TERAPIA ANTITROMBÓTICA E TERAPIA ANTITROMBÓTICA E ANTIPLAQUETÁRIAANTIPLAQUETÁRIA

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo

II Board Review – Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia do Hospital Israelita Albert Einstein e M.D. Anderson Cancer Center

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIAHEMOSTASIA

• Hemodinâmico

• Vascular

• Plaquetário

• Coagulação

• Fibrinolítico

• Inibidores

Hemodinâmico

Fator Vascular

Plaquetário

Coagulação

Fibrinólise

InibidoresAnticoagulantes

Hemorragia

Equilíbrio(Hemostasia)

Trombose

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

Célula que expressa FT

Fase de propagação

Va

VaVIIIa

Xa

X II

IIa

V Va

VIII/ FvW

VIIIa

plaquetaII

IIa XI

Xla

XXa

IX

Plaqueta ativada

IXa

TF

TFVlla

Vlla

Fase de Iniciação

Fator VaPDGF

Fibrinogenio

Heparinase

Tromboxane A2

FvW

Fibronectina

1. ADESÃO

3. AGREGAÇÃO

2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO

HEMOSTASIA HEMOSTASIA PRIMÁRIAPRIMÁRIA

Formação do Trombo:adesão

ativaçãoagregação

platelet activation mechanisms

Arachidonic acid

TxA2

aspirin

epinephrinethrombin

LMWH

ADPadhesion

GP IIb/IIIa activation

PLATELET AGREGATION

clopidogrelheparin

Abciximab

Agregação PlaquetáriaAgregação Plaquetária

FibrinogênioFibrinogênio

TXATXA22ADPADP TrombinaTrombina

Local de União do FibrinogênioLocal de União do Fibrinogênio

PlaquetasPlaquetas

VIAS DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA

Clopidogrel na via de ativação plaquetária

ADPADP

ADPADP

Local de união do fibrinogênio

ClopidogrelClopidogrel

União do fibrinogênio reduzidaUnião do fibrinogênio reduzida

FibrinogênioFibrinogênio

PlaquetaPlaqueta

Chemical structure of ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel, and their active metabolites

Absorção (oral) Rápida, não afetada pelos alimentos ou antiácidos

Pico de concentr. 1 horaplasmática

Metabolismo Hepático Transformação rápida em compostos inativos

Excreção 50% na urina; 46% nas fezes em 5 dias

Clopidogrel - farmacocinéticaClopidogrel - farmacocinética

Aspirina MelhorAspirina Melhor Clopidogrel MelhorClopidogrel Melhor- 30- 30 - 20- 20 - 10- 10 00 1010 2020 3030 4040

AVC (fatal ou não fatal)AVC (fatal ou não fatal) 5,2

IAM (fatal ou não fatal)IAM (fatal ou não fatal) 19,2

Morte vascularMorte vascular 7,6

IAM, AVCI, morte vascularIAM, AVCI, morte vascular

Redução do Risco Relativo (%)Redução do Risco Relativo (%)

8,7

- 40- 40

CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;349:1329-1339.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;349:1329-1339.

CAPRIE – EFICÁCIACAPRIE – EFICÁCIA

27/04/23

CAPRIE: Efficacy of Clopidogrel vs Aspirin CAPRIE: Efficacy of Clopidogrel vs Aspirin in MI, Ischemic Stroke, or Vascular Death in MI, Ischemic Stroke, or Vascular Death

(N = 19,185)(N = 19,185)

* ITT analysis.CAPRIE, Clopidogrel vs aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events; MI, myocardial infarction; RRR, relative risk ratio.CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339. (with permission)Plavix® (clopidogrel bisulfate) prescribing information.

