teoria de controle aplicada à modelagem e análise da...

Teoria de Controle aplicadaa modelagem e analise da transmissaoda dengue, do zika e da chikungunya

M. Soledad Aronna

Escola de Matematica Aplicada, FGV, Rio de Janeiro, Brasil

Trabalho conjunto com: Pierre-Alexandre Bliman (FGV-Rio & Inria, Franca),

Flavio C. Coelho (FGV-Rio) & Moacyr A.H.B. da Silva (FGV-Rio)

M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestacao com Wolbachia 1 / 39

1 Motivacao e Introducao

2 Modelo de infestacao

3 Analise do modelo nao controlado: u ≡ 0

4 Analise do modelo controlado

5 Simulacoes numericas

6 Conclusoes, perspetivas e referencias


Motivacao e Introducao









Dengue: dados nıvel mundial

Transmissao unicamente atraves dos mosquitos Aedes

Presente em mais de 128 paıses

3, 9 bilhoes de pessoas moram em zonas endemicas

300− 500 milhoes de infetados por ano

500.000 hospitalizacoes por ano

22.000 mortes por ano: mortalidade 2, 5%, mas desce a < 1% com otratamento adequado

Infecoes (e mortes) aumentam cada ano, desde 1960 ate 2015:

20 vezes a quantidade de infecoes per capita,

e continua crescendo...

Fonte: World Health Organization



Figure: Situacao dengue nos ultimos 3 meses

Fonte: Centers for Disease Control and Prevention (CDC)



Dengue: dados Brasil

Transmissao atraves do Aedes aegypti

Desde 2010: mais de 500.000− 1.500.000 infetados por ano

Desde 2010: 50.000− 90.000 hospitaliacoes por ano

Mortalidade no Brasil: ≈ 0, 03%

Vacina? Sim, Dengvaxia do Laboratorio Sanofi-Pasteur, apenasliberada em 01/2016, eficacia aproximada de 65, 4%.

E outra do Instituto Betanta (SP, Brasil) em teste! Disponıvel em2019?

Custo para o pais: R$4,7 bilhoes por ano

Fontes: Ministerio da Saude, Sanofi Pasteur, Agencia Brasil



Zika: dados

Transmissao atraves os mosquitos Aedes

Transmissao sexual tambem pode acontecer

Relacao com microcefalia e sındrome de Guillain-Barre

Entrou no Brasil em Abril 2015.

≈ 200.000 casos em 2016

Vacina? Nao

Custo?

Fontes: Centers for Disease Control and Prevention, World Health Organization,

Ministerio da Saude



O que e a Wolbachia?

Bacteria intracelular presente naturalmente em 60% dos insetos, naono Aedes aegypti

Maternalmente transmitida

Quando esta presente no Aedes aegypti bloqueia (ou diminui) acapacidade do mosquito de transmitir dengue, zika e chikungunya

Induz a incompatibilidade citoplasmatica:

Nao-infetado infetado Nao-infetada Nao-infetado Ovos estereis

infetada infetado infetado

Estrategia de controle: infestacao artificial com Wolbachia



Fonte: O GLOBO 24/09/2014



Fonte: Ministerio da Saude 07/03/2016



Fonte: EBC Agencia Brasil 22/05/2017



Controle do vector: infestacao artificial com Wolbachia

Perguntas:

Como infestar?

Quantos mosquitos/larvas com Wolbachia sao necessarios parainvadir uma populacao selvagem dada?

Quantos soltar por semana/dia/em total?

Propomos uma estrategia em feedback,supondo que contamos com medicoes contınuas

Feedback: em cada instante, a quantidade de mosquitos/larvas aintroduzir depende do tamanho da populacao de adultos/larvas naoinfetadas.


