mg atorvastatina 80 mg

CT 442 (225; 1320) -37 (-85; 17) -58 (-90; -31) Triglicérides 678 (273; 5990) -39 (-92; -8) -53 (-95; -30) IDL-C + VLDL-C 215 (111; 613) -32 (-76; 9) -63 (-90; -8) Não HDL-C 411 (218; 1272) -43 (-87; -19) -64 (-92; -36) Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80 mg de atorvastatina. A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C. Uso em Síndrome Isquêmica Aguda No estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com atorvastatina em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não-transmural (infarto sem onda Q). Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais atorvastatina 80 mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e triglicérides foram 72; 147; 48 e 139 mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com atorvastatina, e 135; 217; 46 e 187 mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando

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placebo. A atorvastatina reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%. A atorvastatina reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não-transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ≤ 65 anos e > 65 anos.

Figura 1. Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte. Prevenção de Complicações Cardiovasculares No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não-fatal foi avaliada em 10305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Além disso, apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares. Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA < 140/90 mmHg para não diabéticos e < 130/80 mmHg para diabéticos) e alocados para receber atorvastatina 10mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do tratamento com a atorvastatina em comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado. A atorvastatina reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos: Eventos coronarianos – redução de 36% (vs. placebo, p=0,0005); total de eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularização – redução de 20% (vs. placebo, p=0,0008); total de eventos coronários – redução de 29% (vs. placebo, p=0,0006); AVC fatal e não-fatal – redução de 26% (vs. placebo, p=0,0332). Embora a redução de AVC fatal e não-fatal não tenha alcançado o nível de significância pré-definido (p=0,01), foi observada uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo. A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.

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No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal ou não-fatal foi avaliada em 2838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 e 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) e triglicérides ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais 1 fator de risco cardiovascular. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com atorvastatina 10 mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos. Uma vez que o efeito do tratamento com atorvastatina sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado. O efeito da atorvastatina na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte: Principais eventos cardiovasculares – redução de 37% do risco relativo (vs placebo, p=0,0010); IM (fatal e não-fatal, IM silencioso) – redução de 42% do risco relativo (vs placebo, p=0,0070); AVC (fatal e não-fatal) – redução de 48% do risco relativo (vs placebo, p=0,0163). Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento. Doença cardíaca coronariana clinicamente evidente No estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como Treating to New Targets (TNT), o efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. atorvastatina cálcica 10 mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% ≥ 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C <130 mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com atorvastatina cálcica 10 mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10 mg/dia ou 80 mg/dia de atorvastatina cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente vascular cerebral fatal e não-fatal. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não-HDL e HDL na semana 12 foram de 73, 145, 128, 98 e 47 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 99, 177, 152, 129 e 48 mg/dL durante o tratamento com 10 mg de atorvastatina cálcica. O tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares importantes (434 eventos no grupo recebendo 80 mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10 mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p=0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 3). A redução global do risco foi consistente independentemente da idade (<65, ≥65) ou sexo. Figura 2. Efeito de atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 10 mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos Importantes (TNT)

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Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT

Endpoint atorvastatina 10 mg (n = 5006)

atorvastatina 80 mg

(n = 4995)

Razão de riscoa (IC 95 %)

n (%) n (%) ENDPOINT primário Primeiro endpoint cardiovascular importante

548 (10,9) 434 (8,7) 0,78 (0,69; 0,89)

Componentes do Endpoint Primário Óbito por DCC 127 (2,5) 101 (2,0) 0,80 (0,61; 1,03)

IM Não-Fatal, não relacionado ao procedimento

308 (6,2) 243 (4,9) 0,78 (0,66; 0,93)

Parada cardíaca ressuscitada 26 (0,5) 25 (0,5) 0,96 (0,56; 1,67)Acidente vascular cerebral (fatal e não-fatal)

155 (3,1) 117 (2,3) 0,75 (0,59; 0,96)

ENDPOINTS secundários* Primeira ICC com hospitalização 164 (3,3) 122 (2,4) 0,74 (0,59; 0,94)Primeiro endpoint DVP 282 (5,6) 275 (5,5) 0,97 (0,83; 1,15) Primeiro CABG ou outro procedimento de revascularização coronarianab

904 (18,1) 667 (13,4) 0,72 (0,65; 0,80)

Primeiro endpoint documentado de anginab

615 (12,3) 545 (10,9) 0,88 (0,79; 0,99)

