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FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL
REJANE ROSA DA SILVA
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAÇÕES MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS
LIMEIRA/SP
2010
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FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA - FIEL
REJANE ROSA DA SILVA
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAÇÕES
MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS
Monografia apresentado a Faculdades Integradas Einstein de Limeira - FIEL, como exigência parcial para obtenção do grau de Bacharelado em Biomedicina.
Orientadora: Profa. Dr (a). Solange Aparecida Rossini de Oliveira.
LIMEIRA/SP 2010
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FACULDADES INTEGRADAS EINSTEIN DE LIMEIRA – FIEL
TERMO DE APROVAÇÃO
ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL - AME: CONSIDERAÇÕES MOLECULARES E DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS
REJANE ROSA DA SILVA
Orientador: Prof.ª Drª. Solange Aparecida Rossini de Oliveira
Banca Examinadora: Prof. Dr. Carlos Henrique Brandão de Perdigão Prof.ª. Ms. Carolina Nascimben Matheus
Parecer do Presidente da banca:
Data de aprovação: ____/____/____
4
DURANTE ESTE TRABALHO...
As dificuldades não foram poucas...
Os desafios foram muitos...
Os obstáculos, muitas vezes, pareciam intransponíveis.
Muitas vezes nos sentimos só, e, assim, o estivemos...
O desânimo quis contagiar, porém, a garra e a tenacidade
foram mais fortes, sobrepondo esse sentimento, fazendo-
nos seguir a caminhada, apesar da sinuosidade do
caminho.
Agora, ao olharmos para trás, a sensação do dever
cumprido se faz presente e podemos constatar que as
noites de sono perdidas, as viagens e visitas realizadas; o
cansaço dos encontros, os longos tempos de leitura,
digitação, discussão; a ansiedade em querer fazer e a
angústia de muitas vezes não o conseguir, por problemas
estruturais; não foram em vão.
Aqui estamos, como sobreviventes de uma longa batalha,
porém, muito mais fortes e hábeis, com coragem suficiente
para mudar a nossa postura, apesar de todos os
percalços...
Saint Exupèry “O Pequeno Príncipe”:
“Foi o tempo que perdeste com a tua rosa,
que fez a tua rosa tão importante.”
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AGRADECIMENTOS
Quero expressar meus mais sinceros agradecimentos a todos aqueles que, direta ou
indiretamente, me ajudaram para a realização desse trabalho, cada um com sua
importância.
A minha orientadora Profa. Dra. Solange Aparecida Rossini de Oliveira. Por me
compreender e estimular quando pensei que não seria mais capaz, me enriqueceu com
sua ampla sabedoria e me fez visualizar que mesmo a menor estrutura, tem a
importância fundamental e, vital para qualquer organismo poder dar ritmo harmônico à
vida.
A Profa. Dra. Silvana Boldrini Francisco, pelos incessantes esforços em fazer da
Biomedicina nas Faculdades Einstein, um curso de excelência e também pela
indescritível humanização dedicada, aproximando diariamente os objetivos da
concretização e os sonhos da realidade.
Ao Prof. Dr. André Ré, por toda dedicação de seu tempo em buscar as adaptações que
me eram necessárias para cumprir suas aulas. Sua virtude surge dos bons atos e a
sabedoria nasce da mente pura e tranqüila. Para se andar com segurança nos labirintos
da vida humana é necessário que se tenha um guia de sabedoria e virtude. Você foi este
guia para mim.
A Prof. Dra. Andréia, além de uma ótima professora, em todo momento foi amiga e esse
é o ingrediente mais importante na vida.
6
A todos os meus professores, que me ensinaram muito mais que teorias, me prepararam
com todo carinho para a vida e, pela contribuição, dentro de suas áreas, para o
desenvolvimento de nossas monografias.
As funcionárias da biblioteca Luisa Jaschke, Sônia Santos, Silmara Fonseca, Ivani
Asbahr.
Aos técnicos dos laboratórios Leandro e Ricardo.
Ao Sandro e suas funcionária da cantina e, principalmente, pela dedicação e empenho
que demonstraram no decorrer de suas atividades para comigo me ajudando a concluir
mais essa etapa da minha vida.
Aos amigos de graduação, em especial, Ana Paula, Angélica Miyuki, Lílian C.
Favaretto, Lílian Regina, Rodrigo B. Novo e a representante de classe Márcia Aguiar,
que esteve sempre presente, deixando muitas vezes seus afazeres, para que nos
mantivéssemos informados de todas as atividades da sala, estando sempre pronta para
nossas dúvidas.
Aos amigos que foram responsável pelo meu transporte até a faculdade, Délio Antunes
de Freitas, Gilberto Egidio e Querubin da Silva.
Em especial às pessoas que mais se dedicam a mim, em todos os momentos, minha
família, André Henrique Baseggio, Aline Ap. Gropo Moreira, Francisco Bellão, José
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Carlos da Silva, Marisa Bellão, Maria Saluti Cescon, Michelle Viera, Marilene Ap. B.
de Toledo, Vanilda Dutra dos Santos.
Aos meus amigos, que muito amo, Alice Guedes Cavasin, Fábio M. C. Tomé, Geraldo
Tin, José Eduardo Heflinger Junior e família, Jorge Tadeu Martins, Marcelo Bravin
Carmello, Marisa Quitério, Mario Luis Cescon, Maria Inês Marques Giongo, Marli J. de
Oliveira, Marcelo Pinto Athayde, Milton César Callef, Rafael Ximenes, Silvio Luis
Gomes e Wandelma Ximenes, pelos momentos de aprendizagem constante e pela
amizade solidificada, ao longo deste trabalho que certamente se eternizará.
A todos os colegas de trabalho e funcionários das Faculdades Integradas Einstein de
Limeira - FIEL, que de alguma forma contribuíram, direta ou indiretamente, para a
realização deste trabalho.
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RESUMO
A atrofia muscular espinhal – AME, tem origem genética e caracteriza-se por uma atrofia muscular secundária, com a degeneração de neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal. Trata-se de uma doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 5, relacionada ao gene da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN). Desponta como a principal desordem autossômica fatal, depois da fibrose cística, afetando aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos. Para o diagnóstico, os pacientes são classificados em AME tipo I, AME tipo II, AME tipo III e AME tipo IV, baseado na idade de início dos sintomas e na evolução clínica. As quatro formas clínicas são causadas por alterações no gene de sobrevivência do neurônio motor (SMN1), que apresenta uma cópia homóloga (SMN2). A ausência de SMN2 não tem conseqüências clínicas e, é encontrada em aproximadamente 5% dos indivíduos normais, mas o número de cópias de SMN2 modula o fenótipo de pacientes com AME. Casais que tiveram uma criança afetada tem 25% de risco de recorrência em cada gravidez subseqüente. As doenças neuromusculares, caracterizam-se por situações decorrentes de problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos periféricos, nas placas mioneurais ou nos músculos. Para a confirmação do diagnóstico, é feito atualmente análise molecular, que resulta na identificação de ausência do éxon 7 do gene SMN1, pelo quadro clínico, pelos resultados de eletroneuromiografia (ENMG), de biópsia muscular e, pela investigação genética. Hipotonia, paresia, arreflexia, amiotrofia e miofasciculação constituem os sinais clínicos da AME, a qual é uma desordem de difícil diagnóstico e de tratamento clínico ainda incerto.
Palavras-chave: doença neuromuscular, atrofia , AME
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LISTA DE ABREVIATURA
AE = Atrofia Espinhal.
AEP = Atrofia Espinhal Progressiva.
AME = Atrofia Muscular Espinhal.
ATP = Trifosfato de adenosina.
CMD = Distrofia Muscular Congênita.
CK ou CPK = creatinofosfoquinase.
DNA = Ácido Desoxirribonucléico.
DMC = Distrofia Muscular do tipo Cinturas.
DMS = Distrofia Miotônica de Steinert.
ENMG = Eletroneuromiografia.
EUA = Estados Unidos da América.
FSH = Distrofia Muscular Facio-Escápulo-Umeral.
KW = Kugelberg-Welander.
mRNA = ácido ribonucléico mensageiro.
NAIP = proteína Inibidora de Apoptose Neuronal.
NT = Neurotransmissor.
RNA = ácido ribonucléico
SMN = Sobrevivência do Neurônio Motor / Survival motor neuron.
SNC = Sistema Nervoso Central.
SN = Sistema nervoso.
SM = Sistema Muscular.
WH = Werdnig-Hoffmann.
WKW = Wohlfart-Kugelberg-Welander.
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LISTA DE SIGLAS
AAME = Amigos de Atrofia Muscular Espinhal.
ABRAME = Associação Brasileira de Amiotrofia Espinhal.
CEGH – USP = Centro de Estudos do Genoma Humano - Universidade de São Paulo.
OECD = Organisation for Economic Co-Operation and Development.
OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man.
UNICID = Universidade Cidade de São Paulo.
