Teoría celular de la coagulación

Dra. Carolina Contreras C.

Marzo 2013

Protrombina

Protrombina

Protrombina Trombina

Fibrinógeno Fibrina

Factores de la Coagulación

Coagulación es una serie de reacciones que se generan

en la superficie celular y cuyo objetivo es la formación de

trombina y coagulo de fibrina en sitios de lesión vascular.

Factores de Coagulación

• Se denominan por números romanos– Proteínas

– Fosfolípidos

– Lipoproteínas

– Calcio iónico

Sinónimo Nombre

I" Fibrina Insoluble

I Fibrinógeno

II Protrombina

IIa Protrombina activada

III Factor Tisular

IV Calcio

V Proacelerina/ Factor labil

VII Proconvertina

VIII Globulina antihemofilico (AHG)

IX Factor Christmas

X Factor Stuart

XI Antecedente de Tromboplastina (PTA)

XII Factor Hageman

XIII Factor estabilizador de Fibrina

Ka Calicreína

PK Precalicreína

HMWK Kininógeno de alto peso molecular

PL Fosfolípido palquetario

Factores de coagulación

• Síntesis:

– Hígado

– Monocitos y endotelio: F III o FT

– Megacariocitos: F V, XI y XIII

• Circulan como zimógenos inactiva , excepto FT

• Activación por proteólisis parcial y transformación

enzimática

• Funcionan como COMPLEJO ENZIMATICO

Proenzimas: precursores inactivos (II, VII, IX, X, XI, XIIy precalicreína)

Cofactores: aceleran la activación de las pro enzimas(V, VIII, HMWK) y el factor XIII que es estabilizantede la fibrina

Fibrinógeno (I) : sustrato final que dará origen alcoágulo

Factores de la coagulación

Vida media de factores

FACTOR HORAS

Fibrinógeno 96-120

Protrombina 72-96

III -

V 12

VII 2

VIII 8-12

IX 18-30

X 24-48

XI 60

XII 50-70

PK 35

HMWK 35

XIII 240

Coagulación in vitro

Modelo tradicional, separa las fases celular y humoral de la coagulación yel proceso de hemostasia se consigue a través de la activación secuencialde enzimas efectoras en dos vías independientes

1960: modelo de la cascada de la coagulación

Diseñado para explicar el fundamento y aplicación de las pruebas de coagulación

De utilidad en laboratorio para explicar las alteraciones en el TTPa y TP

Modelo de la cascada de la coagulación• Este modelo es inadecuado para explicar la hemostasia in

vivo y es inconsistente con estudios clínicos y experimentales

– No explica porqué no existe tendencia al sangrado en déficit de FXII, precalicreína y HWK

– No explica por qué el déficit de FVIII y FIX sí se asocia a sangrado importante si la vía extrínseca no utiliza este camino.

– No explica porqué déficit de FXI genera sangrados de menor consideración.

– Resta importancia al rol del factor tisular y de las plaquetas en la hemostasia.

Coagulación in vivo

Modelo celular enfatiza la interacción entre los factores solubles y las superficies celulares: células como elementos esenciales capaces de dirigir el proceso hemostático.

Establece que el complejo FT-FVIIa en estrecha interacción con la superficie celulares activa a los diferentes factores de coagulación para la generación de trombina y no por dos vías humorales distintas.

Enfatiza el papel que tienen los receptores específicos para factores de coagulación, sobre todo en la plaqueta y en la célula endotelial.

Coagulación in vivo

Formación de complejos que se ensamblan sobre superficie de células estimuladas alrededor de la INJURIA (plaquetas act, cel endotelio, monocitos).

Coagulación es un proceso que ocurre en tres fases que se sobreponen :

INICIACION

AMPLIFICACION

PROPAGACION

3 complejos

Tenasa extrínseca

Tenasa intrínseca

Complejo protrombinasa

Teoría Celular de la Hemostasia

I-Fase iniciación

• El estímulo procoagulante induce la expresión del factor tisular:

– Expuesto por injuria

– FVII se une a FT:

• Se activa por ruptura de enlace peptídico: ARG / ISO

• Complejo Tenasa extrínseca FT- VIIa

- 1er complejo enzimático que activa la cascada in VIVO

Factor tisular

• Proteína transmembrana expresada en células no vasculares.

• Normalmente no circula en el plasma.

• DISPONIBILIDAD en endotelio 2° injuria. Inicia coagulación.

• Su expresión en células puede ser inducida por lipopolisacarididos , bacterias y citokinas.

• Actúa como receptor y cofactor del VII.

TENasa extrínseca

• Activa al:

– Factor X: FASE DE INICIACION

– Factor IX

• Actúa como puente

– Formación trazas de trombina

FTF VII

FX

Iniciación: Tenasa Extrínseca

Se genera TROMBINA (poca)

Activa:

Factor V

Factor VIII

Factor XI

Plaquetas

Amplificación

• Por la trombina las plaquetas se activan y expresan en su superficie fosfolípidos de carga (-) (fosfatidilserina) que sirven como templado para la activación del FX y mayor síntesis de trombina.

• La plaqueta es fundamental como moduladora y amplificadora de la coagulación.

II- Fase amplificación

• Activación plaquetaria

• Activación FVIII y disociación de FVIII de FvW

• Activación FV

• Activación F XI

Complejo TENasa intrínseca

Factor VIIIa

FVIII

FVW

TROMBINAF VIIIa se une a MB

VIII circula con FvW y evita unión afosfolipidos de MBTrombina activa a VIII/FvW

VIIIa queda disponible para unirse al IX

TENasa intrínseca

• Gran eficacia. El FVIIIa aumenta afinidad de FX en presencia de FLP y calcio.