Mortalidade por todas as causas 282 (5,6) 284 (5,7) 1,01 (0,85;1,19) Componentes da mortalidade por todas as causas Óbito cardiovascular 155 (3,1) 126 (2,5) 0,81 (0,64;1,03) Óbito não-cardiovascular 127 (2,5) 158 (3,2) 1,25 (0,99; 1,57)Óbito decorrente de câncer 75 (1,5) 85 (1,7) 1,13 (0,83; 1,55)Outro óbito não-cardiovascular 43 (0,9) 58 (1,2) 1,35 (0,91; 2,00) Suicídio, homicídio e outros óbitos traumáticos não-cardiovasculares

9 (0,2) 15 (0,3) 1,67 (0,73; 3,82)

a atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg b componente de outros endpoints secundários * endpoints secundários não incluídos no endpoint primário DCC=doença cardíaca coronariana; IC=intervalo de confiança; IM=infarto do miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; DVP=doença vascular periférica; CABG=desvio da artéria coronária Os intervalos de confiança dos Endpoints Secundários não foram ajustados para comparações múltiplas.

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Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do miocárdio não-fatal, e não-relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular cerebral fatal e não-fatal, porém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia reduziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com história anterior de ICC. Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas (Tabela 3). A proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. A proporção de indivíduos com óbito não-cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg que no grupo recebendo atorvastatina cálcica 10 mg. No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com atorvastatina cálcica 80 mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20-40 mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de 121,5 mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado, aberto, com endpoint cego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol HDL e não-HDL na Semana 12 eram de 78, 145, 115, 45 e 100 mg/dL durante o tratamento com 80 mg de atorvastatina cálcica e 105, 179, 142, 47 e 132 mg/dL durante o tratamento com 20-40 mg de sinvastatina. Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não-fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20-40 mg/dia, razão de risco 0,89, IC de 95% ( 0,78-1,01), p=0,07. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366 (8,2%) no grupo recebendo atorvastatina cálcica 80 mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20-40 mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não-cardiovascular foi similar aos grupos recebendo atorvastatina cálcica 80 mg e sinvastatina 20-40 mg. Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e Metabolismo Absorção: Zarator® (atorvastatina cálcica) é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. Zarator® comprimidos revestidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-

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sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem. Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é semelhante se Zarator® for administrado com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado (vide “Posologia”). Distribuição: o volume médio de distribuição de Zarator® (atorvastatina cálcica) é de aproximadamente 381 litros. A atorvastatina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos). Metabolismo: Zarator® é amplamente metabolizado a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a atorvastatina. Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da atorvastatina pelo citocromo hepático P450 3A4, de acordo com a ocorrência de elevadas concentrações plasmáticas de atorvastatina em humanos após co-administração com eritromicina, um inibidor conhecido desta isoenzima. Estudos in vitro também indicaram que a atorvastatina é um inibidor fraco do citocromo P450 3A4. A co-administração de Zarator® e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável que Zarator® altere significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4 (vide “Interações Medicamentosas”). Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidação. Excreção: Zarator® (atorvastatina cálcica) e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de Zarator® é recuperada na urina após administração oral. Populações Especiais Idosos: as concentrações plasmáticas de Zarator® (atorvastatina cálcica) se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1087 pacientes com menos de 65 anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides. Crianças: estudos de farmacocinética em crianças não estão disponíveis. Sexo: as concentrações plasmáticas de Zarator® (atorvastatina cálcica) em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para AUC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e mulheres.

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Insuficiência renal: disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito de Zarator® como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal (vide “Posologia”). Hemodiálise: apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance de Zarator®, uma vez que este fármaco se liga amplamente às proteínas plasmáticas. Insuficiência hepática: as concentrações plasmáticas de Zarator® aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh) (vide “Contraindicações”). Interações medicamentosas – o efeito de medicamentos co-administrados sobre a farmacocinética de Zarator®, bem como o efeito de Zarator® sobre a farmacocinética de medicamentos co-administrados é resumido nas Tabelas 4 e 5 (vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”): Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da atorvastatina devido co-administração de medicamentos

Medicamento co-administrado e regime de dose

ZARATOR®

Dose (mg) Alteração na AUC&

Alteração na Cmax&

#ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose estável 10 mg QD por 28 dias