Follow-up (mo)

Cum

ulat

ive

Even

t Rat

e (%

)

0

4

8

12

16

Clopidogrel

AspirinOverall

RRR2

8.7%*

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Aspirin5.83%1

5.32%1

Clopidogrel

P = .0452

Median Follow-up = 1.91 years

% de Pacientes com Eventos% de Pacientes com EventosAspirinaAspirina

(325 mg/dia)(325 mg/dia)ClopidogrelClopidogrel(75 mg/dia)(75 mg/dia)

Hemorragia intracraniana Hemorragia intracraniana 0,490,49 0,350,35Hemorragia gastrintestinal Hemorragia gastrintestinal 2,66*2,66* 1,991,99Úlceras Gastrintestinais Úlceras Gastrintestinais 1,15*1,15* 0,680,68Indigestão/náuseas/vômitosIndigestão/náuseas/vômitos 17,59*17,59* 15,0115,01DiarréiaDiarréia 3,363,36 4,46*4,46*RashRash 4,614,61 6,02*6,02*NeutropeniaNeutropenia 0,170,17 0,100,10CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. **pp<0,05<0,05

CAPRIE – eventos adversosCAPRIE – eventos adversos

• Clopidogrel é mais eficaz que a aspirina em reduzir o risco combinado de AVCI, IM ou morte vascular

• Perfil de segurança tão bom quanto aspirina

CAPRIE – conclusãoCAPRIE – conclusão

CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.

INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

MECANISMOS DE OCLUSÃO ARTERIAL

LACUNALACUNA

mecanismo do AVCmecanismo do AVC isquemico isquemico

HASHAS LDLLDL homoc isteinahomoc isteina tabagismotabagismo infecçãoinfecção DMDM

lesão endotelial

Dep ósito de lípides Monócitos, Linf.T

ativação de macrófagos

ATEROSCLEROSEATEROSCLEROSE

Embolia CardíacaEmbolia Cardíaca

TROMBO ARTERIAL CORONÁRIO

reperfusion angioplasty + stent

Acute Stroke and Reperfusion TherapyAcute Stroke and Reperfusion Therapyglycoprotein IIb/IIIa antagonistglycoprotein IIb/IIIa antagonist

Abciximab may facilitate thrombolysis in acute stroke accelerate recanalization associated with platelet thrombus

may be more effective in atherosclerotic plaque

prevent the process of rethrombosis

inhibition of platelet aggregation during endovascular treatment

Antiagregantes Plaquetáriosperspectivas

Antiagregantes Plaquetáriosperspectivas

DOENÇAS HEMORRÁGICAS E TROMBÓTICASDOENÇAS HEMORRÁGICAS E TROMBÓTICAS

ANAMNESE

• História Familiar• MEDICAMENTOS

EXAME FÍSICO

EXAMES LABORATORIAIS

COAGULOGRAMA COMPLETO - HIAECOAGULOGRAMA COMPLETO - HIAE

• TS

• TP ( AP - INR )

• TTPA ( TC )

• TT

• Fibrinogênio

• Contagem de Plaquetas

ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOSANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS

Inibidores do Tromboxane A2

• AAS• AIÑH

Antagonistas do Receptor da glicoproteína IIb / IIIa

• ABCIXIMABE Reopro

• TIROFIBAN Aggrastat

• EPTIFIBATIDE Integrelin

Inibidores de agregação plaquetária mediado pelo ADP

• TICLOPIDINA Ticlid

• CLOPIDOGREL Plavix, Iscover

Abciximab Tirofiban EptifibatideTamanho Grande(~= 48 kDa) Pequena(<1Kda) Pequena(<1 Kda)Vida média no plasma

10-30 minutos 18 horas 2,5 horas

Vida média unida as plaquetas

Horas a días Segundos Segundos

Doses: Em Bolo Infusão

0,25 mg/kg0,125 ug/kg/min.

0,4 ug/kg x 30 min.

0,1 ug/kg/min.

180 ug/kg2,0 ug/kg/min.