Modelo de infestacao









Modelo populacional com duas fases

1) fase preliminar sujeita a competicao: Larvas ; 2) fase: Adultos

LU = αUAU

AU + AWAU−νLU − µ(1 + k(LW + LU ))LU

AU = νLU − µUAU

LW = αWAW−νLW − µ(1 + k(LW + LU ))LW + u

AW = νLW − µWAW

LU ,LW (AU ,AW ): nao infetados, respectivamente, infetados enfase preliminar (fase adulta)

αU > αW : taxas de fecundidade

µU < µW e µ : taxas de mortalidade

ν : caracterıstica do ciclo de vida das larvas

µk : taxa de mortalidade por competicao por recursos

u : controle, taxa de liberacao



Modelo normalizado

Apos normalizacao, o modelo a estudar e:

LU = γURUAU

AU +AWAU − (1 + LW + LU )LU

AU = LU − γUAULW = γWRWAW − (1 + LW + LU )LW + u

AW = LW − γWAW ,

(E)

γη.=

µην + µ

, Rη.=

ναη(ν + µ)µη

, η = U,W

Rη e o “basic offspring number”: numero medio de crias de um adultodurante a sua vida

Hipotese:

RU > RW > 1



Representacao compacta

Considerando a variavel de estado

X := (LU , AU , LW , AW ),

o sistema (E) pode ser reescrito como:

X = f(X) +Bu,

donde

f(X) =

γURU AU

AU+AWAU − (1 + LW + LU )LULU − γUAU

γWRWAW − (1 + LW + LU )LWLW − γWAW

, B =

0010

.


Analise do modelo nao controlado: u ≡ 0









Equilıbrios e estabilidade

Teorema

O sistema nao controlado (u ≡ 0) possui quatro pontos de equilıbrio:

X0,0 (extincao da populacao)

XU,0 (libre de Wolbachia)

X0,W (infestacao total com Wolbachia)

XU,W (co-existencia)

XU,0 e X0,W sao localmente assintoticamente estaveis,X0,0 e XU,W sao instaveis.



Monotonia do sistema

Seja Φt : R4 → R4 o fluxo associado ao sistema nao controlado econsideremos o cone:

K = R− × R− × R+ × R+,

e as relacoes de ordem induzidas:

x1 ≤K x2, se x2 − x1 ∈ K,x1 <K x2, se x2 − x1 ∈ K, x1 6= x2,

Definicao

(E) e monotono se Φt(X) ≤K Φt(Y ), para todos X <K Y, e t ≥ 0,

(E) preserva fortemente a ordem se dados X <K Y, existem abertosΩ 3 X,Ω′ 3 Y de R4 e t0 > 0 tais que Φt0(Ω) ≤K Φt0(Ω′),



Equilıbrios: ordem e convergencia

Teorema

(E) preserva fortemente a ordem em R4+.

Quase todas as solucoes de X = f(X) convergem a XU,0 ou a X0,W .

XU,0 K X0,0 K X0,W ,

XU,0 K XU,W K X0,W .

Hirsch, M. W., Stability and convergence in strongly monotone dynamical systems, J.Reine Angew. Math., 1988

Smith, H. L.,Monotone dynamical systems: an introduction to the theory of competitive

and cooperative systems, AMS, 2008



Bacias de atracao

Teorema

limt→+∞

X(t)→ X0,W para quase todo valor inicial em

[[X0,0, X0,W ]]K ∪ [[XU,W ;X0,W ]]K.

limt→+∞

X(t)→ XU,0 para quase todo valor inicial em

[[XU,0, X0,0]]K ∪ [[XU,0;XU,W ]]K.

Os intervalos estao definidos respeito a ordem dada por ≤K .


Analise do modelo controlado









O sistema controlado

Consideramos o sistema controlado:

LU = γURUAU


AU = LU − γUAULW = γWRWAW − (1 + LW + LU )LW + u

AW = LW − γWAW .

(E)

O controle u : [0,∞)→ R+ vai ser considerado no espaco de funcoesintegraveis L1([0,∞);R).



Lei de feedback linear

Propomos o seguinte feedback:

u(t) = KLU (t) = y(X(t)),

com o ganho escalar K > 0. O sistema resultante e:

X = f(X) +

0010

y(X) = f(X) +B y(X). (F)



Equilıbrios e estabilidade

Teorema

Se o ganho K satisfaz

K > K∗ :=γWγU

(√RU −

√RW

)2,

Entao o sistema

X = f(X) +B y(X), y(X) = KLU

possui exatamente dois pontos de equilıbrio:

X0,0 (extincao)

X0,W (infestacao completa com Wolbachia)

e suas propriedades de estabilidade sao mantidas:X0,W e localmente assintoticamente estavel e X0,0 e instavel.



