sumário - humalin.com.br · 5 - cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção...

31

Upload: buinhu

Post on 16-Nov-2018

215 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na
Page 2: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

1 - Sistema Imunológico: aspectos gerais

2 - Nutrição e Sistema Imunológico: a importância de

ingredientes dietéticos na defesa do organismo

3 - Mecanismo de ação do Betaglucano de levedura

4 - Mecanismo de ação da Lactoferrina

5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade

6 - Humalin Defense: especificação técnica e modo de uso

7 - Considerações Finais

8 - Referências Bibliográficas

3

7

8

12

18

20

22

23

SumárioSumário

Page 3: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

3

Sempre que falamos em sistema

imunológico (SI) pensamos nos mecanismos

responsáveis pela manutenção das defesas

do organismo, ou nas diferentes formas de

respostas contra agentes causadores de

doenças. Contudo, não podemos esquecer

que esse sistema desempenha outras

inúmeras funções de extrema importância e

fundamentais para a manutenção fisiológica

e prevenção de metabolismos favoráveis ao

estabelecimento de doenças crônicas.¹

Através das reações imunológicas

promovemos diretamente e/ou indiretamente

os processos inflamatórios, infecciosos,

diferentes vias de comunicações celulares,

controle sobre possíveis células tumorais ou

tumores já estabelecidos, reconhecimento

e manutenção de nossa microbiota e

consequentemente nosso microbioma, além

de outras incontáveis influências bioquímicas

distribuídas em todos os tecidos que

compõem nosso corpo.¹

Importante ressaltar que nosso SI

formalmente tende a auxiliar nosso organismo

de forma benéfica, mas existem suas

exceções. Doenças autoimunes, processos

oncológicos, doenças alérgicas entre outros

acometimentos clínicos podem ter origem

em distúrbios no correto funcionamento

do SI, sendo assim, o sistema que deveria

nos proteger funciona de forma contrária e

comumente causa prejuízos evidentes.

Nosso SI é composto de diferentes

componentes celulares e aparatos

bioquímicos.¹

Os leucócitos (glóbulos brancos)

empenham as funções celulares, seja na

manutenção de nossa proteção natural (inata)

ou através de respostas específicas como na

produção de anticorpos (ACs).² (Figura1)

O mecanismo de comunicação entre os

leucócitos, estimulo na proliferação celular

e ativação das células é responsabilidade

das diferentes formas de citocinas que

representam um extenso grupo de moléculas

envolvidas na emissão de sinais entre as

células durante o desencadeamento das

respostas imunológicas.² (Tabela1)

Não podemos deixar de citar as substâncias

do sistema complemento, que quando ativado

promove uma cascata de reações químicas

efetivando a fase final da resposta humoral

(mediada por ACs)² (Figura 2)

Vale ressaltar que o repertório científico

sobre os mecanismos de funcionamento de

nosso SI e seus componentes é extremamente

extenso e, continua crescendo em progressão

geométrica, devido a disponibilização

constante de novas ferramentas laboratoriais

nos campos da bioquímica, biologia

molecular e genética, que permitiram um

vasto conhecimento sobre as diferentes

manifestações imunológicas, desde suas

origens até suas consequências.

1. Sistema Imunológico: aspectos gerais

Monografia de Produto

Page 4: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

4

Figura 1 – Hematopoiese

fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hematopoiesis_(human)_diagram_pt.svg

Monografia de Produto

Paralelamente à expansão do conhecimento científico sobre os mecanismos de

funcionamento do SI, cresce também a necessidade e demanda de novos produtos destinados

ao diagnóstico e tratamento de doenças, e ainda mais crescente, a procura de técnicas

preventivas, incluindo o diagnóstico clínico precoce, práticas comportamentais (hábitos de

vida) e práticas dietéticas.

Manter nosso SI imunológico a favor de nosso organismo, assim como promover seu

constante funcionamento é fundamental na prevenção do estabelecimento de doenças

crônicas e degenerativas, sendo assunto de extrema importância dentro das estratégias

diárias para a manutenção do bem-estar e envelhecimento tardio e saudável.

Page 5: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

5

Monografia de Produto

Tabela1 - Citocinas e seus efeitos biológicos

Fonte: https://biomedicinapadrao.wordpress.com/2010/06/17/citocinas/

Page 6: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

6

Figura 2 - As diferentes vias de ativação do sistema complemento.

Fonte: Imunologia celular e molecular – 7ª edição Abbas & Lichtman & Pillai, ISBN: 9788535247442, Elsevier editora

Monografia de Produto

Page 7: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

7

2. Nutrição e sistema imunológico : a importância de ingredientes dietéticos na defesa do organismo

No que tange as práticas dietéticas, o crescente avanço tecnológico no desenvolvimento de novos ingredientes dietéticos, sejam de origem natural ou sintética, é um reflexo direto da incessante busca por novas técnicas preventivas ou adjuvantes em saúde. Esses ingredientes dietéticos são aplicados em tratamentos baseados na menor necessidade de administração medicamentosa possível e, no Brasil são classificados como suplementos nutricionais, sendo regulados pelas normas específicas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Um dos fatores mais críticos no processo de desenvolvimento de novos suplementos nutricionais está na seleção dos ingredientes, os quais devem respeitar alguns requisitos específicos como: eficácia documentada, segurança para o consumo e qualidade de procedência certificada. Aplicados como ferramentas dentro de prescrições dietéticas, essas composições devem apresentar risco mínimo de efeitos indesejados e resultados evidentes, promovendo praticidade à prática clínica e benefícios ao paciente.

Muitos ingredientes dietéticos disponíveis para suplementação apresentam

comprovadamente efeito imunoestimulante ou de adjuvante imunológico,

aprimorando, facilitando ou potencializando os mecanismos bioquímicos

relacionados aos processos imunológicos.83

O betaglucano de levedura e a lactoferrina estão dentro do grupo das substâncias

com efeito imunoestimulante ou de adjuvante imunológico com maior destaque em

número de estudos e comprovações científicas disponíveis. 3, 6, 9, 19, 20, 37, 62, 64, 69, 78.

Monografia de Produto

Também faz parte desse grupo o cranberry ou mirtilo (Vaccinium macrocarpon)

que apresenta a capacidade de inibir a formação de biofilmes bacterianos e diminuir

a secreção de citocinas inflamatórias em resposta a sinalização promovida por LPS

bacteriano. 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102

Page 8: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

8

O betaglucano de levedura (Beta 1,3/1,6 D-glucano) é um polissacarídeo complexo presente como componente estrutural da parede celular do levedo de cerveja (fungo unicelular Saccharomyces cerevisiae) que apresenta as unidades primarias β 1,3/1,6 D-glucano. (Figura 3)

Figura 3 - Estrutura química do betaglucano de levedura.