Características Anticorpo monoclonal

PeptidomiméticoNão péptido

Heptapéptido cíclico

Inibidores das glicoproteínas IIb/IIIa

ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E PLAQUETÁRIAPLAQUETÁRIA

• Prova do Laço

• TS de IVY

• Agregação Plaquetária

• Platelet Function Analyser - PFA100

TS- Tempo de SangramentoTS- Tempo de Sangramento

Agregação PlaquetáriaAgregação Plaquetária

ADP – ADN – Ácido Aracdônico - Colágeno

PFA - 100

Fluxo com alto “shear stress” (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)

TRATAMENTO ANTIAGREGANTE TRATAMENTO ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIOPLAQUETÁRIO

• Não existe medicação que reverta a ação destas medicações

• Cirurgias: Quando possível suspender medicação de 7 a 14 dias antes do procedimento

• Procedimentos invasivos (EDA) não é necessário suspender o AAS / AIÑH

• Em casos de intercorrência está indicado transfusão de concentrado de plaquetas

TROMBOEMBOLISMO VENOSO – TEVTROMBOEMBOLISMO VENOSO – TEVTVP / TEPTVP / TEP

EMBOLIA PULMONAR

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES

• HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine Heparina Hep-Lock

• HBPM Enoxaparina Sódica → Clexane Nadroparina Cálcica → Fraxiparina Dalteparina → Fragmin

• ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)

Warfarina → Marevan Fenprocumon → Marcoumar Fenindiona → Dindevan

Histórico:

1916, McLean descobre a heparina

1939, Brinkhous e cols. demonstra a necessidade de um cofator para a ação da heparina

1968, Abildgaard nomeia esse cofator como a antitrombina III (hoje AT)

Na década de 70 Rosemberg e cols. & Lindahe e cols. determinam o modo de ação da heparina

Década de 70 início dos anos 80 começam os trabalhos experimentais com HBPM

HEPARINAHEPARINA• Mucopolissacáride de origem animal, pulmão de boi

ou mucosa intestinal de porco, peso molecular varia de 3.000 até 27.000 ĸd; possui ação diversa dependendo do peso molecular

HNF - HBPMHNF - HBPM

A despolimerização da HNF para produzir HBPM provoca:

Alteração em seu perfil anticoagulante, com perda progressiva de inibição trombínica e maior atividade anti-Xa

Menor união proteica e endotelial, que se traduz em uma melhora de suas propriedades farmacocinéticas, com menor absorção sub-cutânea e vida média maior

Menor interação com as plaquetas e suas proteínas, que resulta em menor sangramento microvascular (fator de von Willebrand) e menor incidência de TIH

Propriedades HBPM HP

Peso Molecular 5000 15000

Unidades de sacarídeos 15 45

Relação anti Xa/anti IIa 3:1 1:1

Ligação proteica plasm. 80% 30%

Ligação a Prot. Parede Vasc. mínima acentuada

Lig. Cels. Endot. e macrof. mínima acentuada

Ligação a plaquetas mínima acentuada

Sangramento microvascular mínima acentuada

Diferenças entre HBPM e HNFDiferenças entre HBPM e HNF

HBPM HNF

Meia vida 4h 30 a 60m

Necessidade de controle ? Importante

Via de administração SC/EV EV

Posologia 1-2x/d contínua

Inativação pelo PAF4 mínima acentuada

Plaquetopenia 0,5% ±4%

Diferenças entre HBPM e HNFDiferenças entre HBPM e HNF

Liberação do inibidor da via do fator tecidual

Interação com o cofator II da heparina

Inibição da ação procoagulante dos neutrófilos

Promoção da fibrinólise

Modulação do endotélio vascular

Ações da HPBM independentes da AntitrombinaAções da HPBM independentes da Antitrombina

Controle Laboratorial dos Anticoagulantes

Testes globais

Tempo de Coagulação - T CTempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P ATempo de Coagulação Ativado - T C ATempo de Trombina - T T

Teste específico

Obesidade mórbidaGestaçãoInsuficiência renal

Atividade anti-fator Xa - anti Xa

HNF

HBPM

Teste específico

Tempo de Protrombina – TP / INR

AVK

Tempo (dias)

0 1 2 3 4 5 6 7

bolus5.000

infusão 1.000 U / h

Esquema de HeparinizaçãoEsquema de HeparinizaçãoHeparina Não FracionadaHeparina Não Fracionada

TTPA entre 2,0 e 2,5

Anti Fator Xa = 0,3 a 0,7 U / ml anti fator Xa (teste cromogênico)