7,7 vezes 9,7 vezes

#tipranavir 500mg BID/ ritonavir 200mg BID, 7 dias 10 mg, SD ↑ 8,4 vezes ↑ 7,6 vezes # telaprevir 750 mg q8h, 10 dias 20 mg, SD ↑ 6,9 vezes ↑ 9,6 vezes # lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dias

20 mg QD por 4 dias

↑ 5.9 vezes ↑ 4.7 vezes #ritonavir 400 mg BID/ saquinavir 400mg BID, 15 dias

40 mg QD por 4 dias

2,9 vezes 3,3 vezes

#claritromicina 500 mg BID, 9 dias 80 mg QD por 8 dias

3,4 vezes 4,4 vezes

#,darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 dias

10 mg QD por 4 dias

↑ 2,4 vezes ↑ 1,3 vezes #itraconazol 200 mg QD, 4 dias 40 mg, SD 2,3 vezes 0,2 vez #,fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dias

10 mg QD por 4 dias

↑ 1,5 vezes ↑ 1,8 vezes

#,fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dias 10 mg QD por 4 dias

↑ 1,3 vezes ↑ 3,0 vezes

#,nelfinavir 1250 mg BID, 14 dias 10 mg QD por 28 dias

↑ 0,74 vezes ↑ 1,2 vezes #Suco de Grapefruit, 240 mL QD* 40 mg, SD 0,37 vezes 0,16 vezes diltiazem 240 mg QD, 28 dias 40 mg, SD 0,51 vezes 0 vezes eritromicina 500 mg QID, 7 dias 10 mg, SD 0,33 vezes 0,38 vezes anlodipino 10 mg, dose única 80 mg, SD 0,15 vezes 0,12 vezes cimetidina 300 mg QID, 2 semanas 10 mg QD por 2

semanas 0,001vezes 0,11 vezes

colestipol 10 mg BID, 28 semanas 40 mg QD por 28 semanas

Não determinado 0,26 vezes**

Maalox TC® 30 mL QD, 17 dias 10 mg QD por 15 dias

0,33 vezes 0,34 vezes

efavirenz 600 mg QD, 14 dias 10 mg for 3 dias 0,41 vezes 0,01 vezes #rifampicina 600 mg QD, 7 dias (co-administrado) †

40 mg SD 0,30 vezes 1,72 vezes

#rifampicina 600 mg QD, 5 dias (doses separadas) †

40 mg SD 0,80 vezes 0,40 vezes

#genfibrozila 600mg BID, 7 dias 40mg SD ↑ 0,35 vezes 0,004 vezes

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Medicamento co-administrado e regime de dose

ZARATOR®

#fenofibrato 160mg QD, 7 dias 40mg SD ↑ 0,03 vezes 0,02 vezes QD = 1 vez ao dia; BID = 2 vezes ao dia; SD = dose única & alteração do número de “vezes” = alteração da razão [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante

a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante o período basal; %alteração = % razão de alteração

# vide “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas” para significância clínica * Aumentos elevados na AUC (até 1,5 vezes) e/ou Cmax (até 0,71 vezes) foram relatados com o consumo excessivo de suco de Grapefruit (≥ 750 mL – 1,2 litro/dia). ** Amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose † Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a co-administração simultânea de atorvastatina com rifampicina, porque a administração de atorvastatina após administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina. ‡ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição a atorvastatina quando usada clinicamente provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.

Tabela 5 – Efeito de ZARATOR® na farmacocinética de medicamentos co-administrados

atorvastatina Medicamento co-administrado e regime de dose Medicamento/Dose (mg) Alteração na AUC& Alteração na Cmax&

80 mg QD por 15 dias antipirina, 600mg SD 0,03 vez 0,11 vez 80 mg QD por 14 dias #digoxina 0.25mg QD, 20 dias 0,15 vez 0,20 vez 40 mg QD por 22 dias Contraceptivo oral QD, 2 meses

- noretindrona 1mg -etinilestradiol 35 µg

0,28 vez 0,19 vez

0,23 vez 0,30 vez

10 mg SD tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dias

nenhuma alteração nenhuma alteração

10 mg QD por 4 dias fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dias 0,27 vezes 0,18 vezes

10 mg QD por 4 dias fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dias

nenhuma alteração nenhuma alteração

QD = 1 vez ao dia; SD = dose única & alteração = razão de alteração [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante a fase basal # vide “Interações Medicamentosas” para significância clínica

Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade ZARATOR® não se mostrou carcinogênico em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80 mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de AUC(0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em mg/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na AUC(0-24). Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em mg/kg de peso corpóreo. ZARATOR® não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativo para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de HGPRT forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.