Fonte: https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/life-science/biochemicals/migrationbiochemicals1/Beta_Glucan.gif

Monografia de Produto

3. Deficiências Osteoarticulares

Como o organismo humano não é capaz de metabolizar os β glucanos, suspeita-se que a fermentação bacteriana associada ao metabolismo intestinal está diretamente relacionada aos efeitos benéficos promovidos por este ativo.61, 62, 63

Outros possíveis mecanismos de modulação do sistema imunológico realizado pelo betaglucano estão sendo esclarecidos. Em geral, nosso organismo não consegue sintetizar β glucanos. Desta forma, o sistema imunológico reconhece esses componentes como estranhos. O sistema imunológico inato responde a substâncias estranhas através dos receptores de reconhecimento de padrões (PPR – pattern recognition receptors), que são tipicamente expressos por celulas imunológicas, mas também são encontrados em outros tipos celulares.

Os PRRs reconhecem estruturas microbianas preservadas denominadas como “padrões moleculares associados à micróbios” (MAMPs) ou também classificada como PAMPs. 64, 65, 66, 67,

68, 69

Page 9: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

9

Os β glucanos são considerados como

um dos principais MAMPs para a sinalização

de infecção fúngica mediada pelos PRRs.

Os mais importantes PRRs para β glucanos

são os receptores dectina-1, receptor do

complemento 3 (CR3) e alguns toll like receptors

(TLR) distribuídos em diferentes células como

os macrófagos, monócitos, células dentríticas,

neutrófilos, eosinófilos, e celulas natural killers,

assim como em células epiteliais intestinais

(enterócitos).

A ligação do β glucano à dectina-1 induz a

cascata da resposta imune adaptativa e inata,

como a fagocitose, ativação de vias oxidativas

e produção de citocinas nas células dentríticas

e macrófagos, ambas células apresentadoras

de antígeno. Foi demonstrado que

particularmente o β glucano de levedo ativa

a resposta celular mediada por interleucina

-1β em macrófagos primários via dectina-1,

sendo considerado desta forma um potente

estimulante de macrófagos, além de induzir

o estado miogênico em timócitos de ratos

indicando efeito imunoestimulante. 71, 72, 73

As células M intestinais também empenham

um papel fundamental na atividade do β

glucano, fagocitando e transportando o ativo

para células imunológicas localizadas nas

placas de Peyer localizadas no intestino. 70

Os macrófagos fagocitam o β glucano,

transportam internamente até o baço,

linfonodos e medula óssea e posteriormente

liberam a molécula metabolizada nesses

tecidos.

O aumento da atividade fagocitária e do

metabolismo dos neutrófilos também foi

observado após a administração via oral do β

glucano de levedo. 84

Outro importante aspecto a ser

considerado é referente a solubilidade dos β

glucanos, sendo classificados como solúveis

e particulados (insolúveis), estimulando o

sistema imunológico através de diferentes

vias.

Estudos in vivo e in vitro revelaram que

as porções particuladas dos β glucanos

são fagocitadas pelas células dentríticas e

macrófagos via receptor tipo dectina-1. Os

receptores tipo dectina-1 são fundamentais

para ativação das células dentriticas que induz

as respostas celulares mediadas por células T

e consequente liberação de citocinas, além de

promover a diferenciação de linfócitos Th em

Th1 e aumentar a citoxicidade dos linfócitos T

CD8 (citotóxico). 91, 113

Já as porções solúveis dos β glucanos são

capazes de se ligar diretamente aos receptores

CR3. A ativação do CR3 determina o estimulo

dos processos imunológicos mediados

pelo sistema complemento dependente de

anticorpos específicos. 91, 113

Estudo realizado com 52 indivíduos

em faixa etária entre 40 a 55 anos avaliou o

resultado clínico positivo da administração oral

de Wellmune referente à diferentes respostas

alérgicas e seus respectivos sintomas assim

como alterações comportamentais de humor

e sensação de vitalidade. 114 (Gráfico 1,2)

Monografia de Produto

Page 10: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

10

Gráfico 1 - Variação dos sintomas e IgE total pré e pós administração de Wellmune comparados com placebo. VAS (Visual Analog Scale) 114

Gráfico 2 - Variação no estado de humor pré e pós administração de Wellmune em adultos e idosos. Tensão, Depressão, Raiva, Vigor, Fatiga e Confusão respectivamente. 114

Monografia de Produto

Page 11: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

11

Outro estudo randomizado duplo cego placebo controlado sugere que o Wellmune

apresenta um excelente potencial na melhora da performance imunitária geral em adultos na

terceira idade.115

O estudo foi conduzido na Universidade de Southampton na Inglaterra contando com 100

indivíduos adultos com faixa etária entre 50 a 75 anos, divididos em grupo placebo e grupo teste

durante período de 90 dias no pico sazonal de manifestações de gripes e resfriados. 115

Os resultados demonstraram que a suplementação diária com o Beta 1,3/1,6 D glucano

pode auxiliar na proteção contra infecção do trato respiratório superior ou reduzir a duração

dos sintomas nos casos da manifestação clínica já estabelecida. 115 (Gráfico 3)

O fato é que a eficácia imunológica do betaglucano de levedura é bastante documentada em

relação ao auxílio, de forma direta e indireta ao SI, promovendo estímulos celulares e liberação

de citocinas. Estudos celulares recentes, demostraram eficácia na administração do betaglucano

de levedura no estimulo de destruição de células tumorais. Também já foi relacionado efeito

de adjuvante imunológico, potencializando respostas imunológicas e diminuindo o tempo

entre exposição e reação. A administração de betaglucano de levedura também demonstrou

resultados positivos no auxílio a recuperação de quadros diarreicos crônicos pós quimioterápicos

ou relacionados a antibioticoterapia. Nenhum efeito colateral prejudicial ou adverso foi

documentado até o momento após a administração desse ingrediente, assim como nenhuma

interação medicamentosa danosa foi registrada. 62, 64, 69, 78, 83, 92

A utilização de suplementos com beta glucano de levedura apresenta efeito

imunomodulatório e imunoestimulantes evidentes. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69

Monografia de Produto

Gráfico 3 - Número de episódios de infecções respiratórias agudas. Em azul grupo teste e em vermelho grupo placebo. 115

