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Lucas Nogueira

Urologia Oncológica HC/UFMG

Coordenador Câncer Urotelial - SBU

Terapia adjuvante e seguimento do câncer de bexiga não músculo-invasor.

Da teoria à pratica diária na realidade Brasileira

Declaração de Conflito de Interesses

De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da

ANVISA, declaro que:

1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:

Janssen

2. Atuo como speaker de eventos das empresas:

Janssen, Astra Zeneca, MSD

3. Participo como membro do advisory board das empresas:

Janssen

4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

Epidemiologia

• 4º tumor de maior incidência em homens

• 9º tumor de maior incidência em mulheres

• Mais freqüente na 6ª e 7ª décadas da vida

• 70% são diagnosticados inicialmente como doença superficial

3 grupos distintos que diferem quanto ao

prognóstico, conduta e objetivos terapêuticos :

Tumores não invasivos:

– diminuição da recorrência e progressão .

Tumores invasivos:

– determinar se a bexiga pode ser preservada sem

comprometimento da sobrevida.

- determinar a necessidade de tratamento adjuvante

Doença avançada:

– prolongar a sobrevida

Diagnóstico70% não atingiram a muscular própria

Ta – sem invasão da lâmina própria

• 49% dos casos

• Alto índice de recorrência, pouca progressão

T1 – penetra a lâmina própria

• 21% dos casos

• Maior probabilidade de progressão, alto grau

Cis – carcimona in situ

• 10% dos casos

• Alta agressividade – boa resposta ao BCG

NMIBCGrupo Heterogêneo

Ta baixo grau T1 alto grau

Cis

NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER TUMORSTreatment Goals

1. Eradicate existing bladder tumor

2. Prevent or delay tumor recurrence

3. Prevent or delay tumor progression

4. Prevent pan-urothelial disease

Preserve survival

WHO/ISUP Consensus Classification of Non-muscle Invasive Bladder Cancer

Tumor Type Relative

Frequency

Progression Deaths

Noninvasive:

Papilloma

PUNLMP

Papillary Ca Low Grade (TaG1)

Papillary Ca High Grade (TaG3)

10%

20%

20%

30%

0-1%

2%

<10%

15-30%

0%

0%

1%

10-25%

Invasive:

Papillary Ca (T1G3) 20% 30-50% 33%

CIS:

Primary

Secondary

10%

90%

> 50% ---

Am J Surg Path;22(12),1998.

European Association of Urology

American Urological Association

Simplified Definition

Adopted from IBCG, Brausi M et al. 2011

• Low Risk (~50%) Solitary, primary, TaLG < 3 cm

• High Risk (~15%)Any T1 or high grade, including CIS

• Intermediate Risk (~35%) TaLG: recurrent/multiple/large

Há como previnir recorrência e progressão?

Melhor visualização

Terapia intra-vesical adjuvante

HEXVIX

NARROW

BAND

IMAGING

(NBI)

ADVANCES IN ENDOSCOPIC TECHNIQUES

LIKELY TO IMPROVE DIAGNOSTIC ACCURACY

Detection of cells that

absorbed fluorescence

substance

Detection of structural

changes in vessel formation

and thickness of the mucosa

> 1 year

HAL vs. White Light

HLA +5-ALA

HAL vs. White Light

Clinical evaluation:Preventing recurrence and progression: NBI

Terapia intra-vesical adjuvante

Quimioterapia

ImunoterapiaGrupos de Risco:

BaixoIntermediário

Alto

LOW-RISK NMIBC

Initial, solitary, Ta, G1 or low grade, <3cm, no CIS

• TUR + single intravesical instillation of chemotherapy

• No further treatment prior to recurrence in patients at low risk of recurrence and progression

Babjuk et al., Eur Urol 2013

Peri-operative Chemotherapy

Effect on Recurrence Rate

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Re

curr

en

ce-F

ree

(%

)

Single tumor DFS = 64 %

Multiple tumors DFS = 35 %

TUR + Chemo: 267/728 = 63%

TUR Only: 362/748 = 52%

0 2 4 6 8 10

Time From TURBT (Years)

p <0.0001

Meta analysis of 7 randomized trials (1993 – 2002)

(1,476 patients with a median follow-up of 3.4 years)

Adapted from Sylvester, 2004

Relative Risk of Recurrence by 40%

TERAPIA ADJUVANTE• OBJETIVO: Previnir recorrência / progressão

• Quimioterapia adjuvante: 1476 pts estratificados em 1 dose vs. placeboDFS 3y. - 63% vs. 52% Tumores múltiplos – 65% recorrência

Tempo – até 24 horasAgente – indiferente Pouca morbidade Contra-indicação:

▶ Perfuração▶ RTU extensa

Despite level 1 evidence & published guidelines the results of peri-operative IVT are simply not robust enough to justify use in every patient

• Only effective in 15% of patients (NNT 1/9)

• Only effective in small, low-volume papillary tumors that recur less commonly and rarely progress

These tumors are easily treated with outpatient fulguration

• Logistically unfeasible in high-volume centers (>10 TURs per day)

Prolonged recovery room stay

• Safe unless aggressive TUR is done- shouldn’t all TURs be aggressive at least for first procedures?