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LISTA DE FIGURA
Figura 1 – Esquema das principais regiões do Sistema Nervoso Central........................19
Figura 2 – Esquema de um neurônio, evidenciando a região axonal...............................21
Figura 3 – Foto ilustrativa de um neurônio motor do corno anterior da medula
espinhal..............................................................................................................................22
Figura 4 – Fotomicrografia das meninges no SNC..........................................................23
Figura 5 - Localização anatômica de cerebelo no SNC...................................................24
Figura 6 - Aspectos histológicos do cerebelo. Detalhe das camadas da substância
cinzenta do cerebelo. Observar presença das células de Purkinje, os maiores neurônios do
corpo..................................................................................................................................25
Figura 7 – Aspectos histológicos do cerebelo. Fotomicrografia da substância cinzenta do
cerebelo, localizada no córtex cerebelar ..........................................................................25
Figura 8 - Aspecto microscópico do cerebelo parecido a uma árvore e seus galhos, daí o
nome “arvore da vida”.......................................................................................................26
Figura 9 – Representação da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz ventral ou
anterior (motora) na medula espinhal................................................................................28
Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epêndima e a
substância branca localizada mais externamente. B-neurônio motores (motoneurônios) da
medula...............................................................................................................................29
12
Figura 11 - No esquema, secções em três regiões distintas da medula espinhal e suas
respectivas regiões de controle: Músculos axiais, músculos proximais e distais dos
membros superiores e inferiores.......................................................................................30
Figura 12 - Modificada - Detalhe de uma secção transversal da medula espinhal
indicando as regiões aferentes e eferentes.........................................................................30
Figura 13 – Inervação motora. Unidade motora: o motoneurônio e as fibras musculares
por ele inervadas. Um músculo é controlado por mais de um motoneurônio; possui várias
unidades musculares..........................................................................................................31
Figura 14 - Fotomicrografia do músculo estriado esquelético com várias junções
neuromusculares................................................................................................................32
Figura 15 - Esquema do músculo estriado esquelético e suas membranas conjuntivas. O
encurtamento das fibras musculares gera tensão mecânica nas extremidades que
aplicadas aos ossos, através dos tendões e ligamentos pode estabilizar articulações
(postura) ou move-lo (movimento)...................................................................................33
Figura 16 – Esquema do impulso elétrico e contração muscular.....................................34
Figura 17 - Estrutura de uma molécula de DNA..............................................................35
Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5....................................................37
Figura 19 – Mapa genético do lócus da AME. As cópias dos genes SMN estão
localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo 5q11.2-q13.3. SMN1
esta localizado na cópia telomérica, enquanto SMN2 está localizado na cópia
13
centromérica. Outros genes vizinhos às cópias SMN estão representados. As flechas na
parte inferior indicam a direção de transcrição de cada gene...........................................39
Figura 20 - Genótipo de indivíduos não-afetados e afetados pela
AME..................................................................................................................................40
14
LISTA DE TABELA
Tabela 1 – Principais diferença entre AME e DM.........................................................48
15
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO..........................................................................................................17
2 MORFOFISIOLOGIA...............................................................................................19
2.1 Sistema nervoso central.......................................................................................19
2.1.1 Cérebro.............................................................................................................20
2.1.2 Cerebelo............................................................................................................23
2.1.3 Medula Espinhal...............................................................................................27
2.2 Sistema Muscular................................................................................................31
2.3 Interação Neuromuscular e Mecanismo da Contração........................................32
3 BASES GENÉTICAS E MOLECULARES DA AME............................................34
3.1 Expressão gênica................................................................................................34
3.2 A genética e a AME............................................................................................36
3.3 Doenças neuromusculares..................................................................................41
3.1.1 Apoptose e Necrose.........................................................................................42
3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME).....................................................................43
3.4.1 Critérios de classificação da AME...................................................................44
3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I......................................................................45
3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II....................................................................45
3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III...................................................................45
3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV...................................................................46
16
4 CRITÉRIOS CLÍNICOS DA AME E DIAGNÓSTICOS......................................46
4.1 Alterações histopatológicas................................................................................49
4.2 Critérios clínicos para testes genéticos em AME...............................................50
4.3 Diagnóstico.........................................................................................................52
4.3.1 Testes genéticos moleculares para doenças neurodegenerativas
hereditárias...........................................................................................................52
4.3.2 Creatinofosfatase.............................................................................................54
4.3.3 Eletromiografia................................................................................................55
4.3.4 Biópsia muscular.............................................................................................55
5 TRATAMENTO.........................................................................................................56
5.1 Perspectivas futuras para o diagnóstico e tratamento da AME............................56
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS.....................................................................................59
7 REFERÊNCIAS..........................................................................................................61
17
1 INTRODUÇÃO
Numerosas doenças, das mais diversas etiologias, manifestam-se por hipotonia
ou por atraso no desenvolvimento psicomotor. As lesões do corno anterior da medula,
dos nervos periféricos, das placas mioneurais e, as musculares, conhecidas em conjunto
pelo nome de distúrbios neuromusculares, estão entre estas doenças. As Atrofias
Musculares Espinhais e as Distrofias Musculares são exemplos de doenças
neuromusculares de origem genética (ABRAME, 2010).
As Atrofias Musculares Espinhais podem ser chamadas de atrofia espinhal (AE),
amiotrofia espinhal progressiva (AEP) ou atrofia muscular espinhal (AME). A AME
pertence ao grupo de distúrbios neurogênicos nos quais há degeneração das células da
medula espinhal localizadas no corno anterior, que resulta na atrofia muscular espinhal
(VECHIA, 2009).
Segundo Umphred (2004, p. 421) as distrofias musculares são miopatias
hereditárias caracterizadas por fraqueza muscular progressiva, com substituição gradual
das fibras musculares por tecido fibroso e gorduroso.
Existem quatro tipos de AME: a do tipo I, a do tipo II e a tipo III, ainda em
estudo a tipo IV. Nenhuma tem cura definitiva, no entanto, a fisioterapia, bons
cuidados no acompanhamento clínico e alguns aparelhos ortopédicos ajudam a manter a
independência desses pacientes, a função de seus músculos e a integridade física. A
AME é uma desordem de difícil diagnóstico e de tratamento clínico ainda incerto.
Atualmente a confirmação do diagnóstico é feito análise molecular, a qual
resulta na identificação de ausência do éxon 7 do gene SMN1 (BAIONI, 2010).
18
Convém salientar que, nem sempre todas as características típicas serão encontradas nos
pacientes, pois estas dependem do estágio da doença em que cada indivíduo é
encontrado ao ser avaliado (ABRAME, 2010). Devido à carência de informações a
cerca da AME e suas patologias correlatas, o objetivo deste estudo é esclarecer as
características gerais de tal patologia neuromuscular, sob o ponto de vista molecular e
genético, procurando identificar os possíveis diagnósticos e tratamentos.
Esta pesquisa vem de encontro às necessidades de maiores esclarecimentos
sobre a amiotrofia muscular espinhal (AME), visto tratar-se de uma doença rara, com
diferentes fenótipos comportamentais. Espera-se, desta forma, auxiliar os profissionais
da área de saúde e, a comunidade em geral, na busca por informações sobre a AME, em
seus mais variados perfis, colaborando na divulgação de informações científicas, que
possam levar a melhorias, tanto para o seu diagnóstico, quanto para futuros tratamentos.
A metodologia utilizada para este estudo foi a pesquisa descritiva de caráter
bibliográfico, através de consulta ao acervo de bibliotecas de instituições de ensino
superiores, “papers”, bem como, em sites especializados.
19
2 MORFOFISIOLOGIA
2.1 Sistema nervoso central
O Sistema Nervoso Central (SNC) divide-se em encéfalo (que contém cerca de
35 bilhões de neurônios) e medula que irá encontrar neurônio motor, fibra eferente
(axônio motor), raiz posterior, gânglio da raiz posterior. O encéfalo corresponde ao
telencéfalo acomodando a substância cinzenta e o córtex, recobre uma grande parte do
centro medular, formado por fibras oxonais que são conhecidas como as substâncias
brancas (hemisférios cerebrais), diencéfalo (tálamo e hipotálamo), cerebelo e, tronco
cefálico, que se divide em: bulbo, situado caudalmente; mesencéfalo, situado
cranialmente; e ponte, situada entre ambos (Figura 1).
Figura 1 – Esquema das principais regiões do Sistema Nervoso Central Fonte: SILVERTHORN (2003).
20
O Sistema Nervoso tem a capacidade de receber, transmitir, elaborar e
armazenar informações. No mesmo, existe a chamada substância cinzenta e substância
branca. A substância cinzenta é formada pelos corpos dos neurônios e, localiza-se
internamente à substância branca, que é formada por seus prolongamentos dos
neurônios, localizando-se na porção externa (BURT, 1995; JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2008). As células excitáveis do sistema nervoso são compostas por três
classes de neurônios. Os neurônios aferentes informam o SNC das condições do
ambiente interno e externo, enquanto que os eferentes transportam instruções do SNC
para os órgãos efetores, nomeadamente, músculos e glândulas, obtendo, assim, a
resposta desejada (algum tipo de movimento ou secreção). Os interneurônios são
responsáveis pela integração da informação aferente e formulação de uma resposta
eferente, assim como, todas as funções mentais superiores associadas à mente
(FREITAS et al., 2005).
2.1.1 Cérebro
O cérebro encontra-se dividido em duas partes, hemisférios cerebrais direito e
esquerdo por unidades individuais. Cada hemisfério é composto por uma fina camada
externa de matéria cinzenta, o córtex cerebral, que por sua vez cobre a matéria branca.
Na matéria branca, encontra-se outra região de matéria cinzenta, o núcleo basal. A
matéria cinzenta consiste predominantemente em corpos celulares e as suas dendrites e
células gliais (MOURA et al., 2002).
As células gliais, são responsáveis apenas de alimentar e garantir a saúde do
neurônio onde sua participação é formação das bainhas mielínicas pelas fibras nervosas.
Algumas das células gliócitas são representantes do sistema imunitário no SNC (LENT,
2005).