Page 12: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

12

Figura 4 - Modelagem estrutural da lactoferrina

Fonte: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1f/Lactoferrin.png

A lactoferrina também conhecida como lactotransferrina (LF ou LTF) consiste em uma

glicoproteína multifuncional produzida naturalmente pelo organismo dos mamíferos. Está

presente em vários fluidos secretórios como no leite, saliva, lágrimas e secreções nasais. É

encontrada também nos grânulos de células polimorfonucleadas (PMNCs), glóbulos brancos

formalmente responsáveis pela resposta imunológica inespecífica, assim como mediadores de

processos inflamatórios. 3, 6, 9, 19, 20, 37 (Figura 4)

4. Mecanismo de ação da Lactoferrina - Bioferrin®

Monografia de Produto

A lactoferrina apresenta um extenso histórico de estudos clínicos estando relacionada aos

mais diversos processos bioquímicos do organismo, com destaque para seus efeitos imunológicos

e microbiológicos. A aplicação da LF como suplemento alimentar no Brasil é consideravelmente

recente, mesmo assim já é assunto de alguns artigos publicados por universidades nacionais

com resultados clínicos impressionantes. Estudo elaborado pela UERJ (Universidade Federal

do Rio de Janeiro) observou a eficácia da LF referente ao seu efeito antiviral, demonstrando

resultado positivo em até 90% de proteção contra os vírus da Dengue, Zika e Chikungunya.103

Page 13: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

13

FUNÇÕES BIOLÓGICAS DA LACTOFERRINA

O papel exato e o mecanismo de ação da lactoferrina no organismo, ainda não foram claramente

descritos. A lactoferrina desempenha diferentes funções no mecanismo de defesa do hospedeiro

assim como no metabolismo do ferro, atuando como agente bacteriostático, bactericida, fungicida

e antiviral. 4, 7, 11, 14, 19, 36, 37, 47, 53, 55, 60

Monografia de Produto

A LF é isolada através por um processo de purificação extremamente tecnológico e

patenteado, representando o “estado da arte” na suplementação nutricional, não apresenta

efeitos colaterais e nunca foi observado qualquer quadro de reação negativa a exposição deste

ingrediente até o momento. Fonte: Glanbia Nutritional USA

A LF é uma proteína ligante de ferro pertencente à família de proteínas transferrinas, sendo

responsável pelo transporte de ferro no leite materno e apresentando também evidentes

características bacteriostáticas. 3, 4, 6,7, 9, 11, 14, 17, 19, 20, 37, 47 (Figura 5)

Figura 5 - Absorção de ferro e capacidade anti-inflamatória do Bioferrim

Fonte: Glanbia Nutritionals

Page 14: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

14

ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DA LACTOFERRINA

A atividade bacteriostática da LF foi a

primeira a ser estudada e caracterizada. A

excepcional forte atividade de ligação ao ferro

permite à LF competir com as bactérias por

esse nutriente e consequentemente causar a

inibição da multiplicação bacteriana. 13,19, 28, 35, 37, 36

Também já foi demonstrado que através

da atividade bactericida direta a LF é capaz

de inibir efetivamente uma variedade de

patógenos. Dois peptídeos catiônicos derivados

da lactoferrina denominados como molécula

de lactoferrina e lactoferricina demonstraram

forte atividade antimicrobiana em modelos

animais e celulares. 17

A LF apresenta também evidente

atividade antiviral contra vários tipos virais,

como citomegalovírus, hepatites c, herpes

simplex, rotavírus, adenovírus, zika, dengue,

chikungunya e HIV. Esses mecanismos

inibitórios ainda não foram totalmente

esclarecidos, mas a hipótese existente sugere

que a LF se associe à membrana do patógeno

ou da célula do hospedeiro impedindo o

processo de invasão celular. 19, 37, 103

Os seguintes mecanismos antimicrobianos

já foram esclarecidos referente a ação da

lactoferrina:

I. É uma proteína ligante de ferro

com a capacidade de sequestrar o ferro

disponível impedindo o uso desse nutriente

(microelemento) pelas bactérias inibindo o

processo de divisão celular e estabelecimento

do microrganismo. 13,19, 28, 35, 37, 36

II. Apresenta a propriedade de

desestabilizar a membrana de bactérias gram

negativas. 17, 35,

III. Promove a liberação de peptídeos

bactericidas.11, 20, 55

IV. Os glicanos da LF inibem a adesão

de células gram negativas às células do

hospedeiro. 8,17, 23, 104

Além dos efeitos antivirais e bactericidas

ou bacteriostáticos, a lactoferrina também

demonstrou excelente efeito inibitório no

crescimento fúngico, interagindo diretamente

com a membrana do microrganismo impedindo

sua colonização. 9, 13, 19

Os efeitos referentes a interação da LF com

protozoários e parasitas multicelulares ainda

estão sendo estudados, mas já demonstraram

resultados promissores e positivos.108

IMUNIDADE E IMUNOMODULAÇÃO

Há mais de uma década a LF vem

demonstrando vários efeitos sobre diferentes

funções imunológicas, participando de

mecanismos importantes na defesa do

organismo contra infecções e inflamações

excessivas, sendo considerado em elemento

chave para o correto funcionamento do

sistema imunológico. 10, 12, 15, 22, 24, 25, 27, 32, 34

Monografia de Produto

Page 15: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

15

Em nível celular, a lactoferrina auxilia na modulação da migração, maturação e funcionalidade

das células imunológicas e sugere-se que a LF pode participar do processo de ativação dos linfócitos T

através da modulação das funções das células dentríticas. 24, 25, 27, 32, 34

Referente a imunidade inata a LF favorece o rápido recrutamento e proliferação das células

polimorfonucleadas durante o processo inflamatório inibindo a mielopoiese. Também foi demonstrado

o aumento da citotoxicidade das células natural killers em estudos in vitro.15

LACTOFERRINA E PROLIFERAÇÃO CELULAR

A LF participa significantemente do processo de divisão celular. Crianças alimentadas com leite

materno apresentam o desenvolvimento gastrintestinal mais efetivo quando comparado a crianças

suplementadas com formulação, sugerindo efeito direto da lactoferrina na proliferação celular

associada a esse desenvolvimento, através da incorporação de timidina celular e maior síntese de

DNA. 105, 106 (Figura 6)

Figura 6 - Diferentes funções da lactoferrina: Ação microbiológica direta e ativação das células imunológicas.