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Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de atorvastatina de até 175 mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225 mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em mg/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. ZARATOR® não causou efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmem, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10, 40 ou 120 mg/kg por 2 anos. INDICAÇÕES Zarator® (atorvastatina cálcica) comprimidos revestidos é indicado como um adjunto à dieta para o tratamento de pacientes com níveis elevados de CT, LDL-C, apo B e triglicérides, para aumentar os níveis de HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia primária (hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não-familiar), hiperlipidemia combinada (mista) (Fredrickson tipos IIa e IIb), níveis elevados de triglicérides séricos (Fredrickson tipo IV) e para pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III) que não respondem de forma adequada à dieta. Zarator® comprimidos revestidos também é indicado para a redução do CT e do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, Zarator® comprimidos revestidos está indicado na síndrome coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não-transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte, infarto do miocárdio não-fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito. Em pacientes com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente, Zarator® comprimidos revestidos é indicado para redução do risco de: infarto do miocárdio não-fatal; acidente vascular cerebral fatal e não-fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva; angina. Prevenção de Complicações Cardiovasculares: Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana como tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, Zarator® comprimidos revestidos está indicado para redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e angina do peito. Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos): Zarator® comprimidos revestidos também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ≥ 190 mg/dL ou ≥ 160 mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular prematura, ou presença de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico. CONTRAINDICAÇÕES Zarator® comprimidos revestidos é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula; doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade; durante a gravidez ou lactação ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Zarator® comprimidos revestidos deve ser administrado a adolescentes e mulheres em idade

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fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com Zarator® pode ser utilizada para que doses mais elevadas de Zarator® não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de Zarator® for superior a 1 ano. Efeitos Hepáticos: Assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com Zarator®. A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de atorvastatina pré-comercialização quanto em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10, 20, 40 e 80 mg. Aumentos persistentes nas transaminases séricas (> 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam atorvastatina nestes estudos clínicos. As incidências dessas anormalidades foram de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de ZARATOR® foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de ZARATOR® sem seqüelas. Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets - TNT): no estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com atorvastatina cálcica 10 mg/dia (n=5006) ou atorvastatina cálcica 80 mg/dia (n=4995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de ZARATOR® (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases (3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] duas vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos recebendo ZARATOR® 80 mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo ZARATOR® 10 mg. Elevações na creatina quinase (10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de ZARATOR® (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de ZARATOR® (6; 0,1%). Estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering - IDEAL): o estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com ZARATOR® 80 mg/dia (n=4439) ou sinvastatina 20-40 mg/dia (n=4449), não foi observada diferença na freqüência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT (TGO e TGP) maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com ZARATOR®. ZARATOR® pode causar elevação dos níveis de transaminases (vide “Reações Adversas”). ZARATOR® deve ser utilizado com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações

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persistentes e inesperadas das transaminases são contraindicações ao uso de ZARATOR® (vide “Contraindicações”). Efeitos na Musculatura Esquelética: Mialgia foi relatada em pacientes tratados com ZARATOR® (vide “Reações Adversas”). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerada em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser informados a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com ZARATOR® deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou de diagnose ou suspeita de miopatia. O risco de miopatia durante o tratamento com fármacos desta classe é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina ou antifúngicos azólicos, colchicina, telaprevir ou a combinação de tipranavir/ritonavir. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação de ZARATOR®. Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de atorvastatina e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de ZARATOR® menores (inicial e de manutenção) também devem ser consideradas quando ZARATOR® é co-administrado com os medicamentos citados. Suspensões temporárias de ZARATOR® podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico (vide “Interações Medicamentosas”). Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. ZARATOR® pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase (vide “Reações Adversas”). Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos musculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com ZARATOR® deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou que apresente um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves e convulsões não controladas). AVC Hemorrágico: Uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou AIT no período de 6 meses e foram iniciados com ZARATOR® 80 mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com ZARATOR® 80 mg comparado ao grupo com placebo (55 da atorvastatina vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de ZARATOR® vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com ZARATOR® 80 mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204) (vide “Propriedades Farmacodinâmicas – AVC recorrente”). Função endócrina: Aumentos na HbA1c e nos níveis de glicose no soro em jejum tem sido relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo atorvastatina. O risco de hiperglicemia entretanto é compensado pela redução do rico vascular com estatinas.