21
Diferentes regiões do cérebro são especializadas à diferentes funções,
controlando a temperatura corpórea, a pressão arterial, a freqüência cardíaca e, a
respiração. Aceita milhares de informações vindas dos nossos vários sentidos
controlando todos nossos movimentos. Nosso cérebro é composto por aproximadamente
100 bilhões de células nervosas denominadas neurônios (Figura 2), como todas as
células, possuem membrana plasmática, envolvendo um citoplasma com organelas e
DNA mitocôndrial. O que difere os neurônios das outras células do organismo é sua
morfologia, que se adaptou a processar informações em umas variedades de tipos
morfológicos GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Figura 2 – Esquema de um neurônio, evidenciando a região axonal. Fonte: SILVERTHORN (2003).
Segundo Lent (2005, p. 15), “cada neurônio tem um único axônio e, é por ele
que saem as informações eferentes dirigidas às outras células de um circuito neural”.
Axônio é o prolongamento mais longo do neurônio, que transporta mensagens
eletroquímicas (impulsos nervosos ou potenciais de ação) sendo recobertos por uma fina
camada de mielina, que acelera a transmissão de um impulso nervoso (Figura 3)
(GUYTON, 2005).
22
Este processo de enviar informação de um axônio a outro é denominado
sinapse e, cada um dos neurônios, recebe milhares de sinapses. Tais informações,
muitas vezes são bloqueadas parcialmente, ou completamente, ou se multiplicam. Isso
significa que esse é um local de decisão no sistema nervoso, onde a informação não
apenas é transferida de uma célula a outra, mas transformada na passagem. Os
neurônios com mielina costumam ser encontrados nos nervos periféricos e, os neurônios
sem mielina, encontram-se no cérebro e na medula espinhal. Os dendritos são pequenos
prolongamentos da membrana plasmática dos corpos celulares do neurônio e realizam
as conexões com outras células, permitindo um grande poder comunicação entre as
células nervosas (GUYTON, 2005; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Os órgãos do SNC são protegidos pela caixa craniana que protege o encéfalo,
a coluna vertebral e, a medula, com membranas, denominadas meninges (Figura 4),
situadas sob a proteção esquelética. São elas, a dura-máter (externa), a aracnóide
Figura 3 – Foto ilustrativa de um neurônio motor do corno anterior da medula espinhal. Fonte: Fonte: UNICAMP (2010).
23
(mediana) e, a pia-máter (interna). Entre as meninges aracnóides e, pia-máter, há um
espaço, preenchido pelo líquido cefalorraquidiano (liquor) (GUYTON, 2005).
Figura 4 – Fotomicrografia das meninges no SNC.
Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008). 2.1.2 Cerebelo
Encontra-se na parte superior do tronco cerebral e por baixo do lobo occipital
do córtex. Conhecido como o “pequeno cérebro”, é dividido em três partes, o lobo
anterior, lobo posterior e lobo flóculo-nodular, os quais são responsáveis pela
coordenação dos músculos esqueléticos a partir de informações recebidas (Figura 5).
24
Suas atividades se relacionam com o equilíbrio e postura corporal, trabalhando
em conexão com o córtex cerebral e o tronco encefálico. O cerebelo é preenchido por
uma substância branca, formando uma região central, com fibras de projeção e axônios
mielínicos das células de Purkinje, que são neurônios diferenciados, presentes no
cerebelo (GUYTON, 2005). O cerebelo e o gânglio basal não influenciam diretamente
os neurônios motores eferentes, mas ambos monitorizam e ajustam as atividades
motoras comandadas pelo córtex motor (MOURA et al. 2005).
O cerebelo é responsável na manutenção de balanço, por movimentos rápidos
e suaves, atividade motora física e do tônus muscular. O gânglio basal é importante na
coordenação de movimentos lentos, na sustentação de movimentos relacionados com
postura e suporte (MARTIN, 1998). Várias fibras nervosas aferentes saem do cerebelo
para o córtex, informando-o sobre as funções citadas acima. No cerebelo existem muitas
fibras de associação, as quais integram informações cinestésicas com outras (MOURA
et al. 2005).
Figura 5 - Localização anatômica de cerebelo no SNC. Fonte: HEIDEGGER, (1974) modificado.
25
Segundo Junqueira e Carneiro (2008) no cerebelo é que ficam as células de
Purkinje (Figura 6) que representam os neurônios aferentes do córtex cerebelar.
Portanto, o cerebelo tem uma superfície extensa e revestida de substância
cinzenta por fora, subdividida em camada molecular (a mais externa, camada de células
de Purkinje, intermediária e a camada granulosa, mais interna, que fica próxima da
substância branca (corpo medular do cerebelo). (Figura 7) (MARTIN, 1998).
Figura 6 - Aspectos histológicos do cerebelo. Detalhe das camadas da substância cinzenta do cerebelo. Observar presença das células de Purkinje, os maiores neurônios do corpo. Fonte: UNICAMP (2010).
Figura 7 - Aspectos histológicos do cerebelo. Fotomicrografia da substância cinzenta do cerebelo, localizada no córtex cerebelar. Fonte: UNICAMP (2010).
26
Recentes descobertas afirmam que o cerebelo humano está ativo durante uma
grande gama de atividades, não diretamente relacionadas ao movimento. Sofisticados
estudos cognitivos também revelaram que, lesões em áreas específicas do cerebelo,
podem causar impedimentos inesperados em processos não-motores, afetando, em
especial, a rapidez e, a precisão com que as pessoas percebem as informações
sensoriais. Assim como o córtex cerebral humano, o cerebelo abriga uma extraordinária
quantidade de circuitos em um pequeno espaço, dobrando-se muitas vezes sobre si
mesmo (Figura 8) (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
Figura 8 - Aspecto microscópico do cerebelo parecido a uma árvore e seus galhos, daí o nome “arvore da vida”. Fonte: UNICAMP (2010).
Na verdade, o cerebelo humano é muito mais dobrado que o córtex cerebral e,
em vários mamíferos, é a única estrutura encefálica dobrada, formando convoluções. O
cerebelo tem, sem dúvida, uma função importante porque persistiu e aumentou ao longo
27
da evolução. Apesar de os biólogos considerarem o crescimento do córtex cerebral uma
característica definidora do grau de evolução do cérebro humano, o cerebelo também
cresceu de forma significativa, aumentando pelo menos três vezes ao longo do último
milhão de anos da história humana, conforme registros fósseis. Mas, talvez, a
característica mais notável do cerebelo é o fato de que ele contém mais células nervosas
individuais, ou neurônios, que o resto do encéfalo. Além disso, a forma como os
neurônios estão interconectados permaneceu essencialmente constante por mais de 400
milhões de anos de evolução dos vertebrados. Deste modo, o cerebelo de um tubarão
possui neurônios organizados em redes quase idênticos às encontradas em humanos
(GUYTON, 2005).
2.1.3 Medula Espinhal
A medula espinhal é a parte mais alongada do SNC e com continuação do
encéfalo, que está no interior da coluna vertebral ao longo do eixo crânio-caudal. Seu
início é na junção do crânio juntamente com a primeira vértebra cervical, terminando
entre a primeira e segunda vértebra lombar. Seu tamanho em um adulto atinge entre 44
a 46 cm de comprimento (Figura 9). A medula funciona como centro nervoso de atos
involuntários e também como veículo condutor de impulsos nervosos.
28
Da medula partem 31 pares de nervos raquidianos que se ramificam. Por meio
dessa rede de nervos, a medula se conecta com as várias partes do corpo, recebendo
mensagens e vários pontos e enviando-as para o cérebro e recebendo mensagens do
cérebro e transmitindo-as para as várias partes do corpo. A medula possui dois sistemas
de neurônios: o sistema descendente controla funções motoras dos músculos, regulam
funções como pressão e temperatura e transporta sinais originados no cérebro até seu
destino; o sistema ascendente transporta sinais sensoriais das extremidades do corpo até
a medula e de lá para o cérebro (AFH – ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA,
2010).
Figura 9 – Representação da raiz dorsal ou posterior (sensitiva) e a raiz ventral ou anterior (motora) na medula espinhal. Fonte: AFH – ANATOMIA & FISIOLOGIA HUMANA (2010).
29
Os corpos celulares dos neurônios se concentram no cerne da medula – na
massa cinzenta (Figura 10-B). Os axônios ascendentes e descendentes, na área adjacente
a massa branca. As duas regiões também abrigam células da glia. Dessa forma, na
medula espinhal, a massa cinzenta localiza-se internamente e a massa branca (Figura
10-A) externamente, ao contrário do que se observa no encéfalo (JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2008).
Durante uma fratura ou deslocamento da coluna, as vértebras que
normalmente protegem a medula, podem matar ou danificar as células. Teoricamente, se
o dano for confinado à massa cinzenta, os distúrbios musculares e sensoriais poderão
estar, apenas, nos tecidos que recebem e enviam sinais aos neurônios “residentes” no
nível da fratura (Figura 11).
Figura 10 - Fotomicrografias da medula espinhal. A - Detalhe do canal do epêndima e a substância branca localizada mais externamente. B-neurônio motores (motoneurônios) da medula. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO (2008).
A B
30
Os nervos que levam informações da periferia do corpo para o SNC são os
nervos sensoriais (nervos aferentes ou nervos sensitivos), que são formados por
prolongamentos de neurônios sensoriais (centrípetos). Aqueles que transmitem impulsos
do SNC para os músculos ou glândulas são nervos motores ou eferentes, feixe de
axônios de neurônios motores (centrífugos). Existem ainda os nervos mistos, formados
por axônios de neurônios sensoriais e por neurônios motores (Figura 12)
SILVERTHORN (2003).
Figura 11 - No esquema, secções em três regiões distintas da medula espinhal e suas respectivas regiões de controle: Músculos axiais, músculos proximais e distais dos membros superiores e inferiores. Fonte: Manual MERCK (2010).