Monografia de Produto

Fonte: Molecule, 2015, 20(6), 9703-9731; doi:10.3390/molecules20069703

Page 16: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

16

ATIVIDADE ANTICÂNCER DA LACTOFERRINA

O processo de carcinogênese inclui a ocorrência de alterações genéticas iniciais que podem

determinar a inativação dos genes supressores de tumor e consequentemente a acumulação de

alterações genéticas durante a progressão do tumor. O silenciamento total ou parcial do gene

da lactoferrina normalmente é relatado nas ocorrências de algumas doenças, especialmente no

carcinoma, sugerindo que a LF exerce papel fundamental dentro dos processos de regulação

genética.4, 46, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 59, 60, 61 (Figura 7) (Tabela 2)

Monografia de Produto

Figura 7 - Efeitos da lactoferrina nas citosinas e modelo sugerido de apoptose celular em carcinomas.

Fonte: Molecule, 2015, 20(6), 9703-9731; doi:10.3390/molecules20069703

A suplementação via oral de lactoferrina (200 a 400 mg/dia) durante os processos

de quimioterapia e radioterapia, demonstrou ser extremamente eficaz na diminuição

dos efeitos colaterais durante essas terapias, assim como na manutenção do estado

imunológico do paciente.107

Page 17: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

17

Monografia de Produto

Tabela 2 -Resumo das principais atividades anticâncer da LF sobre carcinomas específicos 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 59, 60, 61

OUTROS BENEFÍCIOS DA LACTOFERRINAA suplementação de lactoferrina também está sendo estudada para benefício na saúde

óssea. Fêmeas de camundongos com os ovários removidos apresentaram manutenção da massa e na microarquitetura óssea, melhorando a densidade mineral e a resistência dos ossos após a administração via oral de lactoferrina. Em estudo clínico envolvendo 38 mulheres saudáveis e pós menopausa observou-se a indução de efeitos positivos nos marcadores para saúde óssea, sugerindo que a suplementação de lactoferrina pode ser uma excelente estratégia coadjuvante no tratamento da osteoporose inerente à menopausa.109, 110, 111

Efeitos positivos também foram observados na administração oral de lactoferrina durante a gestação. Pode auxiliar no tratamento da anemia ferropriva gestacional, assim como promover maior concentração de IgA secretória (sIgA) no leite materno.112

TIPO DE CÂNCER MECANISMO DE AÇÃO

MamaDiminui a atividade mitótica, indução da apoptose celular e

regulação da expressão de Bcl-2, Bax e ativação da Caspase 3.

CérvicoInibe o proliferação celular devido elevada expressão de Fas e

diminuição da razão Bcl-2/Bax induzindo o ciclo pro apoptose.

Cólon Aumenta a expressão de TGF-β1 e estimulo na secreção de IL-18.

GástricoInduz a apoptose de linhagens celulares de câncer gástrico AGS e

suprime a sinalização do AKT.

Cabeça , pescoçoe bucal

Efetivo na inibição do câncer bucal em modelos animais através

da diminuição na oxidação do DNA, da ativação da carcinogênese,

proliferação celular, invasão e angiogênese. Diminui a proliferação

celular em linhagens de câncer de cabeça e pescoço através da

regulação das quinases dependente de ciclinas e do aumento na

expressão de proteína p27.

Leucemia Lactoferrina mata células leucêmicas T ativando as vias de apoptose.

Page 18: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

18

5. Cranberry e benefícios clínicos na imunidade

Monografia de Produto

O cranberry ou mirtilo (Vaccinium macrocarpon) é uma fruta proveniente da América do

Norte com efeitos benéficos na saúde humana, principalmente no que diz respeito às doenças

infecciosas. Os polifenóis provenientes do cranberry merecem atenção especial, por serem

considerados potentes agentes terapêuticos na prevenção de diversas doenças, como câncer,

doenças cardiovasculares e doenças infecciosas. Os principais polifenóis presentes no cranberry

são as proantocianidinas do tipo A (AC-PACs). A literatura demonstrou que o AC-PACs são os

responsáveis pela atividade biológica do cranberry, por apresentarem a capacidade de inibir a

formação de biofilme bacterianos e diminuir a secreção de citocinas inflamatórias em resposta

a sinalização promovida por LPS bacteriano. 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102

O primeiro passo para a infecção geniturinária é a colonização do tecido periuretral, ou seja,

é a passagem da bactéria pela uretra. Em seguida ocorre a aderência da bactéria na mucosa

urogenital e a sua consequente proliferação. A Escherichia coli, microrganismo mais comum

nesse tipo de infecção, apresenta uma importante propriedade de aderência ao hospedeiro.

Essa adesão proteica ocorre através da pili ou fimbriae, que representam pequenos filamentos

celulares que permitem a aderência da bactéria ao tecido. Na ausência dessa adesão a bactéria

não consegue fixar-se a superfície da mucosa, sendo consequentemente eliminada do organismo.

Para que essa adesão ocorra é necessário a interação entre estruturas bacterianas e receptores

celulares de superfície presentes na mucosa urogenital. As proantocianidinas presentes no

Cranberry atuam como um receptor análogo impedindo a interação entre as estruturas bactérias

e os receptores específicos de membrana presente na mucosa, impedindo desta forma a fixação

e colonização do patógeno. 97, 98, 99, 100, 102 (Figura 8) (Tabela 3)

O extrato de cranberry também é rico em vitaminas A, C e K e contém alta

concentração de resveratrol; auxilia no estimulo à imunidade natural do organismo,

apresenta efeito cardioprotetor, retarda o envelhecimento celular, dentre outros

benefícios. 93, 94, 95,99

Page 19: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

19

Figura 8 - Mecanismo proposto para neutralização e eliminação da Escherichia coli realizado pelas proantocianidinas presentes no extrato de Cranberry

Tabela 3 - Ações e benefícios do uso do cranberry

Monografia de Produto

Fonte: Consumption of Cranberry in the Treatment of Inflammatory Diseases aUniversidade Gama Filho, RJ, Brasil

Page 20: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

20

Monografia de Produto

6. Humalin Defense: especificações técnicas e modo de uso

Aplicando todos os conceitos descritos anteriormente e associado aos mais qualificados

fornecedores de ingredientes disponíveis no mundo, foi desenvolvido o Humalin Defense®,

suplemento nutricional a base de: Beta 1,3/1,6 D-glucana, lactoferrina isolada, extrato de

cranberry, vitaminas e minerais conceitualmente aplicados para o auxílio na manutenção e

estímulo imunitário, assim como todas as vias metabólicas relacionadas a este mecanismo.