TTPATTPA

Esquema de HeparinizaçãoEsquema de HeparinizaçãoHeparina de Baixo Peso MolecularHeparina de Baixo Peso Molecular

100 U antiXa / Kg

Tempo (dias)0 1 2 3 4 5

4 horas = 0,6 a 1,0 U anti Xa / ml

150 a 200 U antiXa / Kg

Tempo (dias)0 1 2 3 4 5

4 horas = 1,0 a 2,0 U anti Xa / ml

1 mg Enoxaparina = 100 U

Problemas no Controle da Heparinização

Momento da coleta Tempo até a realização do TTPA Reagentes pouco sensíveis Variações nos lotes de heparina Resposta individual Nível de anti-trombina III

Efeito colateral: Osteoporose – 20.000 U / dia por mais de 3 meses

Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n = 4669 patients).medical patients (n = 4669 patients).

Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n=4669 patients). (Mismetti P et al. Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n=4669 patients). (Mismetti P et al. Thromb HaemostThromb Haemost. 2000;83:14–19.). 2000;83:14–19.)

N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

Tratamento Risco Pacientes de risco Incidência de

anticorpos anti PF4 - Heparin *

Incidência de TIH

Monitorizaçãoda contagem de plaquetas

HNF (uso recente ou tardio [ > 100 dias] Alto Pacientes submetidos a cirurgia

ortopédica 14 3 - 5 A cada 2 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HNF ou até este ser suspenso †‡

Irtermediario Adultos submetidos a cirurg. cardíacaCrianças submetidas a cirur .cardíaca 25 - 50 1-2

Intermediario

Pacientes de Clínica Geral Pacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea por DCA Pacs. submetidos a hemodiálise aguda

8-20 0,8 - 3,0

Baixo - Raro Pacientes pediatricos geraisMulheres grávidasPacs submetidos a hemod. crônica

0 - 2,3 0 - 0,1 Não Necessária †

HBPM (uso recente ou tardio [>100 dias]) Intermediario

Pacientes internadosPacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos ortopédicos

2-8 0 - 0,9 A cada 2 ou 4 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HBPM, ou até este ser suspenso ‡

Rare Mulheres grávidas Pacientes pediatricos gerais ? 0 - 0,1 Monitorização de rotina

não é recomendada †

HNF ou HBPM (uso nos últimos 100 dias) ? Todos os pacientes clinícos ? ? Na primeiras 24 hs e a cada 2 dias, desde o 4o

até o 14o dia ou até a HNF ser suspensa †‡

* Os resultados positivos foram determinados por testes que detectaram antígenos ou por ELISA.† A Recomendação para monitorização das plaquetas são do American College of Chest Physicians. ‡ A recomendação para monitorização da contagem das plaquetas são do British Committee for Standards in Hematology.

porcentagem %

Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH), Conforme população de risco, e recomendações para monitorização da contagem de plaquetas.

Heparin – Induced Thrombocytopenia

TrombocitopeniaQueda > 50% ou plaquetas ≥ 20 - 100 x 109 por L

Queda de 30-50% or plaquetas entre10-19 x 109 por L

Queda < 30% ou plaquetas < 10 x 109

por L

Tempo* de queda na contagem das plaquetas ou outras alterações

Queda entre os dias 5 e 10; ou menos que 1 d (se usou heparina nos últimos 100 d)

A queda de plaquetas coincide com o uso da heparina, mas não foi comprovada (ex. sem exames) ou trombocitopenia aguda após 10 dia

Queda precoce da contagem das Plaquetas (sem uso recente de heparina)

Trombose ou outras alterações (ex. lesões cutâneas)

Nova trombose; necrose cutânea; reação sistêmica aguda após aplicação de heparina em bolus

Trombose progressiva ou recorrente; lesão cutânea eritematosa; suspeita de trombose ainda não confirmada

Nada

Outras causas de trombocitopenia não diagnósticada

Nenhuma outra causa de queda na contagem das plaquetas foi diagnósticada

Outra causa diagnóstica é provável Diagnóstico definitivo de outra causa

Probabilidade pre-teste score: 6-8 = Alto; 4-5 = intermediario; 0-3 = baixo.