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Uso durante a Gravidez e a Lactação: ZARATOR® é contraindicado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes. ZARATOR®

comprimidos revestidos deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. ZARATOR® é contraindicado durante a lactação. Não se sabe se a atorvastatina é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando ZARATOR® não devem amamentar. ZARATOR® é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Uso em Crianças: A segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com ZARATOR® apresentaram um perfil de eventos adversos similar àqueles observados em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes. Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados enquanto estiverem submetidas à terapia com ZARATOR® (vide “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”). ZARATOR® comprimidos revestidos não foi avaliado em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade. A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80 mg/dia durante 1 ano em um estudo não-controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas: Não há evidências de que ZARATOR® possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos (vide a seguir e “Posologia – Uso combinado com outros medicamentos” e “Advertências e Precauções – Efeitos na Musculatura Esquelética”). Inibidores do citocromo P450 3A4: ZARATOR® é metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Sua administração concomitante com inibidores do citocromo P450 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de atorvastatina. A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450 3A4: inibidores do transportador OATP1B1: a atorvastatina e os metabólitos de atorvastatina são substratos do transportador OATP1B1. Os inibidores de OATP1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. A co-administração de ZARATOR® 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/dia resultou em aumento de 7,7 vezes na exposição de ZARATOR® (vide “Posologia – Uso combinado com outros medicamentos”); eritromicina/claritromicina: a co-administração de ZARATOR® e eritromicina (500 mg, a cada 6 horas) ou claritromicina (500 mg, a cada 12 horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas de ZARATOR® (vide “Advertências e Precauções – Efeitos na Musculatura Esquelética”); inibidores da protease:

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a co-administração de atorvastatina e inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de ZARATOR® (veja seção: Propriedades Farmacocinéticas); cloridrato de diltiazem: a co-administração de ZARATOR® (40 mg) com diltiazem (240 mg) foi associado com concentrações plasmáticas maiores de ZARATOR®; cimetidina: um estudo de interação de ZARATOR® com cimetidina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa; itraconazol: a co-administração de ZARATOR® (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) foi associada ao aumento na AUC de ZARATOR®; suco de grapefruit: contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de ZARATOR®, especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (> 1,2 litros por dia). Indutores do citocromo P450 3A: a administração concomitante de ZARATOR® com indutores do citocromo P450 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de ZARATOR®. Devido ao mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do citocromo P450 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a co-administração de ZARATOR® com rifampicina, porque a administração de ZARATOR® após administração de rifampicina foi associada com uma redução significativa das concentrações plasmáticas de ZARATOR®. antiácidos: a co-administração de ZARATOR® com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de ZARATOR® de aproximadamente 35%; entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações. antipirina: uma vez que ZARATOR® não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas. colestipol: as concentrações plasmáticas de ZARATOR® foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com ZARATOR®. Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando ZARATOR® e colestipol foram co-administrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos. digoxina: quando foram co-administradas doses múltiplas de digoxina e ZARATOR® 10 mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram em aproximadamente 20% após a administração diária de digoxina com ZARATOR® 80 mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente. azitromicina: a co-administração de ZARATOR® (10 mg, 1 vez ao dia) e azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina. contraceptivos orais: a co-administração com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou os valores de AUC da noretindrona e do etinilestradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando ZARATOR®. varfarina: foi realizado um estudo de interação de ZARATOR® com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante. colchicina: embora estudos de interação entre atorvastatina e colchicina não tenham sido conduzidos, casos de miopatia foram relatados na co-administração de atorvastatina e colchicina. Recomenda-se precaução quando se prescreve atorvastatina e colchicina.