Humalin Defense® contém composição diferenciada, ao associar lactoferrina e beta 1,3/1,6

D-glucana, que são dois dos mais estudados ingredientes para estimulo e modulação imunitária

e, sem efeitos colaterais ou contraindicações já descritos ou relatados.

Humalin Defense® também é rico em antocianinias (flavonoides antioxidantes). O extrato

de cranberry exerce função adjuvante na formulação junto a lactoferrina e ao betaglucano

de levedo. Substâncias presentes no extrato de cranberry impedem a fixação de espécies

bacterianas patogênicas na mucosa geniturinária, como a Escherichia coli, prevenindo desta

forma infecções do trato urinário. Efeito similar acontece também no trato gastrintestinal,

diminuindo a incidência de gastrites bacterianas e processos infecciosos intestinais.

Humalin Defense® é composto por ingredientes 100% naturais, não apresenta

contraindicações ou restrição de faixa etária e pode ser administrado durante as

mais diversas manifestações clínicas ou como suplementação preventiva.

Page 21: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

21

Monografia de Produto

Ingredientes: Polidextrose, polpa de limão, vitamina B12, aroma natural cranberry,

betaglucana de levedura ( Saccharomyces cerevisiae) , cloreto de colina, aroma natural de

limão, lactoferrina, acidulante ácido cítrico, antiumectante fosfato tricálcico, Vitamina C (ácido

ascórbico), edulcorante glicosídeo de esteviol.

Não contém glúten, não contém lactose, não é geneticamente modificado (no GMO) e é

livre de somatotropina bovina recombinante (rbST free).

Apresentação: Sachês de 5g.

Suplementos em sachês possuem como benefício a garantia de qualidade diretamente do

fornecedor, sendo passível de higienização externa, quando necessário. A apresentação em dose

única impede a contaminação do conteúdo do sachê, pois bloqueia integralmente o contato do

produto com o ambiente, protegendo de agentes microbiológicos e dos efeitos da umidade,

temperatura e luz que podem alterar a natureza e a eficácia dos ingredientes. Essa contaminação

é muito comum em suplementos armazenados em potes, sendo uma preocupação constante

em ambientes hospitalares ou durante a suplementação de pacientes imunossuprimidos.

Informação Nutricional:

Page 22: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

22

Monografia de Produto

Modo de usar: diluir 5g (1 sachê) em até 150ml de água, sucos ou chás. Agitar até dissolução

completa do produto. Consumir preferencialmente a dose indicada.

Posologias alternativas devem ser praticadas apenas sob orientação médica ou nutricional.

Recomendação de consumo baseado em condutas terapêuticas e estudos clínicos já

realizados:

• Uso adulto para manutenção da imunidade: 1 a 2 sachês por dia durante 10 dias.

• Uso adulto para performance da imunidade: 2 sachês por dia durante 10 dias.

• Acompanhamento quimioterápico ou radioterápico adulto: 2 a 4 sachês por dia durante

e 5 dias após o procedimento

• Melhora na performance esportiva: 1 a 2 sachês por dia durante 30 dias.

• Manutenção imunitária na terceira idade: 1 a 2 saches por dia durante 10 a 20 dias.

• Melhora no humor e vitalidade em adultos e idosos: 1 a 2 sachês por dia durante 20 dias.

• Suporte a respostas alérgicas: 2 sachês por dia durante 15 dias.

Nota: Todas as sugestões de consumo supracitadas estão sujeitas a revisão individual do

médico, nutricionista ou farmacêutico.

7. Considerações Finais

A manutenção do sistema imunológico

assim como a melhora de sua performance, é

assunto constante e extremamente abordado

nas mais diferentes formas de divulgação

científica existentes. Paralelamente ao

desenvolvimento científico e diretamente

proporcional, cresce também a busca

para novos medicamentos e suplementos

destinados a prevenção e tratamento de

doenças, de forma direta ou adjuvante.

A suplementação alimentar diferentemente

da prescrição medicamentosa, pode ser

aplicada a longo prazo com efeitos colaterais

mínimos ou inexistentes, não sobrecarregando

o organismo durante o desgastante processo

das reações imunológicas, auxiliando

diretamente na performance dos processos

biológicos e na minimização das consequências

negativas de intervenções medicamentosas

agressivas

Dentre os ativos mais estudados e

comprovadamente eficazes para benefícios

imunológicos estão a lactoferrina, a betaglucana

de levedura e mais recentemente o extrato

padronizado de cranberry, sendo que cada um

desses ativos apresenta diferentes benefícios

comprovados nas mais diversas vias de

mecanismos imunológicos e efeitos sinérgicos.

Page 23: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

23

1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H. I. V. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.

2. MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014

3. S Nazir, M Nasir, A Yasmeen, S Usman. Review study on lactoferrin: A multifunctional protein. Sky Journal of Food Science Vol. 6(2), pp. 014 - 020, March, 2017

4. Amouric M., Marvaldi J., Pichon J., Bellot F., and Figarella C. (1984). Effect of lactoferrin on the growth of a human colon adenocarcinoma cell line - comparison with transferrin. In Vitro. 20,543-548.

5. Ashida KH, Sasaki YA, Suzuki, Lonnerdal B (2004). Cellular internalization of lactoferrin in intestinal epithelial cells. Biometals. 17: 311-315.

6. Baker ED, Lindely PF (1993). New perspectives on the structure and function of transferrins. J. Inorgan. Biochem. 47: 147-60.

7. Baker EN, Anderson BF, Baker HM, MacGillivray RTA, Moore SA, Peterson NA (1998). Three dimensional structures of lactoferrin implications for function, including comparisons with transferring. Adv. Exp. Med. Biol. 443: 1-14.

8. Bellamy W, Takase M, Yamauchi K, Wakabayashi H, Kawase K, Tomita M (1992). Identification of the bactericidal domain of Lactoferrin. Biochim. Biophys. Acta. 1121: 130-136.

9. Bellamy, W, H Wakabayashi, M Takase, K Kawase, S Shimamura and M Tomita (1993). Killing of Candida albicans by Lactoferricin B, a potent antimicrobial peptide derived from the N-terminal region of bovine lactoferrin. Med. Microbiol. Immunol.182: 97-105.

10. Bennet, RM and JL Skosey (1977). Lactoferrin and lysozyme levels in synovial fluid: differential indices of articular inflammation and degradation. Arthritis Rheum. 20: 84-90.