FIGURA 12 - Detalhe de uma secção transversal da medula espinhal indicando as regiões aferentes e eferentes. Fonte: SILVERTHORN (2003) – Modificada.
31
2.2 Sistema Muscular
Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se liga a
uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada chamada de junção
neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre nesse local, é conhecido como
transmissão neuromuscular (SOBOTA, 2000).
Em uma junção neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões
terminais localizados em depressões formadas na placa motora (Figura 13 e 14). A
acetilcolina é o transmissor especial utilizado na junção neuromuscular. Junção neuro-
muscular ou placa motora corresponde a uma sinapse entre o neurônio motor
(motoneurônio) e a fibra muscular esquelética. A sinapse neuromuscular ocorre na
região do sarcolema, denominada placa motora, para onde os neurotransmissores são
liberados.
MÚSCULO
Figura 13 – Inervação motora. Unidade motora: o motoneurônio e as fibras musculares por ele inervadas. Um músculo é controlado por mais de um motoneurônio; possui várias unidades musculares. Fonte: PUCRS (2001).
32
2.3 Interação neuromuscular e mecanismo da contração
Hà aproximadamente 212 músculos no corpo humano, sendo 112 na região
frontal e 100 na região dorsal. Cada músculo possui o seu nervo motor, o qual se divide
em muitos ramos para poder controlar todas as células do músculo. Onde as divisões
destes ramos terminam denominam-se placa motora. O sistema muscular é capaz de
efetuar imensa variedade de movimento, onde todas essas contrações musculares são
controladas e coordenadas pelo cérebro (SOBOTA, 2000).
Os músculos são os órgãos ativos do movimento. São eles dotados da
capacidade de contrair-se e de relaxar-se e, em conseqüência, transmitem os seus
movimentos aos ossos sobre os quais se inserem, ossos esses, formadores do sistema
passivo do aparelho locomotor. O movimento de todo o corpo humano ou de algumas
das suas partes - cabeça, pescoço, tronco, extremidades deve-se aos músculos.
De músculos estão, ainda, dotados os órgãos que podem produzir certos
movimentos (coração, pulmões, estômago, intestino, bexiga etc.). Toda a musculatura
do corpo humano pode, portanto, dividir-se em duas categorias: os músculos
esqueléticos (que se ligam ao esqueleto) e os viscerais, que entram na constituição dos
órgãos profundos, para assegurar-lhes determinados movimentos. Os músculos
esqueléticos contribuem, com a pele e o esqueleto, para formar o invólucro exterior do
Figura 14 - Fotomicrografia do músculo estriado esquelético com várias junções neuromusculares. Fonte: UNICAMP (2010).
33
corpo, sendo comandados voluntariamente. Os músculos viscerais têm estruturas “lisas”
e funcionam independentemente da nossa vontade (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2008).
A parte mais importante da musculatura é formada por músculos do esqueleto
que são individualizados e fixados em suas extremidades por firmes tendões os quais
podem exercer força sobre os ossos (SCHMIDT, 2003).
Cada músculo varia em tamanho, mas todos estão cobertos por tecido
conjuntivo, o epimisio. O perimísio, é o tecido mais fino, separa grupos de fibras
musculares em fascículos. Cada fibra muscular é coberta de endomísio (Figura 15).
Este tipo de organização do tecido fornece suporte para as células musculares,
vasos sanguíneos e nervos (SILVERTHORN, 2003).
As células musculares são células especializadas que apresentam proteínas
contráteis (actina e miosina). O músculo funciona pela contração e extensão das suas
fibras. A contração muscular ocorre com a saída de um impulso elétrico do sistema
nervoso central que é conduzido ao músculo através de um nervo (Figura 16).
Figura 15 - Esquema do músculo estriado esquelético e suas membranas conjuntivas. O encurtamento das fibras musculares gera tensão mecânica nas extremidades que aplicadas aos ossos, através dos tendões e ligamentos pode estabilizar articulações (postura) ou move-lo (movimento). Fonte: SILVERTHORN (2003).
34
3 BASES GENÉTICAS E MOLECULARES DA AME
3.1 Expressão gênica
O termo expressão gênica refere-se ao processo em que a informação
codificada por um determinado gene é decodificada em uma proteína. Teoricamente, a
regulação em qualquer uma das etapas desse processo pode levar a uma expressão
gênica diferencial. Em organismos multicelulares a expressão gênica controlada regula
um programa genético fundamental para o desenvolvimento embrionário e a
diferenciação.
Uma molécula de DNA (Figura 17) consiste de duas fitas anti-paralelas
entrelaçadas em forma de dupla hélice, sendo que de DNA pode conter diversos genes.
A propriedade mais importante dos genes está no fato de que eles codificam proteínas,
as quais possuem diversas funções biológicas. Elas podem ter papel estrutural, como no
caso do colágeno presente nos tendões, ou estar ligadas a atividades regulatórias, como
Figura 16 – Esquema do impulso elétrico e contração muscular. Fonte: FHA – ANATOMIA E FISIOLOGIA HUMANA (2010). Modificada.
35
no caso das enzimas, que catalisam diversas reações químicas nas células (BORGES,
2006).
Existe um controle muito eficiente para definir quais genes serão ativados e
quais proteínas serão produzidas em cada tecido. O controle da expressão gênica é feito
pelas seqüências promotoras e pelos genes reguladores, informando o momento e a
intensidade de se expressar (FARAH, 2000).
A expressão acontece em duas etapas: na primeira, denominada transcrição,
um RNA polimerase se liga a uma região do DNA denominada promotora e, inicia a
síntese de um RNA mensageiro (mRNA). O mRNA é similar ao DNA, com exceção de
duas características: é composto por apenas uma fita e possui o nucleotídeo Uracila (U)
no lugar do nucleotídeo Timina (T). Na segunda etapa da expressão, denominada
tradução, é realizada a síntese da molécula de proteína, a partir do mRNA. Cada grupo
de três nucleotídeos do mRNA representa um aminoácido, constituinte de uma proteína
(BORGES, 2006). A análise da expressão dos genes é de grande interesse para as
Ciências Biológicas e para o entendimento de muitas patologias, especialmente, aquelas
do sistema nervoso.
Figura 17 – Estrutura de uma molécula de DNA. Fonte: BORGES (2006).
36
3.2 A genética e a AME
O conhecimento do genoma humano pode nós ajudar em muitas descobertas
de doenças. O gene é onde encontramos todas as informações genéticas, componentes
reguladores da transcrição denominados de íntrons e éxons. Os éxons traduzem
seqüências de aminoácidos e os íntrons são partes do DNA intercalados dos éxons.
Cada molécula de DNA é formada por duas cadeias polinucleotídicas enroladas em duas
hélices, constituídas de milhares de nucleotídeos ligados de maneira covalente e em
seqüência. Numa extremidade de cada cadeia da molécula haverá o grupo fosfato,
ligado ao carbono 5’ do açúcar do primeiro nucleotídeo, enquanto na outra extremidade
haverá o grupo fosfato ligado ao carbono 3’ do açúcar do último nucleotídeo. Em 1990
foi mapeado o gene do cromossomo 5q13, e teve a identificação do gene SMN
(KAIMEN-MACIEL, 1998).
No cromossomo 5 é produzida uma proteína de 254 aminoácidos, sendo muito
importante na estrutura dos neurônios motores inferiores, que se iniciam na medula.
Quando menos do que 50% da proteína SNM é produzida, a pessoa terá a doença atrofia
muscular espinhal (AME). Com esse mapeamento foi possível entender e ajudar em
algumas informações da doença AME. Neste gene é possível detectar a gravidade da
doença, pois nele encontram-se dois homólogos, SMN1 e SMN2. Na deleção desse
gene o paciente apresenta algumas fraquezas musculares simétricas. A doença AME é a
perda homozigótica do gene SMN1, esta proteína (SMN) participa de varias vias
celular, incluindo mRNA, participando do crescimento de oxônios participa de várias
vias na célula, incluindo mRNA de transportes (BAIONI e AMBIEL 2010). Sabe-se
que é causada por deleções ou mutações do gene SMN1 (survival motor neuron), que
leva à degeneração dos motoneurônios. As quatro formas clínicas são causadas por
37
alterações neste gene de sobrevivência do neurônio motor (SMN1), que apresenta uma
cópia homóloga (SMN2) (FIGURA 18).
Os pacientes com AME varia de 90 a 95% são homozigotos com ausência do
exon 7 devido a uma deleção desse gene ou a uma conversão para SMN2. A ausência de
SMN2 não tem conseqüência clínicas e é encontrada em aproximadamente em 5% dos
indivíduos normais, mas o número de cópias de SMN2 modula o fenótipo de paciente
com AME (GODINHO, 2010).
Nas atrofias acontece a redução de energia das células e perdas das proteínas.
Essa alteração ocasiona fraqueza simétrica e atrofia aos músculos voluntários proximais
dos membros inferiores e superiores, e todo o tronco durante a progressão da doença ou
morte celular, podendo ativar mecanismos de apoptose.
A apoptose é um tipo de morte celular programada de grande importância.
Para exemplificar a importância da apoptose pode-se citar o desenvolvimento de um
Figura 18 - Estrutura do gene SNM no cromossomo 5. Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010).
38
feto humano, o qual na gestação apresenta seus dedos inicialmente fundidos numa
espécie de nadadeira, e posteriormente as células localizadas entre os dedos morrem e
são eliminados, ficando a mão com os cincos dedos formados (JUNQUEIRA e
CARNEIRO, 2005). A apoptose é essencial na manutenção e desenvolvimento das
células, sendo importante para a eliminação de células indesejadas ou defeituosas.