F VIIIaF X

Fosfolipidos

FVIIIa / FX

FVIIIa / X favorece que llegue el FIX aumentado afinidad a su receptor plaquetario 600 x . La presencia del FIXa activa al Xa ( proteolisis) liberándoloEficacia 50 x en relación a FT/ VIIa

F IXa

F XaFVIIIa/ X

F IXa

TENasa intrínseca

Amplificación

Pequeñas

trazas

De trombina

Feed back (+)

III- Fase propagación

• Formación de Protrombinasa

- Factor Va: cofactor

- Factor Xa: enzima proteolítica

- Presencia de calcio

- Fosfolípidos

• Formación de trombina de manera exponencial

Activación FV

TROMBINA

F Va unido a MB en presencia de calcio

TROMBINA (vía FT) es su activador porproteolisis secuencial

Activación FV y complejo protrombinasa

FVa

F Xa

FVa actuará como cofactor del Xa

F Va/ XaPROTROMBINA

Complejo protrombinasa

Complejo protrombinasa

Enzima

proteolítica

Cofactor

Proteolisis: liberación de trombina y fragmento 1.2Protrombinasa: efecto 300x

Propagación

Estallido de trombina

Teoría Celular de la Hemostasia

Trombina

• A partir de protrombina

• 3 sitios de unión

– Reconocimiento de fibrinógeno

– Unión a heparina

– Unión a fibrina

• 1 sitio catalítico

– División de sustratos

Trombina

• Trombina:

– Transforma fibrinógeno a fibrina

– Activa factores: V, VIII, XI y XIII

– Se une a receptor y activa plaquetas

– Inhibe la fibrinolisis: activa a TAFI

– Feed back (-) protrombina

– Activación proteína C

Fibrinógeno

FORMACION DE GRANDES

CANTIDADES DE TROMBINA

Acción proteolítica de la trombina el fibrinógeno se transforma enmonómeros de fibrina que inicialmente forman débiles uniones paraluego mediante el factor estabilizador de fibrina (XIII) estableceruniones covalentes formando un retículo de fibrina. Coágulo adquiereresistencia a la ruptura mecánica y a la acción de la plasmina

Fibrinopétidos A

Fibrinopétidos B

Monómero de Fibrina

Dímero de Fibrina

Polímero de Fibrina

TrombinaAcción proteolítica

Unión covalente FXIII

• Factor XIII

– Para su activación requiere trombina y calcio

– Factor XIIIa da resistencia al coagulo

Regulación

• Localización y limitación del proceso en sólo sitio dañados

• Sistemas anticoagulantes naturales:

– Sistema antitrombina- heparina

– Sistema de proteína C

– Inhibidor de la vía extrínseca

Sistema antitrombina III

• Glicoproteína sintetizada en hígado

• Normalmente unida a heparán sulfato ( endotelio)

• Inhibe proteasas:

– Trombina

– Factor Xa

– Factor IXa

– Factor XIIa

• Principal inhibidor de la vía intrínseca

• ATIII forma complejo 1:1 con factores

• La heparina se une a residuos de lisina de la ATIII : cambio conformacional y aumenta la potencia en 1000 veces

Antitrombina III

ATIII unida a heparán S

Antitrombina III

FXa liberado por la TENasa se une a la ATIII

Proteolisis de Xa: desactivación

F Xa

Antitrombina III

Se libera el glicosaminoglicano y queda un dímero que será eliminado en hígado

En el caso del efecto anti trombínico de la ATIII requiere de un glicosaminoglicano de mayor tamaño

Proteína C

• Complejo: proteína C, proteína S, trombomodulina, trombina y la presencia de calcio

• Inhibe a cofactores– Factor Va– Factor VIIIa

• PROTEINA C:– Glicoproteína dependiente de Vit K. síntesis hepática

• PROTEINA S:– No es enzima. Es cofactor. Dependiente de vit K

• TROMBOMODULINA:– Glicoproteína transmembrana de cel endoteliales que se une

específicamente a trombina y actúa como cofactor activación proteina C por trombina

Interacción proteína C- S

• La proteína S es un cofactor que favorece laacción degradativa proteolítica de la proteínaC activada sobre el factor Va y el factor VIIIasobre la superficie de membranas (plaquetas,endotelios).

La proteína S aumenta la afinidad de laproteína C diez veces por las membranas.

Sistema de la proteína C/S

P. C i

Trombomodulina

Trombina

CALCIO

ENDOTELIOSANO

Sistema de la proteína C/S

Va/VIIIa

Prot S

EPCR

Prot C aProt C i

Trombomodulina

Trombina

V i/VIII i

CALCIO

ENDOTELIO

SANO

Inhibidor de la vía extrínseca

• IVE o TFPI

• Molécula con carga negativa, presente en el plasma ( 50% asociado a lipoproteinas) y endotelio.

• Es expuesto en endotelio al producirse trombina

• Es secretado por plaquetas

• Se libera ante mínimas lesiones endoteliales

• Dependiente del Xa y FT/VIIa

Inhibición de FT/VIIa en 2 etapas:IVE se une a F Xa en presencia de calcioIVE/FXa se una a FVIIa/FTPrimer complejo se une al VIIa/FT se inhibe al FVIIa

Complejo cuaternario