11. Bluard-Deconinck JM, Masson PL, Osinski PA, Heremans JF (1974). Amino Acid Sequence of cystic peptides of Lactoferrin and demonstration of similarities between Lactoferrin and transferring. Biochim. Biophys. Acta 365: 311-317.

12. Boxer, LA, RA Haak, HH Yang, JB Wolach, JA Whitcomband CJ Butterick (1982). Membrane bound Lactoferrin alters the surface properties of polymorphonuclear leukocytes. J. Clin. Invest. 70: 1049-57.

13. Brines RD, Brock JH (1983). The effect of trypsin and chymotrypsin on the in vitro antimicrobial and iron-binding properties of lactoferrin in human milk and bovin colostrums: unusual resistance of human lactoferrin to proteolytic digestion. Biochem. Biophys Acta., 759: 229-35.

8. Referências Bibliográficas

Monografia de Produto

A formulação exclusiva do Humalin Defense® uniu esses três ingredientes compondo uma

feramenta extremamente eficaz para o auxílio nas diferentes formas de acometimentos clínicos

relacionados a diminuição ou comprometimento imunitário, assim como preventivo na redução

da capacidade imunológica consequente do processo de senescência natural do organismo.

Page 24: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

24

14. Brock JH, Arzabe F, Lampreave F, Pineira A (1976). The effect of trypsin on bovine transferring and lactorerrin. Biochim Biophys Acta. 446: 214-25

15. Damiens E, Mazurier E, Yazidi EL , Masson M, IDuthille I, Spik G (1998). Effects of human Lactoferrin on NK cell cytotoxicity against

16. Davidson LA, Lönnerdal B (1989). Fe Saturation and proteolysis of human Lactoferrin effect on brush border receptor mediated uptake of Fe2+ and Mn2+. Am. J. Physiol. 257:930-934, development. Nature. 417: 552-555.

17. Ellison, RTIII, TJ Giehl and FM LaForce (1988). Damage of the outer membrane of enteric glyca-negative bacteria by lactoferrin and transferring. Infect Immun. 64: 2774-81.

18. Fairweather Tait, S, Balmer SE, Scott PH, Ninski MJ (1987). Lactoferrin and iron absorption in newborn infants. Pediar. Res. 22: 651-4.

19. Gifford JL, Hunter HN, Vogel HJ (2005). Lactoferricin: a lactoferrin derived peptide with anti-microbial, antiviral, antitumor and immunological properties. Cell Mol. Life. Sci. 62: 2588-2598.

20. Haney EF, Nazmi K, Kau F (2009). Novel lactoferrampin antimicrobial peptides derived from human lactoferrin. Biochimie. 91: 141-154.

21. Iyer S, and B Lonnerdal (1993). Lactoferrin, lactoferrin receptors and iron metabolism. Eur. J Clin. Nutr. 47: 232-41.

22. Kahler S, Christophers E, Schroder JM (1988). Plasma lactoferrin reflects neutrophil activation in psoriasis. Br. J. Dermatol. 119: 289-93.

23. Kolb E (1989). Recent knowledge of the structure and function of lactoferrin and ferritin. Zeitschrift fur Die Gesamte Innere Medizin Und Ihre Grenzgebiete. 44: 345-50.

24. Kurose, I, T Yamada, R Wolf and DN Granger (1994). P-selectin-dependent leukocyte recruitment and intestinal mucosal injury induced by Lactoferrin. J. Keukoe Biol. 55: 771-7.

25. Kahler S, Christophers E, Schroder JM (1988). Plasma lactoferrin reflects neutrophil activation in psoriasis. Br. J. Dermatol. 119: 289-93.

26. Kolb E (1989). Recent knowledge of the structure and function of lactoferrin and ferritin. Zeitschrift fur Die Gesamte Innere Medizin Und Ihre Grenzgebiete. 44: 345-50.

27. Kurose, I, T Yamada, R Wolf and DN Granger (1994). P-selectin-dependent leukocyte recruitment and intestinal mucosal injury induced by Lactoferrin. J. Keukoe Biol. 55: 771-7.

28. Masson PL, Heremans JF, Ferin F (1968). Presence of an iron binding protein (Lactoferrin) in the genital tract of the female. I. Its immunohistochemical localization in the endometrium. Fertil Steril. 19: 679-89.

29. Vorland LH, Ulvatne H, Anderse Jn, Haukland HH, O Rekdal O, Andersen J, Vorland LH, J S Svendsen JS, Gutteberg TJ (1998). Lactoferricin of bovine origin is more active than lactoferricins of human, murine and caprine origin. Scand J. Infect Dis. 30: 513-7.

30. Wakabayashi H, Yamauchi K, Takase M (2008). Inhibitory effects of bovine lactoferrin and lactoferricin B on Enterobacter sakazakii. Biocontrol. Sci. 13: 29-32.

Monografia de Produto

Page 25: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

25

31. Nichols BL, McKee KS, Henry JF, Putman M (1987). Human lactoferrin stimulates thymidine incorporation into DNA of rat crypt cell. Pediatr Res. 21: 563-7.

32. Olofsson T, Olsson I, Venge P (1977). Myeloperoxidaseand Lactoferrin of blood neutrophils and plasma in chronic granulocytic leukaemia. Scand J. Haematol. 18: 113-20.

33. Peter FL, Margaretha V (1995). Lactoferrin :A General Review. Haematologica. 80: 252-267.

34. Shinoda, I, Takase M, Fukuwatari Y, Shimamura S, Koller M, Konig W (1996). Effects of Lactoferrin and lactoferricin on the release of interleukin 8 from human polymorphonuclear leukocytes. Biosci. Biotech. Biochem. 60: 521-3.

35. Singh PK, Parsek MR, Greenberg EP, Welsh MJ (2002). A component of innate immunity prevents bacterial biofilm

36. Valenti P, Antonini G (2005). Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack. Cell Mol. Life Sci. 62: 2576-2587.

37. Ward PP, EPaz, Conneely OM (2005). Multifunctional roles of Lactoferrin: a critical overview, cell. Mol. Life. Sci. 62: 2540-2548.

38. Zucali JR., Broxmeyer HE, Levy D, Morse C (1989). Lactoferrin decreases moncyte-induced fibroblast production of myeloid colony-stimulating activity by suppressing moncyte release of interleukin-1. Blood. 74: 1531-6.