Durante a apoptose, as células emitem um brotamento citoplasmáticos, que se destacam
da superfície e são rapidamente fagocitadas por macrófagos ou por outras células
(JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2005). Este processo biológico também é importante no
desenvolvimento de varias funções vitais, como o reparo de células cancerígenas. Como
conseqüência, a célula altera a integridade da membrana plasmática, aumenta o seu
volume e perde as suas funções metabólicas (GRIVICICH, 2007).
É importante destacar que uma célula atrófica não está morta. Observada
numa situação de atrofia, há uma maior utilização de ATP por unidade de força gerada,
aumentando, assim, a susceptibilidade à fadiga (FERREIRA, 2004). O músculo
atrofiado apresenta maior facilidade de ser lesionado quando tiver que realizar uma
força maior. A creatinofosfoquinase (CK) torna um bom marcador da adaptação do
músculo esquelético ao desuso e, a troponina, tem sido usada como marcador de lesão
do músculo esquelético (GRIVICICH, 2007).
Zanoteli (2004, p. 27) afirmou que dois genes para a AME foram
identificados no cromossomo 5: o SMN e o NAIP (proteína inibidora da apoptose
neuronal). O lócus da AME está localizado no cromossomo 5q11.2-q13.3 este gene
encontra-se em uma região complexa contendo múltiplas cópias de seqüências
repetidas, pseudóginos e seqüências do tipo retrotransposos (Figura 18) (GODINHO,
2010; BAIONI e AMBIEL, 2010). Nesta região existem duas cópias homólogas do
gene SMN. A cópia telomérica, também chamada de SMN1, difere da cópia
39
centromérica (SMN2) por apenas 5 pares de base, sendo duas nos exons 7 e 8 (BAIONI
e AMBIEL, 2010).
Godinho (2010) afirma que as duas cópias homólogas diferenciam-se em
apenas cinco trocas de bases na região 3’, sendo uma localizada no íntron 6, uma no
éxon 7, duas no íntron 7 e uma no éxon 8. Os dois genes são transcritos e apesar de
haver trocas de bases dentro da região, nenhuma altera o aminoácidos que são
codificados. As seqüências do lócus da AME, revelam um segmento cromossômico
duplicado e invertido como mostra a figura 19.
A base molecular deste fenômeno é a conversão gênica, uma mutação que
causa a conversão do gene SMN1 para SMN2 ou, vice-versa. Esta mutação pode
acometer o gene SMN inteiro ou apenas parte dele. A ausência do SMN2 não tem
conseqüência clínica, no entanto, se encontra em indivíduos normais. Já em pacientes
Figura 19 – Mapa genético do lócus da AME. As cópias dos genes SMN estão localizadas em um segmento duplicado e invertido no cromossomo 5q11.2-q13.3. SMN1 esta localizado na cópia telomérica, enquanto SMN2 está localizado na cópia centromérica. Outros genes vizinhos às cópias SMN estão representados. As flechas na parte inferior indicam a direção de transcrição de cada gene. Fonte: FARAH (2000).
40
com AME, em formas mais brandas, apresentam um número de cópia maiores do gene
SMN2 FARAH, (2000).
Casos de indivíduos com ausência completa da proteína SMN, isto é,
pacientes com AME e que apresentam também ausência do gene SMN2, nunca foram
reportados. Isto porque, provavelmente, esse genótipo seja incompatível com a vida,
podendo a proteína SMN ter um papel essencial durante o desenvolvimento embrionário
(MONANI, 2000; KOLB, 2007; BEATTIE, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) ou
apresentar uma função moduladora na apoptose neuronal (KERR, 2000 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010) (FIGURA 20).
Figura 20 - Genótipo de indivíduos não-afetados e afetados pela AME Fonte: GODINHO (2010)
A proteína SMN está amplamente distribuída em todas as células do corpo
(BURGHES, 1097; COOVERT, 1997 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Está presente
tanto no citoplasma quanto no núcleo da célula, sendo que, no núcleo, se une a
41
determinadas estruturas envolvidas com a remoção de seqüencias não-codificantes
(íntrons) do pré-RNAm ácido ribonucléico (ribonucleic acid) mensageiro.
Adicionalmente, parece que a SMN também tem participação na regulação da
transcrição e na expressão de determinados genes (BURGHES, 2009; WIRTH, 2006,
apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
3.3 Doenças neuromusculares
As doenças neuromusculares constituem um grupo vasto de patologias. Sob a
denominação genérica de doenças neuromusculares, agrupam-se diferentes afecções
decorrentes do acometimento primário da unidade motora, composta pelo motoneurônio
medular, raiz nervosa, nervo periférico, junção mioneural e músculo (REED, 2002).
São doenças que afetam os músculos e nervos periféricos podendo atingir
qualquer músculo em qualquer idade e afetar alguma sensibilidade, como dor e a
temperatura, sendo na maior parte, congênitas. Caracterizam-se por situações
decorrentes de problemas localizados na ponta anterior da medula, nos nervos
periféricos, nas placas mioneurais ou nos músculos. As atrofias Musculares Espinhais e
as Distrofias Musculares são exemplos de doenças neuromusculares de origem genética.
Não raro ocorre confusão em relação a estes dois diagnósticos, porém, devem ser
ressaltados os aspectos típicos que as diferenciam. Convém esclarecer que nem sempre
todas as características típicas serão encontradas, pois, estas dependem do estágio da
doença que cada indivíduo se encontra ao ser avaliado (AAME, 2010).
A fraqueza muscular atinge os músculos da coluna vertebral, dando origem a
inevitáveis escolioses que vão gerar dificuldades respiratórias. Ao nível das
extremidades, surgem deformações que aumentam as dificuldades nos movimentos.
Apesar da fraqueza muscular e deformações articulares, os portadores de doenças
42
neuromusculares mantêm na sua grande maioria, um nível intelectual normal
(PASCHOAL et al., 2007). Clinicamente essas doenças apresentam em sua
sintomatologia, fraquezas e hipotrofias musculares, características de doenças do corno
anterior da medula. Algumas das doenças mais comuns são as distrofias musculares,
esclerose amiotrófica, amiotrofias espinhais, além das mitocondriais (mais raras)
(AAME, 2010).
3.1.1 Apoptose e Necrose
A morte das células é um processo fisiológico normal, totalmente regulado.
Mas as células também morrem de modo não-fisiológico, o que causa a maioria das
doenças. A morte é patológica quando a célula é impedida de manter seus processos
vitais por lesões físicas ou químicas causadas por fatores externos, às lesões podem ter
ainda origem biológica, como nas infecções por bactérias ou vírus.
A necrose tem sido descrita como uma via de morte celular associada a
condições lesivas agudas e severas, caracterizando-se por uma extensa lise celular
(MAGALHÃES, 2009). Na necrose a célula incha e as organelas do citoplasma, em
particular as mitocôndrias, são danificadas, mas o núcleo não sofre alterações
significativas. Esse processo acaba impedindo o controle do equilíbrio interno, a água e
alguns íons (em especial sódio e cálcio). A necrose é um tipo de morte na quais as
células sofrem um insulto que resulta no aumento do volume celular, agregação da
cromatina, desorganização do citoplasma, perda da integridade da membrana plasmática
e conseqüente ruptura celular (GRIVICICH, 2007). Assim que a célula morre, ela ainda
não é necrótica, pois esse é um processo progressivo de degeneração. A apoptose é
totalmente distinta da necrose, já que a célula encolhe e começam a aparecer bolhas em
suas superfícies, sem ficar esta repleta de liquido. O núcleo, porém, sofre mudanças
43
drásticas, normalmente dispersando a cromatina e formando um ou mais aglomerados
nas bordas internas da membrana nuclear. Isso basta para levar as células à morte. A
apoptose representa uma forma silenciosa de morte da célula, encontrando-se
diariamente envolvida no desenvolvimento e na manutenção da homeostasia tecidual
(MAGALHÃES, 2009). A apoptose pode ser reconhecida por características
morfológicas muito marcantes e coordenadas. De um modo geral, é um fenômeno
bastante rápido, onde uma retração da célula que causa perda da aderência com a matriz
extracelular e células vizinhas. As organelas celulares mantêm a sua morfologia, com
exceção, em alguns casos, das mitocôndrias, que podem apresentar ruptura da
membrana externa. A cromatina sofre condensação e se concentra junto à membrana
nuclear, que se mantém intacta. Os prolongamentos da membrana celular aumentam de
número e tamanho e rompem, originando estruturas contendo o conteúdo celular
(GRIVICICH, 2007). O músculo esquelético tem a capacidade de dar resposta às
exigências funcionais. Se o limite de uma resposta adaptativa, forem ultrapassados,
ocorre uma seqüência de eventos levando à lesão celular muscular, e sofrer uma lesão
irreversível e morte celular. A estrutura e a funcionalidade muscular esquelética são
condicionadas pela atividade proprioceptiva, pela enervação motora, pela carga
mecânica, pela realização de ciclos de estiramento/encurtamento e pela mobilidade das
articulações (FERREIRA, 2004). Quando algum destes fatores é comprometido, a
distrofia desenvolve-se de forma imediata e drástica.