Only worthwhile if frequent cystoscopies are the rule and TUR is used to treat every recurrence

Terapia Vesical Adjuvante

• MITOMICINA C

Alto custo e muitos sintomas vesicais irritativos

Uso único pós RTUbx

Tem mais valor em casos de baixo risco (TaG1) para recorrência

Benefício limitado▶ recorrência em 39%

▶ É preciso tratar 8,5 pacientes para evitar recorrência em 1

J Urol 2004;171:2186–90

Eur Urol 2008;54:303–14

Intravesical Treatment

• Phase III RCT of post-TURBT intravesical gemcitabine vs. saline for recurring LG NMIBC (SWOG S0337) (PNFLBA-10: Messing et al)

Gemcitabine reduced recurrence of LG NMIBC by 47%

Safe, well tolerated with no difference in AEs

TAKE HOME: Intravesical gemcitabine is a new standard for suspected LG NMIBC.

Post-TUR IVT GOOD for:

- Single tumor

- Primary tumor

- Papillary

- Low grade

- Small tumors

Post-TUR IVT NOT GOOD for:

- Multiple tumors

- High-grade tumors

- T1 tumors

- Large tumors

- Aggressive TUR

Gudjonsson et al., Eur Urol 2009

Sylvester et al., J Urol 2010

Shariat et al., BJUI 2011

Chemo-resection of residual tumor destroys circulating tumor cells

INTERMEDIATE-RISK NMIBC(intermediate to high risk of recurrence, intermediate risk of progression) Large/multifocal/recurrent TaLG

• Intravesical Mitomycin C or Bacilli Calmette Guerin induction

• Option: Maintenance MMC or BCG

Chemotherapy for a maximum of 1 year or

1 year of full dose BCG▶ less recurrences

▶ more toxicity

• 2820 pts. (74% intermediate risk), follow-up 4.4 Yr

• BCG maintenance: 32% risk reduction of recurrence

• MMC better than BCG without maintenance

• No significant difference in progression and survival

BCG is the most effective tool in prevention

of NMIBC recurrence

Is BCG better than chemo?

High risk of progression:HG T1, HG Ta or CIS

• Standard: Re-resect (reTUR)

• BCG induction and maintenance 1-3 years

• Gen induction and maintenance

• Option: Immediate radical cystectomy for highest risk of progression

BCG é tratamento padrão

Sylvester et al, Eur Urol, 2009

Terapia Vesical Adjuvante• BCG

Tratamento de escolha

Baixo custo

Vários esquemas

taxa de recorrência: 20 a 80%Eur Urol 2009;56:247–56

taxa de progressão em alto risco (T1AG) –manutenção é fundamental

J Urol 2002;168:1964–70

Study Publ YearAuthor and Group

Events / PatientsNo BCG BCG

Statistics(O-E) Var.

OR & CI:(BCG No BCG)

|1-OR|% ± SD

ProgressionAll Studies With Maintenance

1991 Pagano (Padova) 11 / 63 3 / 70 -4.4 3.1


1987 Badalament (MSKCC) 6 / 46 6 / 47 -0.1 2.6


2000 Lamm (SW8507) 102 / 192 87 / 192 -7.5 24.1


2001 Palou 2 / 61 3 / 65 0.4 1.2


1996 Rintala (Finnbl 2) 3 / 90 3 / 92 0 1.5


1995 Rintala (Finnbl 2) 4 / 40 2 / 28 -0.5 1.3


1995 Lamm (SW8795) 24 / 186 15 / 191 -4.8 8.8


1999 Malmstrom (Sw-N) 22 / 125 15 / 125 -3.5 7.9


2001 Nogueira (CUETO) 8 / 127 10 / 247 -1.9 3.9


1991 Rintala (Finnbl 1) 2 / 58 3 / 51 0.7 1.2


2001 de Reijke (EORTC) 18 / 84 10 / 84 -4 5.9


2001 vd Meijden (EORTC) 19 / 279 24 / 558 -4.7 9.1


1982 Brosman (UCLA) 0 / 22 0 / 27 0 0


1990 Martinez-Pineiro 4 / 109 1 / 67 -0.9 1.2


1999 Witjes (Eur Bropir) 2 / 25 1 / 28 -0.6 0.7


1997 Jimenez-Cruz 7 / 61 6 / 61 -0.5 2.9

All Studies With Maintenance

1994 Kalbe 2 / 35 0 / 32 -1 0.5

PrAll Studies With Maintenance

1991 Kalbe 2 / 17 0 / 21 -1.1 0.5

All

1993 Melekos (Patras) 7 / 99 2 / 62 -1.5 2

1988 Ibrahiem (Egypt) 12 / 30 5 / 17 -1.1 2.6

Total 257 / 1749 196/ 2065 -36.8 80.9

(14.7 %) (9.5 %)

27% ±9

reduction

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

BCG No BCGTest for heterogeneity

better betterc 2

=9.73, df=18: p=0.9

Treatment effect: p=0.00004

Analysis of Progression in 20 Controlled Trials

Sylvester, 2002

CAN BCG PREVENT PROGRESSION?