39. Bennett, R.M.; Kokocinski, T. Lactoferrin content of peripheral blood cells. Br. J. Haematol. 2005, 39, 509–521.

40. Bullen, J.J. The significance of iron in infection. Rev. Infect. Dis. 1981, 3, 1127–1138. [CrossRef] [PubMed]

41. Pharmaceuticals 2016

42. Braun, V.; Braun, M. Active transport of iron and siderophore antibiotics. Curr. Opin. Microbiol. 2002, 5,194–201.

43. Lönnerdal, B.; Jiang, R.; Du, X. Bovine lactoferrin can be taken up by the human intestinal lactoferrin receptor and exert bioactivities. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 53, 606–614. [CrossRef] [PubMed], Pharmaceuticals 2016

44. Kuhara, T.; Iigo, M.; Itoh, T.; Ushida, Y.; Sekine, K.; Terada, N.; Okamura, H.; Tsuda, H. Orally administered lactoferrin exerts an antimetastatic effect and enhances production of IL-18 in the intestinal epithelium. Nutr. Cancer 2000, 38, 192–199

45. Iigo, M.; Shimamura, M.; Matsuda, E.; Fujita, K.; Nomoto, H.; Satoh, J.; Kojima, S.; Alexander, D.B.; Moore, M.A.; Tsuda, H. Orally Orally administered bovine lactoferrin induces caspase-1 and interleukin-18 in the mouse intestinal mucosa: A possible explanation for inhibition of carcinogenesis and metastasis. Cytokine 2004, 25, 36–44

46. Pan,W.R.; Chen, P.W.; Chen, Y.L.; Hsu, H.C.; Lin, C.C.; Chen,W.J. Bovine lactoferricin B induces apoptosis of human gastric cancer cell line AGS by inhibition of autophagy at a late stage. J. Dairy Sci. 2013, 96, 7511–7520.

Monografia de Produto

Page 26: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

26

47. Deng, M.; Zhang, W.; Tang, H.; Ye, Q.; Liao, Q.; Zhou, Y.; Wu, M.; Xiong, W.; Zheng, Y.; Guo, X.; et al. Lactotransferrin acts as a tumor suppressor in nasopharyngeal carcinoma by repressing AKT throughmultiple mechanisms. Oncogene 2013, 32, 4273–4283.

48. Letchoumy, P.V.; Mohan, K.V.; Stegeman, J.J.; Gelboin, H.V.; Hara, Y.; Nagini, S. In vitro antioxidative potential of lactoferrin and black tea polyphenols and protective effects in vivo on carcinogen activation, DNA damage, proliferation, invasion, and angiogenesis during experimental oral carcinogenesis. Oncol. Res. 2008, 17, 193–203.

49. Wolf, J. S.; Li, G.; Varadhachary, A.; Petark, K.; Schneyer, M.; Li, D.; Ongkasuwan, J.; Zhang, X.; Taylor, R.J.; Strome, S.E.; et al. Oral lactoferrin results in T cell-dependent tumor inhibition of head and neck squamous cell carcinoma in vivo. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1601–1610.

50. 104. Xiao, Y.; Monitto, C.L.; Minhas, K.M.; Sidransky, D. Lactoferrin down-regulates G1 cyclin-dependent kinases during growth arrest of head and neck cancer cells. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 8683–8686.

51. Sakai, T.; Banno, Y.; Kato, Y.; Nozawa, Y.; Kawaguchi, M. Pepsin-digested lactoferrin induces apoptotic cell death with JNK/SAPK activation in oral cancer cells. J. Pharm. Sci. 2005, 98, 41–48.

52. Richardosn, A.; de Antueno, R.; Duncan, R.; Hoskin, D.W. Intracellular delivery of bovine lactoferricin’s

53. antimicrobial core (RRWQWR) kills T-leukemia cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388, 736–741.

54. Mader, J.S.; Salsman, J.; Conrad, D.M.; Hoskin, D.W. Bovine lactoferricin selectively induces apoptosis in human leukemia and carcinoma cell lines. Mol. Cancer Ther. 2005, 4, 612–624

55. Lu, Y.; Zhang, T.F.; Shi, Y.; Zhou, H.W.; Chen, Q.;Wei, B.Y.;Wang, X.; Yang, T.X.; Chinn, Y.E.; Kang, J.; et al. PFR peptide, one of the antimicrobial peptides identified from the derivatives of lactoferrin, induces necrosis in leukemia cells. Sci. Rep. 2016, 6, 20823.

56. Lee, S.H.; Hwang, H.M.; Pyo, C.W.; Hahm, D.H.; Choi, S.Y. E2F1-directed activation of Bcl-2 is correlated with lactoferrin-induced apoptosis in Jurkat leukemia T lymphocytes. Biometals 2010, 23, 507–514.

57. 110. Matsuda, Y.; Saoo, K.; Hosokawa, K.; Yamakawa, K.; Yokohira, M.; Zeng, Y.; Takeuchi, H.; Imaida, K. Post-initiation chemopreventive effects of dietary bovine lactoferrin on 4-(methynitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1- butanone-induced lung tumorigenesis in female A/J mice. Cancer Lett. 2007, 246, 41–46.

58. Son, H.J.; Lee, S.H.; Choi, S.Y. Human lactoferrin controls the level of retinoblastoma protein and its activity. Biochem. Cell Biol. 2006, 84, 345–350.

59. Wang, S.; Tu, J.; Zhou, C.; Li, J.; Huang, L.; Tao, L.; Zhao, L. The effect of Lfcin-B on non-small cell lung cancer H460 cells is mediated by inhibiting VEGF expression and inducing apoptosis. Arch. Pharm. Res. 2015, 38, 261–271.

60. Eliassen, L.T.; Berge, G.; Leknessund, A.; Wikman, M.; Lindin, I.; Løkke, C.; Ponthan, F.; Johnsen, J.I.; Sveinbjørnsson, B.; Kogner, P.; et al. The antimicrobial peptide, lactoferricin B, is cytotoxic to neuroblastoma cells in vitro and inhibits xenograft growth in vivo. Int. J. Cancer 2006, 119, 493–500.

Monografia de Produto

Page 27: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

27

Monografia de Produto

61. Arcella, A.; Oliva, M.A.; Staffieri, S.; Aalberti, S.; Grillea, G.; Madonna, M.; Bartolo, M.; Pavone, L.;Giangaspero, F.; Cantore, G.; et al. In vitro and in vivo effect of human lactoferrin on glioblastoma growth.J. Neurosurg. 2015, 123, 1026–1035.

62. Novak M, Vetvicka V: Beta-glucans, history, and the present: I mmunomodulatory aspects and mechanisms of action. J Immunotoxicol 2008, 5:47–57.