3.4 Atrofia Muscular Espinhal (AME)
As atrofias espinhais progressivas (AEPs) ou atrofia muscular espinhais (AMEs)
constituem um grupo de doenças de caráter genético, que afetam a parte do sistema
44
nervoso que controla os movimentos voluntários. São chamadas “espinhais” porque é
na medula espinhal que se concentram a maioria das células nervosas que controlam os
músculos. Ao serem afetadas, elas não enviam os sinais aos músculos que, desta forma,
tendem a se atrofiar. Atrofia é o termo médico para degeneração ou diminuição,
geralmente o que ocorre aos músculos quando não estão ativos. Grande parte das
amiotrofias espinhais são causadas por deficiência de uma proteína nos neurônios
motores chamada SMN. Com a degeneração do nervo, ocorre um comprometimento
secundário dos músculos e, portanto, das atividades por eles desempenhadas como
andar, correr, respirar e até deglutir (UNICID, 2010). A AME, a segunda maior
desordem autossômica recessiva fatal, depois da Fibrose Cística (1:6000), afeta
aproximadamente 1 em 10.000 nascimentos , com uma freqüência de doentes de 1 em
50 portadores. Casais que tiveram uma criança afetada têm 25% de risco de recorrência
em cada gravidez subseqüente (GODINHO 2010).
3.4.1 Critérios de classificação da AME
As Atrofias Espinhais Progressivas (AEPs) são classificadas em três grupos:
tipo I ou Werdnig-Hoffmann (WH), que é a mais severa; tipo II ou forma intermediária;
tipo III ou Kugelberg-Welander (KW) que é a menos grave. Alguns médicos
consideram, também, o tipo 4, uma forma moderada e benigna, que começa na idade
adulta.
Todas as formas são condicionadas pelo mesmo gene, SMN1 quase uma cópia
do gene SMN2, localizados no braço curto do cromossomo 5, numa região denominada
5p13. São responsáveis pela codificação de proteínas. As maiorias dos pacientes têm
deleções no exon sete (ou nos exons sete e oito) do gene SMN1, o que justifica a
diferença da gravidade entre os tipos da doença (GODINHO, 2010).
45
3.4.2 Atrofia muscular espinhal Tipo I
A AME tipo I, atrofia muscular espinhal infantil aguda ou Doença de
Werdnig-Hoffmann é a mais comum é a mais grave. Os pacientes com essa forma
clínica começam a manifestar os sintomas antes dos 6 meses de idade, que são:
hipotonia, ausência de controle de movimento de cabeça e tronco superior além de
fasciculações de língua (CONCEIÇÃO, 2008) Estes pacientes não têm capacidade de
sentar-se sem que estejam apoiados e chegam a óbitos até os 2 anos de idade devido às
dificuldades de respiração e alimentação (GODINHO, 2010).
3.4.3 Atrofia muscular espinhal Tipo II
A tipo II, atrofia muscular espinhal infantil crônica, é a forma intermediária
com progressão mais lenta que a tipo I e com prognóstico variável. O início dos
sintomas acontece entre 7 a 18 meses de vida. Tem capacidade de manter-se sentados
sem auxílio e alguns se mantêm em pé com um suporte, sendo comuns os tremores de
mão (ARAÚJO, et al., 2005). Expectativas de vidas são variáveis, podendo chegar à
adolescência ou mesmo a vida adulta. Insuficiência respiratória é um das causas mais
freqüentes de óbitos (CONCEIÇÃO, 2008).
3.4.4 Atrofia muscular espinhal Tipo III
AME tipo III, atrofia muscular espinhal juvenil ou Doença de (WKW)
Wohlfart-Kugelberg-Welander geralmente conseguem caminhar por um tempo alguns
usam cadeira de rodas na infância. Sintomas podem aparecer entre 18 meses de vida até
seus 15 a 18 anos de idade. Expectativas de vida são normais, com produtividade e com
fraqueza muscular mínima. As estimativas da AME são 60% tipo I, 30% tipo II e 10%
tipo III. Caracteriza-se, assim, por uma doença autossômica recessiva, o que significa
46
que são necessários dois genes não dominantes, um de cada genitor. A gravidade
fenotípica da AME é bastante variável e o curso da doença é diferente do quadro de
progressão constante visto em outras doenças dos neurônios motores (GODINHO,
2010).
3.4.5 Atrofia Muscular Espinhal tipo IV
AME tipo IV, atrofia muscular espinhal forma adulta o tipo menos grave,
acometendo pessoas apartir dos 35 anos, mesmo sem que tenham apresentado qualquer
tipo de sintomas antes desta fase. A apresentação dos sintomas ocorre de forma lenta e
insidiosa para o completo comprometimento muscular. Com o Tipo IV, os músculos
bulbares (músculos que se utilizam para engolir) e a função respiratória são raramente
afetados (AAME, 2010).
4 CRITÉRIOS CLÍNICOS DA AME E DIAGNÓSTICOS
Como ocorre perda progressiva apenas dos motoneurônios α, a função
prejudicada é apenas a da motricidade, ficando os neurônios sensoriais intactos. Essa
perda de função leva à fraqueza e à atrofia simétrica progressiva dos músculos
voluntários proximais de membros superiores e inferiores e, eventualmente, de
músculos do tronco durante o progresso da doença (WANG, 2007 apud, BAIONI e
AMBIEL, 2010). Vários aspectos clínicos incomuns são observados na AME. Um deles
é o padrão de distribuição da fraqueza muscular, que é mais compatível com uma
desordem miopática do que neurogênica (SUMNER, 2007 apud, BAIONI e AMBIEL,
2010). Os músculos proximais estão mais envolvidos que os distais, as pernas são mais
afetadas que os braços, e estes são mais acometidos do que face e diafragma (WANG e
SUMNER, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Ou seja, não ocorre uma
47
distribuição homogênea da fraqueza e atrofia muscular. Quase sempre, a severidade da
fraqueza está relacionada com a idade de início, sendo que a criança com o tipo mais
grave da doença (AME tipo I) pode parecer normal ao nascimento, mas no decorrer de
poucos meses apresenta fraqueza muscular (WANG, et al., 2007, apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Adicionalmente, o curso clínico da AME para os indivíduos que
sobrevivem além da infância mostra que a perda de força muscular é normalmente mais
notável no início da doença, e depois a potência muscular residual pode se estabilizar
durante meses a anos (SUMNER, SWOBODA, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
Como as doenças neuromusculares são as principais causas de hipotonia na
infância (DIZ, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010) e, dentre elas, as que acometem
as crianças com maior frequência são a AME e as distrofias (DIZ, 2007; REED, 2002
apud BAIONI e AMBIEL, 2010), a Tabela 1 apresenta um resumo dos principais
aspectos que as diferenciam. Contudo, é preciso enfatizar que nem sempre todos os
aspectos aqui descritos estarão presentes nos pacientes, visto que estes variam de acordo
com o estágio da doença em que cada indivíduo se encontra ao ser avaliado. De uma
forma geral, o diagnóstico da AME é dado pela evidência de desnervação muscular,
constatada na eletromiografia e na biópsia muscular (RUSSMAN, 2007 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Como exame confirmatório, é feito também uma análise molecular,
que é dada pela detecção da ausência do éxon 7 do gene SMN1, independente de sua
classificação clínica (PRIOR, 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
48
Aspectos Clínicos AME DM Sintomas Fraqueza Fraqueza
Sinais Atrofia nos músculos, falta de
reflexos profundos, miofasciculações, movimentos involuntários rápidos e discretos dos músculos, como tremores.
Pseudo-hipertrofia da panturrilha, reflexos profundos podem estar normais, diminuídos ou ausentes, de acordo com o grau de fraqueza muscular.
Exames Complementares
Enzimas musculares normais ou reduzidas, eletroneuromiografia neurogênica, biopsia muscular com aspecto atrófico.
Enzimas musculares muito elevadas, eletroneuromiografia miopática, biopsia muscular com aspecto distrófico.
Diagnostico Definitivo Genético com deleção no gene SMN1 localizado no cromossomo 5.
Genético com deleção no gene da distrofina no cromossomo X ou pela demonstração da ausência ou deficiência da distrofina na biopsia (aqui nos referimos apenas as distrofias de Duchenne e Becker, as mais comuns)
Mecanismo da Doença Degeneração das células nervosas localizada no corno anterior da medula espinhal.
Degeneração das células musculares.
Herança Genética Autossômica recessiva (a doença pode se manifestar tanto em meninos quanto em meninas, os pais são ambos portadores e tem risco de 25% em cada gestação de ter um filho com a doença).
Ligada ao cromossomo X (a doença aparece em meninos, às mães são portadoras e tem risco de 50% de ter filhos homens com a doença, sendo o mesmo risco para que suas filhas sejam portadoras).
Tratamento O principal é a fisioterapia. O principal é a fisioterapia (pode ser utilizado corticóide).
Complicações mais Comuns
Problemas respiratórios, escoliose, contratura.
Problemas respiratórios, cardíacos, escoliose e contratura.
Evoluções Naturais da Doença
É uma doença progressiva; de acordo com o tipo da AME, a degeneração é mais ou menos rápida.
É uma doença progressiva; de acordo com a forma da distrofia (Duchenne, Becker, etc.), a degeneração é mais ou menos rápida.
Tabela 1 – Principais diferença entre AME e DM. Fonte: Fonte: BAIONI e AMBIEL (2010).
49
4.1 Alterações histopatológicas
A área transversal da fibra diminui, os halos de citoplasma ficam sem
miofibrilas, os núcleos encontram-se mais no centro das fibras e a mitocondrias aparece
menor. Ferreira (2004) afirma que a redução progressiva da razão capilar/fibra
muscular, característica do processo atrófico, pode induzir ou contribuir, pelo menos em
parte, para a degeneração das fibras musculares existentes. As linhas Z ficam
distendidas, diminuindo o volume mitocondrial e do retículo sarcoplasmático. Em
alguns estudos foi observado um aumento de gordura e de fagócitos no espaço entre as
fibras também tem sido associada à atrofia (FERREIRA, 2004). Nas primeiras fases de
atrofia foi encontrada raramente a infiltração de fagócitos, os macrófagos segregam
fatores de crescimento derivado das plaquetas, que vai estimular a atividade mitótica
das células satélites, dando sua reparação nas lesões, que decorre da reposição de carga
(MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAÚJO, 2005).