MECANISMO DE AÇÃO

• Ainda desconhecido

• BCG Intravesical induz resposta local imune

• Resposta contra células do tumor pela estimulação de T2-helper e liberação de IL1,IL2 e TNF

OPTIMIZAÇÃO - BCG• Resultados melhores estão relacionados a correta

seleção de pacientes:Alto Grau

Ca situ

T1

• Fatores que influenciam a resposta ao BCG: Idade – 70/80 anos

Ausência de doença residual após RTU – Re-RTU

Ca Urotelial

Estágio / grau

ADMINISTRAÇÃO – ESQUEMA / DOSE

Antes do TratamentoTerapia Adequada com BCG

• ≥ 5 de 6 ciclos semanais de indução (um curso de indução)

• ≥ 2/3 ciclos semanais de manutenção (um curso de manutenção) ou

• Segundo ciclo de indução em um período de 6 meses

ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

• Esquema inicial : 6x semanais 120 mg (Frappier) Empírica, sem estudos associados (Morales)

Embalagem Frappier vinha com 6 frascos

1 semana era o tempo para recuperação dos efeitos colaterais

Cepas diferentes com mesmo resultado

BCG• Várias cepas, com eficácia semelhante

• Dose inicial 120 mg Frappier – empírica

• Dose em cepas, NÃO EM MG.

• Início 2 semanas após RTU para permitir cicatrização do urotélio e < efeitos colaterais.

• Repetir esquema de indução:Recorrência – quanto maior o tempo para a recorrência melhor

o resultado

Ca situ persistente – 60% resposta entre aqueles que nãoresponderam ao primeiro esquema

BCG reduces progression only when maintenance is usedMeta analysis of 24 RCT of BCG with 4,863 pts

Sylvester RJ: J Urol. 2002, 168:1964-70

EORTC 30962

• Intermediate risk: 1 year full dose

• High risk: 3 years full dose (depending on toxicity and costs)

• Toxicity and progression and CSM same

Only 1/3D 1yr vs. 1D3 yr

significant (p=0.01)

5-yr DFS

54.5%

58.8%

62.6%

64.2%

Oddens et al., Eur Urol 2013

ESQUEMAS DE MANUTENÇÃO• Manutenção importante (crucial para o sucesso):

Recorrência a longo prazo Progressão (13.8 vs 9.8) somente com manutenção Superioridade frente a MMC apenas em estudos com

manutenção EUA/AUA/SBU – manutenção por pelo menos 1 ano nos casos

de alto risco

• Esquemas: SWOG – 3x semanal: 3, 6 m – após 6/6 m 384 pts alto risco – < recorrência 50% - maior intervalo Somente 16% de tolerância

• Randomization after induction course: maintanance x no maintenance

• Maintenance: 3 weekly inst. at 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 Mo

• 384 pts.

• Improved recurrence free survival

• Only 16% from maintenance arm received all instillations

Schedule of BCG? Maintenance?

BCG Maintenance: Not Created EqualOnly SWOG protocol shows clear benefit

Kamat & Porten, Eur Urol, 2014

BCG - EVENTOS ADVERSOS

MENORES

• Cistite - 91%

• Hematuria leve - 43%

• Febre baixa -29%

• Nausea - 5%

MAIORES

• Temperatura > 39.5°C - 3%

• Prostatite Granulomatosa -1%

• Hematuria macro-1%

• Hepatite/pneumonite -0.7%

• Artrite - 0.5%

• Epididimite-orquite - 0.4%

• Sepsis - 0.4%

• Obstrução ureteral - 0.3%

• Bexiga contraída - 0.2%

TENTATIVAS DE DIMUIÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS• DOSE

– Diminuição da dose, sem efeito na eficácia – ½, 1/3, 1/4– Diminuição dos efeitos colaterais – 30 a 50 % com mesma

eficácia.– Estudo americano com diminuição da eficácia

• Diferença no padrão imunológico ao BCG nos EUA

• Esquemas mais flexíveis:– 2 em 2 semanas – mesma eficácia e menor tolerabilidade

(Bassi)– Menor tempo de exposição – 30 min– Sem 1 e 6 (de Boer)– ATB – isoniazida / quinolonas (ofloxacin)

• 70% dos pacientes inicialmente respondem a BCG, mas 50-70% recorrem em 2-5 anos.

