Teorias Biológicas do Envelhecimento

Prof. Marco Antonio GuimarãesFaculdade de Ciências Médicas

O envelhecimento biológicoO envelhecimento biológico

O Envelhecimento é um processo inevitável que acontece em todas as espécies vivas e que tem início no nascimento.

O Envelhecimento é um processo estocástico, de várias etiologias, que começa após a maturação reprodutiva e resulta da diminuição da energia disponível para manter a fidelidade molecular. É a inexorável diminuição e conseqüente perda da capacidade funcional das células de órgãos vitais.

O Envelhecimento pode ser considerado como um artefato da civilização.

Envelhecimento como um artefato da civilizaçãoEnvelhecimento como um artefato da civilização

Aspectos Gerais

Bíblia: o homem tem uma duração máxima de vida que não ultrapassa a pouco mais de 100 anos

Se todas as causas principais de morte fossem retiradas a expectativa de vida continuaria fixa.

As causas de morte no idoso são: predisposição a doenças ou a acidentes.

Biologia do EnvelhecimentoBiologia do Envelhecimento

Envelhecimento Normal Envolve alterações fisiológicas inexoráveis e universais Ex.: Menopausa e função renal

Envelhecimento Habitual Inclui doenças relacionadas ao envelhecimento Ex.: Doença coronariana

Figura 1-37 do Rubin

Declínio fisiológico em função da idade

O que muda em nosso corpo?

No cérebro → demora na transmissão de impulsos, ↓ dos neurotransmissores, ↓ receptores dadopamina

Atividade sexual → ↓ libido, ↓ atividade

Mudanças Metabólicas → após 40 anos o corpo consume menos 120 calorias por dia

Força muscular → ↓ menor desempenho durante exercício

Fisiologia → rins, pulmões

Sistema cardiovascular → freqüência cardíaca, músculo cardíaco

Aparência → menor estatura, ↓ diâmetro do antebraço

Sentidos → visão, audição, paladar, etc...

Ocorre em todos os animais que alcançam um tamanho limite na idade adulta. Acontece em virtualmente todas as espécies.

Ocorre em todos os membros de uma espécie somente após a idade de sucesso reprodutivo.

Ocorre em animais tirados da vida selvagem e protegidos por humanos mesmoquando aquela espécie não tenha experimentado envelhecimento por milhões de anos.

Critérios de distinção entre processo de envelhecimento e processo de doença:

As pesquisas em envelhecimento e longevidade são dirigidas para doenças que acometem pessoas envelhecidas. Ex: Doença de Alzheimer

DOENÇA E ENVELHECIMENTOPorque as células velhas são mais vulneráveis à doenças que Porque as células velhas são mais vulneráveis à doenças que células jovens?células jovens?

Dogma

Durante toda a metade do século XXacreditava-se que todas as células normais eram imortais

O envelhecimento era causado por eventos extracelulares

Era da Citogerontologia

Acúmulo constante de lipofuscina Evidência de lesão oxidativaAcúmulo de proteínas anormalmente dobradasMutações, fadiga e morte celular

Redução da fosforilação oxidativa pelas mitocôndriasRedução na síntese de ácidos nucléicosRedução da síntese de proteínasRedução dos receptores nucleares e de fatores de transcrição

Núcleos irregulares Mitocôndrias vacuolizadas Retículo endoplasmático reduzidoAparelho de Golgi distorcido

Alterações morfológicas nas células senescentes

Alterações funcionais

Conseqüências das alterações celulares

Modelos experimentais para o estudo do envelhecimento

Drosophila melanogaster: muito utilizada para testar teoria das espécies reativas do oxigênio estudos para avaliar expectativa de vida em diferentes

tensões atmosféricas de O2

manipulações genéticas de SOD

Caenorhabditis elegans: expectativa de vida em torno de 20 dias; habilidade de preservação durante congelamento; manipulações genéticas

alterando expectativa de vida.

Saccharomyces cerevisiae: restrição calórica e stress oxidativo

Homem: Expectativa de vida longa. Influência, no envelhecimento e longevidade, de eventos ocorridos ainda no útero ou durante desenvolvimento. Doenças da mãe, como diabetes, hipertensão,etc.. Citocinas inflamatórias influenciando no desenvolvimento do feto.

Roedores (ratos e camundongos): muito utilizado para relacionar restrição calórica e produção de ROS. Estudos das defesas celulares contra radicais livres, utilizando-se animais knockout para (SOD, catalase, glutationa peroxidase)

TEORIAS BIOLÓGICAS DO ENVELHECIMENTO

TEORIAS ESTOCÁSTICAS

Teorias Descrição

Radicais livres O metabolismo celular produz radicais de oxigênio altamente reativos que danificam lipídeos, proteínas e o DNA.