As células satélites têm uma grande atividade mitogênica que de uma forma
contribui para o crescimento muscular e reparo nas fibras musculares danificadas, elas
fundem-se as fibras musculares já existentes ou a outras células satélites vizinhas para
assim ir gerando novas fibras musculares. Segundo Araújo e colaboradores (2005) as
alterações histopatológicas características na AME são a presença de fibras musculares
atróficas, tanto tipo I quanto tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou grupamento de tipos
de fibras. As alterações dadas como características não são observadas apenas em casos
de AME, podendo ocorrer em qualquer processo de denervação ou até mesmo em outras
doenças musculares (BURGHES, A. BEATTIE, C. E., apud BAIONI e AMBIEL,
2010).
São mais sujeitos a erros de interpretação dos achados histopatológicos os
casos de AME tipo 1 e no tipo 3. No neonato, pode ser difícil de diferenciar os achados
50
da AME com os da desproporção congênita de fibras (ARAÚJO, 2005). Nas formas de
evolução mais arrastada, a interposição de alterações miopáticas secundárias, como
fibras angulares, núcleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumentam com a
evolução (MASTAGLIA et al., 1971 apud ARAÚJO, 2005).
4.2 Critérios clínicos para testes genéticos em AME
Os critérios clínicos estabelecidos para AME são:
(1) fraqueza muscular simétrica, de tronco e membros, com predomínio proximal, ou de
membros inferiores sobre superiores;
(2) movimentos involuntários de feixes de fibras musculares (fasciculações) da língua e
tremor das mãos (GODINHO, 2010).
O diagnóstico definitivo dos tipos I, II e III de AME nas crianças que atendem
aos critérios clínicos pode ser obtido, além do teste genético molecular, pela
eletroneuromiografia – ENMG e a biópsia muscular. Em um estudo retrospectivo em
lactentes com hipotonia, a sensibilidade da ENMG naqueles que tiveram diagnóstico
final de AME foi de 90% (RUSSELL, AFIFI, ROSS, 1992 apud ATS, 2008). No Brasil,
em crianças acometidas pelos tipos I, II e III, foi relatada uma sensibilidade da ENMG
de 57% e da biópsia muscular de 58%, tendo o teste genético molecular como padrão-
ouro (ARAÚJO, RAMOS e CABELLO 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
A menor sensibilidade da ENMG e da biópsia muscular neste estudo pode
refletir problemas metodológicos, pois, ao contrário do teste genético molecular, a
ENMG e a biópsia muscular foram realizadas em diversos centros, sem padronização
pelos autores (GODINHO, 2010).
Estudos realizados com diferentes grupos étnicos mostraram que cerca de 90-
95% dos indivíduos, na maioria crianças, com diagnóstico clínico dos tipos I, II e III de
51
AME apresentam uma deleção11 do éxon 7 em ambas as cópias do gene de
sobrevivência do neurônio motor 1, “Survival Motor Neuron 1”, SMN1, isto é, eles são
homozigotos para esta deleção (WIRTH, 2006; ARAÚJO, RAMOS e CABELLO, 2005
et al., apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Contudo, quando crianças com quadros
clínicos mais indefinidos (hipotonia, fraqueza muscular proximal, perda de
deambulação) ou adultos (tipos III e IV) são incluídas, a presença de deleção
homozigótica cai para menos de 50% (MAILMAN, HEINZ e PAPP et al., 2002;
MISHRA, KALITA, KESARI et al., 2004, apud, ATS, 2008). Além disso, cerca de 2-
5% dos indivíduos que preenchem os critérios clínicos de AME apresentam a deleção
do éxon 7 de SMN1 em um único alelo, sendo imprescindível realizar a pesquisa de
mutações pontuais no outro alelo por sequenciamento de DNA para confirmação
diagnóstica, teste que não está disponível no Brasil, sendo oferecido por poucos
laboratórios no mundo (PRIOR e RUSSMAN, 2006 apud GODINHO, 2010).
Por ser uma doença de início na maioria dos casos antes dos 18 meses de idade,
sua prevalência é expressa por 100.000 nascidos vivos. Na Inglaterra, Itália, Alemanha e
EUA, a prevalência é de 4, 8, 10 e 10 por 100.000 nascidos vivos, respectivamente
(PRIOR e RUSSMAN, 2006, apud, ATS, 2008). A prevalência da AME no Brasil não é
conhecida.
O teste genético molecular para AME está disponível em dois centros de
pesquisa do país, localizados no Rio de Janeiro e em São Paulo (ARAUJO, RAMOS e
CABELLO, 2005; C.E.G.H., 2007 apud ATS, 2008). Além disso, o teste molecular para
AME é disponibilizado por três prestadores de serviço privados localizados em
Curitiba, Belo Horizonte e Porto Alegre (GENETIKA, 2010; H. PARDINI, 2007;
VIDA SPÉCIALITÉ, 2007, apud, ATS, 2008).
52
Portanto, o teste genético molecular para AME (análise das deleções dos éxons 7
e 8 do gene SMN1), atende ao critério de utilidade clínica, tendo em consideração sua
capacidade em estabelecer o diagnóstico definitivo em cerca de 90-95% das crianças
que atendem aos critérios clínicos, e ao de relevância epidemiológica, pois a prevalência
mundial da AME é de pelo menos 1 em 25.000 nascidos vivos. Contudo a difusão do
teste no Brasil é limitada (ATS, 2008).
O diagnóstico genético-molecular é mais preciso e menos invasivos que os
outros dois exames descritos, porém não está amplamente disponível no Brasil. É
enfatizado que a pesquisa de deleção no gene SMN é capaz de dirimir situações de
dúvida diagnóstica.
Alternativamente, desenvolveram uma técnica de medida da própria proteína
SMN em células mononucleares (linfócitos e monócitos), obtidas de amostras
sanguíneas de pacientes com AME. Como esperado, os níveis da proteína SMN
apresentaram-se significativamente reduzidos nos pacientes em relação aos indivíduos
controles. Os autores enfatizam que esse ensaio poderá ser usado futuramente no
acompanhamento de testes clínicos que buscam aumentar o nível do RNAm e/ou da
própria proteína SMN, mas não seria a melhor escolha para o diagnóstico da AME
(KOLB et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010)
4.3 Diagnóstico
Por ser uma desordem neurológica de baixa incidência, o diagnóstico da AME é
difícil. Entretanto, pelo fato da AME evoluir progressivamente, a rapidez em se
estabelecer um diagnóstico preciso é imprescindível (AAME, 2010).
53
4.3.1 Testes genéticos moleculares para doenças neurodegenerativas hereditárias
A genética humana é um campo do conhecimento que tem tido nos últimos 20
anos um desenvolvimento extraordinário, que resultou no aparecimento de diversas
tecnologias tanto no campo do diagnóstico quanto da terapêutica. Entre estas se
destacam as centenas de testes genéticos para detectar doenças e transtornos
hereditários, que têm atraído à atenção da população e dos profissionais de saúde, com
conseqüente aumento de demanda (AAME, 2010).
Os avanços no campo da genética molecular humana propiciados pelo Projeto
Genoma Humano, conduziam a uma rápida identificação e caracterização dos genes e
das alterações gênicas (mutações) responsáveis pelas doenças humanas (OECD, 2005,
apud, ATS, 2008).
A Base de Dados “Online Mendelian Inheritance in Man” lista 2.238
características físicas e/ou bioquímicas humanas com base molecular conhecida
(OMIM, 2008 apud ATS, 2008). Uma conseqüência da expansão deste conhecimento
científico é o desenvolvimento de testes genéticos moleculares, isto é, testes
diagnósticos baseados na tecnologia de análise de DNA.
Nos Estados Unidos da América (EUA), atualmente estão disponíveis testes
genéticos moleculares para 1.513 doenças, sendo 1.225 testes disponíveis em
laboratórios clínicos especializados e 288 somente em laboratórios de pesquisa (GENE
TESTS, 2008 apud ATS, 2008). O número de testes genéticos moleculares vem
crescendo de forma muito rápida, mas a difusão nos serviços de saúde é muito variável,
mesmo entre os países industrializados. Assim em 2001, quando nos EUA 751 testes
estavam disponíveis, no Reino Unido, na Holanda e na Espanha estavam disponíveis
273, 250 e 214, respectivamente (OECD, 2005 apud ATS, 2008).
54
Os testes genéticos moleculares podem ser classificados de acordo com a
finalidade de sua utilização:
(1) testes com finalidade diagnóstica confirmatória, utilizados para confirmar ou excluir
o diagnóstico de uma doença genética em um indivíduo sintomático;
(2) testes com finalidade de triagem pré-natal, neonatal ou para identificação de
portadores assintomáticos de uma doença autossômica recessiva1 ou ligada ao
cromossomo X, que não apresentam risco de desenvolver a doença, mas podem
transmiti-la a sua descendência;
(3) testes preditivos, sejam testes pré-sintomáticos que identificam indivíduos saudáveis
que mais tarde apresentarão uma doença hereditária, sobretudo doenças autossômicas
dominantes de início tardio, ou testes de identificação de susceptibilidade genética a
doenças comuns multifatoriais ou complexas ou testes preditivos de resposta a
medicamentos (CALDERÓN, DE LA BLANCA, 2005 apud ATS, 2008).