* Primeiro dia do tratamento com heparina é considerado o dia 0; quando a contagem de plaquetas começa a cair é considerado o dia de ataque da trombocitopenia (geralmente somente após 1 - 3 dias pode-se diagnosticar a trombocitopenia)

Pontos (0, 1 or 2 para cada uma das quatro categorias: maximo possivel score = 8)2 1 0

British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.

The management of heparin - induced thrombocytopenia

Trombocitopenia em pacientes recebendo HNF ou HBPM

Alta ou Intermediaria suspeita clínica de TIH

Baixa suspeita clínica de TIH

Interromper terapia com HNF ou HBPM, e iniciar tratamento anticoagulante

alternativo

Terapia com HNF ou HBPM pode ser continuada

Resultado do teste imunológico –

ELISA

Considerar diagnóstico alternativo

Positivo com intermediária suspeita

de TIH

Negativo com alta suspeita de TIH

Positivo com alta suspeita de TIH

Negativo com intermediária suspeita

de TIH

Resultado do teste funcional

Considerar diagnóstico

alternativo; TIH Indeterminada

TIH confirmada Considerar diagnóstico alternativo, pode

reiniciar a heparina

Positivo Negativo

TIH provável TIH indeterminada N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

FLUXOGRAMA – TIH

Heparin – Induced Thrombocytopenia

TRATAMENTO COM HNFTRATAMENTO COM HNF

• Quando complicações hemorrágicas:(↑ TTPa )

Suspenção da medicação

Sulfato de Protamina: 1 mg neutraliza 100 U HNF

Não há estudos suficientes que definam a utilidade da protamina para neutralizar o efeito HBPM

Casos extremos: Reposição de fatores da coagulação – PFC,

Criopreciptado ? Medicações a base de fator recombinante ?

WarfarinWarfarin

Synthesis of Synthesis of Non Non

Functional Functional Coagulation Coagulation

FactorsFactors

Antagonismof

Vitamin K

WARFARIN MECHANISM OF ACTIONWARFARIN MECHANISM OF ACTION

Vitamin KVitamin K

VIIVIIIXIX

XX

IIII

Warfarina Marevan 24 a 36 h 3 a 5 d

Fenindiona Dindevan 24 a 48 h 5 d

Fenprocumon Marcoumar 24 a 48 h 7 d

Droga NomeComercial

Pico deação

Desaparecimento

Drogas Anti-vitamina K

CÁLCULO DO RNI

TP doente

TP normal

ISI

RNI=( )Exemplo:

TP doente = 23,4 s

TP normal = 14,8 s

ISI = 1,12

29,414,8

1,98 2,15( ) =1,12

=1,12

TTPATTPA

2,40RNIRNI 1,0 1,10 1,60 1,95 2,281,80 2,36

HeparinaHeparina

AVKAVK

PlaquetasPlaquetas 250.000 230.000

1,0 2,40 2,30 2,29 2,35 1,30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

NÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃONÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃOIndicaçãoIndicação RNI AlvoRNI Alvo FaixaFaixa

Trombose Venosa Trombose Venosa Embolia PulmonarEmbolia Pulmonar 2,52,5 2 a 32 a 3

Trombose ArterialTrombose Arterial 2,5 2,5 2 a 32 a 3

CardiopatiaCardiopatia 2,5 2,5 2 a 32 a 3

Próteses ValvaresPróteses ValvaresMecânicasMecânicas 3,03,0 2 a 42 a 4

Não aderência Erro Laboratorial Drogas Concomitantes Dieta rica em Vitamina K Resistência Verdadeira

Hulse ML. Pharmacotherapy 1996;16:1009-17

Resistência à Anticoagulação Oral

• Causas possíveis

• Identificação

Ausência de prolongamento do TP Irregularidade no prolongamento do TP

Drogas que interferem com Drogas que interferem com anticoagulantes oraisanticoagulantes orais

ÁlcoolÁlcoolAlopurinolAlopurinolAspirinaAspirinaEsteróidesEsteróidesAmiodaroneAmiodaroneQuinidinaQuinidinaCimetidineCimetidineSulfoniuréiasSulfoniuréiasTrimetropin-sulfametoxazolTrimetropin-sulfametoxazol