Comportamento assintotico global

Teorema (Principal)

Se K > K∗, entao, para qualquer valor inicial X(0) diferente de X0,0, asolucao associada converge assintoticamente ao equilıbrio de infestacaocompleta X0,W , isto e:

limt→+∞

X(t)→ X0,W .



Elementos da prova.(esta baseada em argumentos de monotonia para sistemas controlados).

Consideramos o fluxo ϕt : R4 × L1([0,∞);R)→ R4 associado ao sistemacontrolado, e y(X) = KLU . Logo:

se u(·) ≤ v(·) e X ≤K X, entao

ϕt(X;u(·)) ≤K ϕt(X;u(·)), y(X) ≥ y(X).

O sistema controlado e monotono com feedback negativo:

u 7→ X monotono, X 7→ u = y(X) anti-monotono



O sistema (E) tem mais de um equilıbrio. Consideramos o seguintesistema auxiliar:

LU = γURU0AU


AU = LU − γUAULW = γWRW0 AW − (1 + LW )LW + |K − LW |−LU +Ku

AW = LW − γWAW

y(X) =

∣∣∣∣1− LWK

∣∣∣∣+

LU

(E)

Em notacao compacta: X = f(X) +By(X). Logo

f(X) +By(X) = f(X) +By(X).

Este sistema (E), quando u ≡ 0, possui so dois equilıbrios: X0,0 e X0,W .



Teorema (Robusteza)

Todas as trajetorias do sistema original controlado (E) com condicaoinicial diferente de X0,0 e com controle u(·) tal que

u(t) > K∗LU (t),

convergem ao equilıbrio X0,W de infestacao total.


Simulacoes numericas









Parametros

Parametro Descricao Valor

αU taxa fecundidade nao infetados 3.5 day−1

αW taxa fecundidade infetados Wolbachia 0.95αUν (duracao media etapa larval)−1 1/20 day−1

µ mortalidade larva 1/50 day−1

µU mortalidade adulto nao infetado 1/18 day−1

µW mortalidade adulto infetado com Wolbachia 1.25µU

Logo o ganho crıtico eK∗ ' 0.92477



Testes

0 10020 40 60 80 120 1400

20

40

10

30

L_U

L_W

(a) K = 1 > K∗

0 20010050 150 2500

20

40

10

30

L_U

L_W

(b) K = 0.95 > K∗

0 200 400100 300 5000

20

40

10

30

L_U

L_W

(c) K = 0.93 > K∗

0 20010050 1500

20

40

10

30

L_U

L_W

(d) K = 0.92 < K∗


Conclusoes, perspetivas e referencias









Resultados

Sucesso da infestacao da populacao de Aedes atraves de uma lei defeedback foi demonstrado numerica e analiticamente.

Argumentos baseados em propriedades de monotonia garantemrobusteza respeito a possıveis incertezas/modificacoes do modelo.



Trabalho em curso e perguntas abertas

Trabalho em andamento: introduzir a presenca de inseticidas, emodelar a evolucao da resistencia.

Trabalho em andamento: achar as estrategias de infestacao otimas.

Generalizar a sistemas em tempo discreto, controle discreto (ouimpulsivo). Estudar caso com medidas parciais (introduzirobservadores).



Referencias

Hughes H., Britton N.F., Modelling the use of Wolbachia to controldengue fever transmission. Bulletin of Mathematical Biology, 2013

Enciso G., Fixed points and convergence in monotone systems underpositive or negative feedback. International Journal of Control,2014

P.-A. Bliman, M.S. Aronna, F.C. Coelho, M.A.H.B. da Silva, Ensuringsuccessful introduction of Wolbachia in natural populations of Aedesaegypti by means of feedback control. Journal of MathematicalBiology, 2017

P.-A. Bliman, M.S. Aronna, F.C. Coelho, M.A.H.B. da Silva, Globalstabilizing feedback law for a problem of biological control ofmosquito-borne diseases. Proceedings of the 54th IEEEConference on Decision and Control, 2015

M.S. Aronna, P.-A. Bliman, Optimal control of Wolbachia infection.Em elaboracao


MUITO OBRIGADA PELA ATENCAO

teoria de controle aplicada à modelagem e análise da...

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