• Recorrência após decorrido 1 ano da indução respondem mais ao 2o ciclo

• 32% dos pacientes que apresentam recidiva tumoral em 3 meses se tornam livres do tumor em 6 meses.

O que é falência do BCG?

Definição de Falha ao BCG• Intolerante: persistência da doença devido à impossibilidade de receber

BCG devido à toxicidade do tratamento

• Refratário: tumor de alto grau persistente em 6 meses apesar de tratamento adequado, ou progressão em estadio ou grau em 3 meses apóso início da indução

• Recorrência: recidiva da lesão após estar livre da doença após 6 meses de tratamento adequado com BCG

• Não responsivo: BCG refratário ou recorrência dentro de 6 meses após a última instilação com BCG (subgrupo com maior risco de recidiva/progressão)

Lerner et al, BI Cancer, 2015Kamat, J Clin Oncol, 2016

• 2o. Ciclo de BCG

• Mitomicina-C Estimulação Eletromotora/Esquema otimizado

• Gemcitabina

• Docetaxel

• Valrubicina (cis) / Epirrubicina

• Quimioterapia hipertérmica

Após Falha do BCG

Resultados da TIV após Falha do BCG

Drug Tumor-Free @ 1 Year(% patients)

Tumor-Free @ 2 Years(% patients)

BCG 20 5

Interferon 12 3

Mitomycin-C 23 5

Valrubicin 8 0

BCG + IFN 12 5

Gemcitabine 20 7

Docetaxel 56* ?

Harry W. Herr, MSKCC

Immediate cystectomy

Early cystectomy

Late cystectomy

Too late cystectomy

tempo

Cistectomia Imediata

Cistectomia Precoce

CistectomiaTardia

CistectomiaATRASADA!

diagnóstico BCG Tumor músculo-invasivo

QTIV Resgate

Até quando insistir nas terapiasintra-vesicais?

POOR PROGNOSTIC FACTORS FOR PROGRESSION OF T1HG

VERY BAD FACTORS

• Prostatic urethral involvement

(Herr et al., J Urol 1999, Palou et al., Eur Urol 2012)

• Persisting T1 disease at re-TUR

• Lymphovascular invasion(Green, Shariat et al., BJUI 2010)

• Variant histology (micropapillary, plasmacytoid, etc...)

(Xylinas, Shariat, J Urol 2013)

Immediate Radical Cystectomy

BAD FACTORS

• Multiplicity (?)

• Female bladder neck (?)

• Large size (?)

• T1 substaging: T1e vs T1m

(Van Rhin et al.,

EAU 2014)

• Concomitant BLADDER CIS

Affects the risk of understaging

(Bianco et al., J Urol 2004)

Predictor of progression in T1G3 (Shariat et al., Urology 2001)

Focal vs diffuse

Terapia Intra-vesical

Algorítmos em uro-oncologia, 2007

Seguimento

• Ta – Baixo Grau

– Cistoscopia + lavado – 3, 9 meses, anual após

• Ta – Alto Grau, T1, Cis

– Cistoscopia + lavado – 3/3 meses 2 anos, semestral no terceiro ano e anual após.

– Imagem – anual

PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO

• Ta – Baixo Grau único

• Re-RTU – não

• BCG – não

• Seguimento :


• Qtx intravesical adjuvante – a partir da 3a. Recidiva

• Lesões múltiplas > 5


• Ta – Baixo Grau multifocal

• Re-RTU – não

• BCG – sim

• Seguimento :


• Qtx intravesical adjuvante – a partir da 3a. Recidiva

• Lesões múltiplas > 5


• Ta – Alto Grau

• Re-RTU – SIM

• BCG – SIM– INDUÇÃO + MANUTENÇÃO

– DOSE INDUÇÃO – 40 mg

• Seguimento :– Cistoscopia + lavado – 3/3 meses 2 anos, após anual

– Imagem TUS – anual

• Qtx intravesical adjuvante – NAO


• T1 – Baixo Grau

• Re-RTU – SIM



• Seguimento :– Cistoscopia + lavado - 3/3 meses 2 anos, após anual

– Imagem TUS – anual



• T1 – Alto Grau

• Re-RTU – SIM








• 1a recidiva

– Baixo risco – BCG

– Alto risco – BCG / cistectomia

• 2a recidiva

– Cistectomia


• T1 – Cis

• Re-RTU – SIM








• 1a recidiva– Baixo risco – BCG


• 2a recidiva– Baixo risco – BCG


• 3a recidiva– Cistectomia

[email protected]

@lucasmnnogueira

@lucasnogueira.urologia

mailto:[email protected]

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