Anti-histamínicosAnti-histamínicosBarbitúricosBarbitúricosCarbamazepinaCarbamazepinaCorticosteróidesCorticosteróidesColestiraminaColestiraminaEstrógenosEstrógenosVitamina KVitamina K

Reduzem o efeitoReduzem o efeitoPotencializamPotencializam

WARFARIN SYNDROMEWARFARIN SYNDROME

Protein S deficiency

TRATAMENTO COM AVKTRATAMENTO COM AVK

• Quando complicações hemorrágicas (intoxicação cumarínica – INR > 5,0):

Suspenção da medicação

Reposição de Vit. K

Medicações recombinantes: Complexo protrombínico e FVIIa

Reposição de fatores da coagulação – PFC

TromboelastogramaTromboelastograma

• Representação gráfica da formação e lise do cóagulo• Método laboratorial descrito por H. Hartert, em 1948• Registro das alterações viscoelásticas que ocorrem durante

a coagulação do sangue• Avaliação global da coagulação, documentando a interação

das proteínas plasmáticas com as plaquetas

• Avaliação dos parâmetros:• CT (Tempo de coagulação) –

Determina o nível de anticoagulação ou deficiência de fatores de coagulação.

• CFT (Tempo de formação do coágulo) – Determina a qualidade do coágulo e a sua consistência.

• Ângulo Alpha – Determina se o paciente apresenta Hipocoagubilidade (Risco de sangramento) ou Hipercoagubilidade (Trombose).

• MCF (Firmeza máxima do coágulo) – Determina a interação e participação da fibrina e das plaquetas. Esclarece o motivo do sangramento e direciona a terapia para reposição de fibrinogênio ou plaquetas.

• ML ( Lise máxima) – Determina o percentual de líse do coágulo e consequentemente a identificação de Hiperfibrinólise.

TromboelastogramaTromboelastograma

Fondaparinux

Heparinas

Peso molecular 1.728 Da 3.000-33.000 DaFonte Síntese química Tecido animalDisperção Homogênea HeterogêneaAlvo único FXa múltiplos FII, FIXa,

FXaInteracões não específicas

Não Sim

Expressão quantitativa

µg/mol UI anti IIa ou anti Xa

Vida média (sub-cutânea)

17 hs. 2-4 hs.

Comparação das principais características físicas do Fondaparinux e das Heparinas

• Fondaparinux: Arixtra®• Resolução - RE nº 954 de 4 de junho de

2002D.O.U. de 06/06/2002 expirou em 2007

• 2,5 mg SC 1 x dia (profilaxia)• TEV: 5 mg (<50Kg) 7,5 mg (50-100 Kg) 10 mg (> 100 Kg)• OASIS - 5 SCASS• OASIS - 6 SCACS

-Altos índices de eficacia e segurança

-Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante

-Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica

-Não necessite de controle laboratorial

-Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral

-Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro

-Livre de efeitos secundários

-Mínimas interações alimentares ou com outras drogas

-Relacão custo/beneficio adequado

Características de um anticoagulante ideal

Perspectivas

XIMELAGATRAN

Retirado devido a reações adversas hepáticasReino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do

mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em umestudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venosoestendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos

em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZenecaestima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes paraprevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os

pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seumédico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e

outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma

observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento.

A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento commelagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia

anticoagulantedos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos

pacientes egarantem a anticoagulação ininterrupta.

Referência:AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).

VIIIa CalcioFosfolípide

Proteína C

DrotrecoginTROMBINA

DX9065aRazaxabánBAY 59-7939LY 517717JLT 803CI-1031

XimelagatránDabigatránBivalirudinArgatrobán

TifacoxinNAPc2IFVIIa

XIIaF.TisularCalcio

F. Tisular

Xa

XII

XI

XIIa

XIa

IX IXa

X

II

Va CalcioFosfolípide

VII

Ativa ou transformaInibe

Perspectivas

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São PauloCentro de Hematologia de São Paulojcguerra@einstein.brjcguerra@einstein.br

F I MF I M