Nos últimos anos houve uma ampliação, sem precedentes, do conhecimento a
respeito dos genes associados a doenças neurodegenerativas hereditárias (SAIFI,
SZIGETI, SNIPES et al., 2003 apud ATS, 2008). Os resultados dos testes genéticos
moleculares têm sido integrados aos achados da história clínica, incluindo o padrão de
herança, e dos estudos eletrofisiológicos e histopatológicos para estabelecer o
diagnóstico definitivo, com repercussões no aconselhamento genético e nas informações
a respeito de prognóstico (SZIGETI, NELIS, LUPSKI, 2006 apud ATS, 2008).
4.3.2 Creatinofosfatase
A creatinofosfoquinase (CPK) pode estar normal ou reduzida em até cinco
vezes. A dosagem sérica da CPK pode diferenciar uma doença neurogênica, como é o
55
caso da AME, de doenças miopáticas, como as distrofias, nas quais as lesões
musculares fazem com que os níveis da CPK se elevem.
4.3.3 Eletromiografia
Através da eletromiografia, pode-se distinguir se o acometimento é do neurônio
motor, de raízes ou nervos periféricos, da junção mioneural ou da fibra muscular
(REED, 2002 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
A AME possui uma evidência eletrofisiológica de desnervação, com
averiguação intacta de condução dos nervos motor e sensorial (ARAÚJO, RAMOS e
CABELLO, 2005, WIRTH, 2006 apud BAIONI e AMBIEL, 2010). São observados
potenciais de fibrilação no repouso em casos de desnervação, seja ela localizada tanto
no corno anterior quanto no nervo periférico, bem como são ainda encontrados
potenciais de unidade motora de duração e amplitude aumentadas e pode haver redução
da velocidade de condução motora nas formas mais precoces da AME (ARAÚJO,
RAMOS e CABELLO, 2005 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
4.3.4 Biópsia muscular
Em pacientes com AME, podem ser encontradas diversas alterações musculares.
Algumas alterações histopatologicas são características, como a presença de fibras
musculares atróficas, tanto do tipo I quanto do tipo II, hipertrofia de fibras tipo I ou
agrupamento de tipo de fibras (ARAÚJO, RAMOS e CABELLO, 2005; WIRTH, 2006
apud BAIONI e AMBIEL, 2010). Entretanto, essas alterações podem também ser
encontradas em outros casos de desnervação (PONS, et al., 1996 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). Dessa forma, esse tipo de exame não pode ser confirmatório para
AME, e sim mais um dado clínico a ser considerado. Nas formas de evolução mais
56
lenta, a interposição de alterações miopáticas secundárias, como fibras angulares,
núcleos centrais, fendas e desarranjo miofibrilar, aumenta com a evolução da doença
(MASTAGLIA, 1971 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
5 TRATAMENTO
Por estarmos diante de uma patologia neurodegenerativa progressiva, a AME
necessita de cuidados especiais, que podem estacionar o progresso da doença e
prolongar a vida do indivíduo. Tais cuidados abrangem principalmente a fisioterapia, já
que infelizmente, ainda não há tratamento farmacológico para a doença (AAME, 2010).
5.1 Perspectivas futuras para o diagnóstico e tratamento da AME
Existem ainda várias incógnitas sobre a AME que precisam ser solucionadas
(WANG, et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), preconizam que, em vista dos
avanços terapêuticos recentes, é possível que no futuro a AME possa ser tratada mais
eficientemente em pacientes pré-sintomáticos, diagnosticados tão brevemente quanto o
início do desenvolvimento da doença, bem como que a interrupção do progresso se
inicie antes mesmo de a fraqueza se tornar aparente. Dados preliminares de estudos
eletrofisiológicos que incluem a estimação de unidades motoras em crianças com AME
sugerem que a perda de motoneurônios é mais significante no período pós-natal para a
maioria dos pacientes (SWOBODA et al., 2007 apud BAIONI e AMBIEL, 2010).
Por isso, seria necessário o estabelecimento de exames para diagnóstico
neonatal, ou até mesmo para a detecção pré-natal da AME, a fim de se antecipar o
acesso a cuidados médicos especiais (WIRTH et al., 2006 apud BAIONI e AMBIEL,
2010), relatam que, em famílias com risco de ter uma criança com AME, poderia ser
oferecido um diagnóstico pré-natal através da análise de amostras da vilosidade
57
coriônica (10ª e 12ª semana de gestação) ou do fluido amniótico (14ª e 16ª semana de
gestação). No Brasil, o Centro de Estudos do Genoma Humano, na Universidade de São
Paulo (CEGH-USP, apud ATS, 2008), oferece um diagnóstico pré-natal a casais que já
tiveram um filho com AME, já que estes correm uns riscos de 25% em cada gestação de
ter outro filho com a mesma doença. Não se deve interpretar um diagnóstico de doença
genética positivo como fator determinante para se interromper a gestação, e sim apenas
como chave para a introdução de uma terapêutica antes mesmo que o bebê desenvolva
sintomas relacionados com a enfermidade. Assim, também vale comentar que de nada
adianta um diagnóstico pré-natal se não houver uma terapêutica adequada, que tenha
uma resposta positiva sem provocar efeitos colaterais deletérios tanto para a gestante
como para o seu filho. No entanto, isto será possível apenas a partir do momento em
que houver um projeto universal para recém-nascidos, infra-estrutura necessária para
incluí-los em ensaios clínicos, além da regulamentação ética aprovada para tratamento
dessas crianças pré-sintomáticas (OSKOUI, et al., 2008 apud BAIONI e AMBIEL,
2010).
Da mesma forma, a utilização das células-tronco vem sendo estudada como
fonte celular promissora para o tratamento de desordens relacionadas com a perda
dessas células exclusivas, como é o caso da AME (LEE, et al., 2007 apud BAIONI e
AMBIEL, 2010). É importante destacar que existem vários obstáculos que os
pesquisadores devem superar a fim de comprovarem a utilização eficaz das células-
tronco. Dentre eles, podemos citar: a produção de uma grande quantidade de
motoneurônios diferenciados obtidos das células-tronco (NAYAK, et al., 2006 apud
BAIONI e AMBIEL, 2010); a permanência de células parcialmente diferenciadas no
sistema nervoso após seu implante; as células têm que ter a capacidade de estender seus
axônios e criar sinapses; e, por último, todas elas devem resultar em uma recuperação
58
funcional significativa (OSKOUI., KAUFMANN, 2008 apud BAIONI e AMBIEL,
2010). Assim, num futuro não tão próximo, as células-tronco poderão ser utilizadas na
recuperação de desordens neuromusculares.
Finalmente, substâncias com ação neuroprotetora (como a cardiotrofina-1)
(LESBORDES, et al., 2003 apud BAIONI e AMBIEL, 2010), bem como a conversão
genética do gene SMN2 em SMN1 (DIMATTEO, et al., 2008 apud BAIONI;
AMBIEL, 2010), também são propostas terapêuticas em estudo.
59
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O presente estudo caracteriza a importância do diagnóstico preciso sobre os
diferentes tipos de AME, viabilizando o acesso de informações importantes à literatura
utilizadas pelos profissionais da saúde, embasado na dificuldade frente aos sintomas nas
doenças neuromusculares, especialmente, a AME.
Em síntese, a AME apresenta uma progressão rápida nos tipos I e II,
acelerando o óbito dos indivíduos acometidos, o que, provavelmente associa a falta de
diagnósticos precisos à brevidade vital.
No entanto, felizmente, ocorrem exceções, como foi explicitado no decorrer
desde trabalho, através das pesquisas e estudos realizados em pacientes com AME tipo
II. A fase inicial de progressão da doença ocorre aos 6 meses de vida e, evolui até os 6
anos, podendo estender-se até os 15 anos, com comprometimentos físicos importantes,
devido à hipotonia, por exemplo, dos músculos respiratórios e esfíncter retal e urinário.
Levando o indivíduo a necessidade de respirador mecânico e, descontroles
eliminatórios, favorecendo a incidência de infecções que aceleram o óbito.
A AME tipo III inicia-se, geralmente aos 15 anos de idade com progressão
rápida entre 5 e 10 anos do inicio. Nessa, o paciente perde a capacidade de deambular
em aproximadamente 12 meses. Diferente da AME tipo IV, que ocorre após os 35 de
idade, de modo que, anteriormente, o indivíduo não apresenta nenhuma evidencia da
doença, mas que possui progressão rápida, evoluindo ao óbito entre 5 e 6 anos. Vale
ressaltar que existem as exceções, especialmente, para pacientes com AME tipo II,
capazes de contradizer a padronização dos sinais da evolução dessa doença.
Baseado nas revisões literária encontrou-se uma família de 7 filhos (6 homens
e 1 mulher), no qual os rapazes foram diagnosticados positivamente para a AME II, dos
quais 3 já ultrapassaram a expectativas de 15 anos e, atingiram os 29 anos, 26 anos e, 24
60
anos, com total comprometimento. A mulher dessa prole, com 25 anos, até o momento
não apresentou evidencias de que possa manifestar a doença.
Também foi citado uma paciente que, atualmente conta com 31 anos,
apresentando apenas escoliose e leve hipotonia, sem nenhum comprometimento grave,
com a evolução da doença estacionada desde os 14 anos.
Finalmente, embora a AME, seja uma doença progressiva grave, no Canadá,
está sendo testado um novo tratamento com ácido valpróico, cujo estudo, representa
para muitos acometidos, a esperança de uma melhor qualidade de vida e, o
prolongamento do tempo vital.
61
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