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anlodipino: num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a co-administração de ZARATOR® 80 mg e anlodipino 10 mg resultou em um aumento de 18% na exposição de ZARATOR® que não foi clinicamente significativa. ácido fusídico: embora os estudos de interação entre ZARATOR® e ácido fusídico não tenham sido conduzidos, problemas musculares graves, como rabdomiólise, foram relatados na experiência pós-comercialização com esta combinação. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente e a suspensão temporária do tratamento com ZARATOR® pode ser apropriada. outros tratamentos concomitantes: em estudos clínicos, ZARATOR® foi utilizado concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados. REAÇÕES ADVERSAS ZARATOR® é geralmente bem tolerado. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e transitória. Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos de ZARATOR® placebo-controlados (8755 atorvastatina cálcica versus 7311 placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes recebendo ZARATOR® e 4,0% dos pacientes recebendo placebo. Os efeitos adversos mais freqüentes (1% ou mais) que podem ser associados ao tratamento com ZARATOR®, em pacientes participando de estudos clínicos placebo-controlados incluem: Infecções e infestações: nasofaringite. Metabólico e Nutricional: hiperglicemia. Respiratório, torácico e mediastinal: dor faringolaríngea, epistaxe. Gastrintestinal: náusea, diarréia, dispepsia, flatulência. Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos musculares, mialgia, edema articular. Laboratorial: alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea. Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados nos estudos placebo-controlados com ZARATOR®: Psiquiátrico: pesadelo. Olhos: visão turva. Ouvido e labirinto: tinido. Gastrintestinal: desconforto abdominal, eructação. Hepatobiliares: hepatite e colestase. Pele e tecido subcutâneo: urticária.

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Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: fadiga muscular, cervicalgia. Geral: mal-estar, febre. Laboratorial: células brancas positivas na urina. Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com ZARATOR®. Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos) Em um estudo clínico controlado de 26 semanas, com meninas pós-menarca e meninos (n=140), o perfil de segurança e tolerabilidade de ZARATOR® de 10 a 20 mg/dia foi, de modo geral, semelhante ao do placebo (vide “Advertências e Precauções – Uso em Crianças”). Os eventos adversos mais comuns observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Experiência Pós-Comercialização Na experiência pós-comercialização de ZARATOR® os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados: Hematológico e linfático: trombocitopenia. Imunológico: reações alérgicas (incluindo anafilaxia). Lesão, envenenamento e complicações do procedimento: ruptura do tendão. Metabólico e Nutricional: aumento de peso. Sistema nervoso: hipoestesia, amnésia, tontura, disgeusia. Gastrintestinais: pancreatite. Pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupção cutânea bolhosa. Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: rabdomiólise, dor nas costas. Geral: dor no peito, edema periférico, fadiga. POSOLOGIA Antes de ser instituída a terapia com ZARATOR® comprimidos revestidos, deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas médicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com ZARATOR® comprimidos revestidos.A dose pode variar de 10 a 80 mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manutenção devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de atorvastatina, os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada adequadamente. Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada (Mista): A maioria dos pacientes é controlada com 10 mg de ZARATOR® em dose única

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diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico. Uso em Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica: Adultos: em um estudo de uso por compaixão em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80 mg de ZARATOR® com uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%). Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica: A dose inicial recomendada de ZARATOR® comprimidos revestidos é de 10 mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20 mg/dia (não foram estudadas doses superiores a 20 mg nesta população de pacientes). As doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada para a terapia (vide “Indicações” e “Propriedades Farmacodinâmicas”). Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: Vide “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: A insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas da atorvastatina ou na redução de LDL-C com atorvastatina. Portanto, o ajuste de dose não é necessário (vide “Advertências e Precauções). Uso em Idosos: Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais”). Uso combinado com outros medicamentos: quando a co-administração de ZARATOR® e ciclosporina, telaprevir ou combinação de tipranavir e ritonavir é necessária, a dose de ZARATOR® não deve exceder 10 mg (vide “Advertências e Precauções – Efeitos na Musculatura Esquelética” e “Interações Medicamentosas”). SUPERDOSAGEM Não há tratamento específico para superdosagem com ZARATOR®. No caso de superdosagem, o paciente deve receber tratamento sintomático e devem ser instituídas medidas de suporte, conforme a necessidade. Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas, a hemodiálise não deve aumentar o clearance da atorvastatina significativamente.

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PARTE IV MS – 1.2110.0283 Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº 9258 Registrado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1860 São Paulo – SP – Brasil CNPJ nº 61.072.393/0001-33 Fabricado por: Laboratórios Pfizer Ltda. Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555 Guarulhos – SP – Brasil Embalado por: Laboratórios Pfizer Ltda. Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555 Guarulhos – SP – Brasil Distribuído por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Rodovia Castelo Branco, km 32,5 Itapevi – São Paulo – Brasil CNPJ nº 61.072.393/0039-06 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa. Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor – 08000-16-0625 ZRTCOR_02