Erro catastrófico Acúmulo de proteínas alteradas aleatoriamente decorrentes da incapacidade de ativação dos mecanismos de reparo do DNA.

Mudanças Pós-Tradução em Proteínas

Alterações qualitativas na tradução de proteínas levam a mudanças funcionais e estruturais.

Mutações Somáticas e reparo do DNA

Mutações somáticas durante a vida levam a alteração da informação genética com redução da eficiência da célula a um nível incompatível com a vida.

TEORIAS GENÉTICAS

Teorias Descrição

Telomérica/Senescência celular Fenótipos de envelhecimento são causados pelo aumento na freq6uência de células senescentes resultado do encurtamento do telômero (senescência replicativa).

Imunológica O declínio de função imune com o envelhecimento resulta em infecções e aumento de doenças auto-imunes.

Regulação gênica 

Envelhecimento é causado por alteração na expressão de genes regulando ambos, desenvolvimento e envelhecimento.

Neuroendócrina Alterações na produção de hormônios reguladores da homeostasia resultam nas mudanças fisiológicas do idoso.

ENVELHECIMENTOENVELHECIMENTOT e o r i a sT e o r i a s

Estocásticas

Reações aleatórias acumuladas durante a vida

Genético Desenvolvimentistas

Processo programado a partir do desenvolvimento

embrionário e do crescimento

. Harman, 1955 → sobrevivência de camundongos irradiados.

. Harman, 1956 → propõe a Teoria do Radical Livre.

. McCord and Fridovich, 1969 → detecção da superoxido desmutase (SOD).

. Pryor, 1987 → reconhece a relação entre desordens homeostáticas e a maior liberação de radicais livres.

“O metabolismo celular produz radicais de oxigênio altamente reativos que

danificam lipídeos, proteínas e o DNA”

Teoria do dano oxidativo

Figuras 1-24 do Rubin

Figuras 1-28 do Rubin

Figuras 1-29 do Rubin

Teorias Genéticas Caracterização de doenças genéticas humanas associadas com envelhecimento prematuro (Progeria, Síndrome de Werner).

A identificação de controle genético da expectativa de vida em organismos invertebrados (C.elegans, Drosophila sp.)

Estudos de senescência de células animais em cultura de tecido.

Experiências de Hayflick

eMoorehead

Exp. Cellular Res., 1961

“ ...a dedução de que a morte das células...seja devida a nível

de senescência celular parece notavelmente precipitado...”

Peyton Rous

(referee J. Exp. Medicine)

Fusão celular- local do relógio que controla o envelhecimento

(Wright,1975)

SURVIVE 20MORE DIVISIONS

SURVIVE 40MORE DIVISIONS

YOUNG CELL STRAIN(10 DIVISIONS)

OLD CELL STRAIN(30 DIVISIONS)

regiões repetitivas no final dos cromossomos diminuem a cada divisão celular

70’- Olovnikov e Watson:telômeros encurtam-se durante a divisão celular

80 e 90’:células senescentes apresentam telômeros curtos

“Encurtamento do telômero é a expressão

gênica da senescência celular”

Telômeros

Células da linhagem germinativa

Células tronco

Células cancerosas

Exceções ao postulado de Hayflick

IMUNOSENESCÊNCIA As alterações das defesas do corpo no envelhecimento

. Involução Tímica• Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no

envelhecimento fisiológico e aumento desses receptores no envelhecimento habitual, acompanhado de doenças.

• Existe queda da atividade citotóxica por células NK e é maior no idoso deprimido.

• A imunosenescência está intimamente relacionada com sobrecarga emocional (perdas) e aumento dos hormônios do “stress”.

• O envelhecimento é acompanhado de diminuição de linfócitos T virgens e aumento de células de memória.

Envelhecimento

Redução da reserva funcional

Enfermidade

Incapacidades funcionais

Desnutrição Dependência psicosocial

Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções)

Diminuição da imunidade

Envelhecimento celular: mecanismos gerais

Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso

A involução tímica no envelhecimento

• Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de tecido adiposo (H, M)

• Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens (H, M)

• Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M)• Aumento da apoptose em timócitos (H, M)• Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H)• Redução na produção de IL-7 (H, M)• Diminuição dos níveis de timulina (H, M)

Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO no envelhecimento fisiológico (>50 anos)

Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado

1. A desova dos salmões no ChileFatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio.

Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte.

Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida.

2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da AustráliaFatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem).

Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais.

Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

Imunidade humoral em idosos com depressão:susceptibilidade aumentada a doenças auto-imunes

Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)

• Interação da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento

• Senescência celular, encurtamento do telômero e stress oxidativo

• Dano oxidativo aos telômeros foi responsável pelo rápido aparecimento de senescência (von Zglinicki et al. Exp Cell Res. 220:186-193;1995)

• Prevenção de senescência com crescimento de células em meio pobre em oxigênio (3%) (Parrinello et al. Nat Cell Biol 5:741-747;2003)

• Baixa tensão de oxigênio (2 a 5%) aumentou a expectativa de vida de células de provenientes de feto ou indivíduos adultos (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003)

• Stress oxidativo tem importante papel no encurtamento do telômero e senescência celular (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003)

Ratos, camundongos, peixes, moscas, nematódios e fungos

Estado hipometabólico↓ da geração de radicais livres de oxigênio↓ o dano oxidativo↓ a evidência de peroxidação lipídica↓ alterações oxidativas de proteínas

Reduz a mortalidadeAumenta a expectativa máxima de vidaRetarda o envelhecimento

Restrição Calórica

The CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effets of Reducing Intake of Energy)

• Trabalha com voluntários não obesos

• Existe adaptação metabólica esperada pela perda de peso

• Reduzido dano ao DNA dos voluntários

• O principal fator determinante da expectativa de vida não é a taxa de produção de radicais livres, mas sim a habilidade celular em resistir às variações, que podem ser conseqüentes ao stress ambiental, protegendo estas células dos possíveis danos.

Oto YaraCentenária da Ilha de

OkinawaA população vive mais e praticamente não existe, na ilha, as doenças que normalmente acometem os idosos

Habitantes da ilha ingerem em torno de 20% menos calorias que o restante do país.

Japoneses ingerem normalmente 20% menos calorias que a média dos países desenvolvidos e a expectativa média de vida das mulheres japonesas é semelhante.

A lição dos centenários

Franceschi et al., Immunology Today, 1995

• Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas circulantes dentro da normalidade;• Hemoglobina normal;• Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA; • Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada;• Atividade NK normal;• Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados;• Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo.

Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos)

“Background genético” +

Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo)Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de sono)

Perspectivas futuras em gerontologia

PESQUISAS CIENTÍFICAS: A meta da pesquisa deve ser o aumento da longevidade ativa, livre de incapacidades e dependência funcional.

Principais objetivos específicos

MOLECULARES: controle da síntese de proteínas.

ORGÂNICOS: validar biomarcadores de envelhecimento.

MÉDICOS: pesquisa dos fatores que sincronizam cada forma de doença e a possível intervenção clínica.

ECOLÓGICOS: biologia comparativa.

Não existe nenhuma intervenção que altere o processo de envelhecimento no homem.Não existe nenhuma intervenção que altere o processo de envelhecimento no homem.

Restrição Calórica é uma provável exceção, tem que ser comprovada no homem.Restrição Calórica é uma provável exceção, tem que ser comprovada no homem.

O uso de anti-oxidantes poderá interferir no processo de envelhecimento.O uso de anti-oxidantes poderá interferir no processo de envelhecimento.

Conclusões

Obrigado!

Pro-inflamatório TNF-α, IFN-γ

Anti-inflamatórioIL-10, IL-4, TGF-β

taxa

mor

talid

ade

+

-

-

+

crianças/adultos idosos

Hipótese inflamatória para a senescência

susceptibilidade e resistênciaà doenças no envelhecimento

• Interação da teoria de radicais livres com outras teorias do envelhecimento:

• Senescência celular, encurtamento do telômero e stress oxidativo

• Stress oxidativo e instabilidade genômica

• Stress oxidativo e DNA mitocondrial

• Such optimism means that the development of drugs aiming to mimic calorie restriction is well advanced, with some compounds already

• These drugs are designed to slow ageing and possibly extend life by triggering metabolic adaptation without the need for

• Whether or not calorie restriction increases longevity, it does seem to ward off certain age-related diseases. For example, epidemiological studies have shown that low-calorie diets are associated with lower incidences of age-related ailments such as cancer and neurodegenerative diseases.

• Nobody knows how sirtuins might extend lifespan, but David Sinclair, who studies ageing at Harvard Medical School in Boston believes that they stabilize DNA and counteract the reduced fidelity of DNA-copying mechanisms in old cells. The Sir2 protein seems to work with a small molecule called NAD, which is involved in metabolism, so the two together potentially explain the association between calorie restriction and ageing.

• “The way we are thinking about getting drugs approved is not of course for ageing, but instead for beneficial effects on age-related disease,” says Kenyon.

• Could the path to a long and healthy life really be as easy as swallowing a tablet?