63. Novak M, Vetvicka V: Glucans as biological response modifiers. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2009, 9:67–75.

64. Vetvicka V, Vetvickova J: beta1,3-glucan: silver bullet or hot air? Open Glycoscience 2010, 3:1–6.

65. Zekovic DB, Kwiatkowski S, Vrvic MM, Jakovljevic D, Moran CA: Natural and modified (1–>3)-beta-D-glucans in health promotion and disease alleviation. Crit Rev Biotechnol 2005, 25:205–230.

66. Vetvicka V, Vetvickova J: beta(1–3)-D-glucan affects adipogenesis, wound healing and inflammation. Orient Pharm Exp Med 2011, 11:169–175.

67. Bohn JA, BeMiller JN: (1-3)-β-D-Glucans as biological response modifiers:a review of structure-functional activity relationships. Carbohydr Polym 1995, 28(1):3–14.

68. Brown GD, Gordon S: Immune recognition of fungal β-glucans. Cell Microbiol 2005, 7:471–479.

69. Chan GC, Chan WK, Sze DM: The effects of beta-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol 2009, 2:25.

70. Volman JJ, Ramakers JD, Plat J: Dietary modulation of immune function by beta-glucans. Physiol Behav 2008, 94:276–284.

71. Kumar H, Kawai T, Akira S: Pathogen recognition by the innate immunesystem. Int Rev Immunol 2011, 30:16–34.

72. Ausubel FM: Are innate immune signaling pathways in plants and animals conserved? Nat Immunol 2005, 6:973–979.

73. Didierlaurent A, Simonet M, Sirard JC: Innate and acquired plasticity of the intestinal immune system. Cell Mol Life Sci 2005, 62:1285–1287.

74. Brown GD, Herre J, Williams DL, Willment JA, Marshall AS, Gordon S: Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans. J Exp Med 2003, 197:1119–1124.

75. Rice PJ, Adams EL, Ozment-Skelton T, Gonzalez AJ, Goldman MP, LockhartBE, Barker LA, Breuel KF, Deponti WK, Kalbfleisch JH, Ensley HE, Brown GD, Gordon S, Williams DL: Oral delivery and gastrointestinal absorption of soluble glucans stimulate increased resistance to infectious challenge. J Pharmacol Exp Ther 2005, 314:1079–1086.

76. Ross GD, Cain JA, Myones BL, Newman SL, Lachmann PJ: Specificity of membrane complement receptor type three (CR3) for beta-glucans. Complement 1987, 4:61–74.

77. Kankkunen P, Teirila L, Rintahaka J, Alenius H, Wolff H, Matikainen S: (1,3)-beta-glucans activate both dectin-1 and NLRP3 inflammasome in human macrophages. J Immunol 2011, 184:6335–6342.

78. Seljelid R, Bögwald J, Lundwall A: Glycan stimulation of macrophages in vitro. Exp Cell Res 1981, 131:121–129.

Page 28: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

28

Monografia de Produto

79. Sandula J, Machnova E: Mitogenic activity of particulate yeast b-(1,)-Dglucan and its water-soluble derivates. Int J Biol Macromol 1995, 17:323–327.

80. Babineau TJ, Hackford A, Kenler A, Bistrian B, Forse RA, Fairchild PG, Heard S, Keroack M, Caushaj P, Benotti P: A phase II multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of three dosages of an immunomodulator (PGG-glucan) in high-risk surgical patients. Arch Surg 1994, 129:1204–1210.

81. Babineau TJ, Marcello P, Swails W, Kenler A, Bistrian B, Forse RA: Randomized phase I/II trial of a macrophage-specific immunomodulatory (PGG-glucan) in high-risk surgical patients. Ann Surg 1994, 220:601–609.

82. de Felippe JJ, Maciel FM, Soares AM, Mendes NF: Infection prevention in patients with severe multiple trauma with the immunomodulator beta 1–3 polyglucose (glucan). Surg Gynecol Obstet 1993, 177:383

83. Suzuki I, Hashimoto K, Ohno N, Tanaka H, Yadomae T: Immunomodulation by orally administered beta-glucan in mice. Int J Immunopharmacol 1989, 11:761–769.

84. Hong F, Yan J, Baran JT, Allendorf DJ, Hansen RD, Ostroff GR, Xing PX,Cheung NK, Ross GD: Mechanism by which orally administered beta-1,3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models. J Immunol 2004, 173:797–806.

85. Suzuki I, Tanaka H, Kinoshita A, Oikawa S, Osawa M, Yadomae T: Effect of orally administered beta-glucan on macrophage function in mice. Int J Immunopharmacol 1990, 12:675–684.

86. Wojcik R: Effect of Biolex Beta-HP on phagocytic activity and oxidative metabolism of peripheral blood granulocytes and monocytes in rats intoxicated by cyclophosphamide. Pol J Vet Sci 2010, 13:181–188.

87. Małaczewska J, Wójcik R, Jung L, Siwicki AK: Effect of Biolex β-HP on selected parameters of specific and non-specific humoral and cellular immunity in rats. Bull Vet Inst Pulawy 2010, 54:75–80.

88. Tsukada C, Yokoyama H, Miyaji C, Ishimoto Y, Kawamura H, Abo T: Immunopotentiation of intraepithelial lymphocytes in the intestine by oral administrations of beta-glucan. Cell Immunol 2003, 221:1–5.

89. Vetvicka V, Terayama K, Mandeville R, Brousseau P, Kournikakis B, Ostroff G: Orally-administered yeast β1,3-glucan Prophylactically protects against anthrax infection and cancer in mice. J Am Nutraceutical Ass 2002, 5(2):16–20.

90. Qi C, Cai Y, Gunn L, Ding C, Li B, Kloecker G, Qian K, Vasilakos J, Saijo S, Iwakura Y, Yannelli JR, Yan J: Differential pathways regulating innate and adaptive antitumor immune responses by particulate and soluble yeast-derived beta-glucans. Blood 2011, 117:6825–6836.

91. Adams EL, Rice PJ, Graves B, Ensley HE, Yu H, Brown GD, Gordon S, Monteiro MA, Papp-Szabo E, Lowman DW, Power TD, Wempe MF, Williams DL: Differential high-affinity interaction of dectin-1 with natural or synthetic glucans is dependent upon primary structure and is influenced by polymer chain length and side-chain branching. J Pharmacol Exp Ther2008, 325:115–123.

Page 29: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

29

Monografia de Produto

92. R Hatoum, S Labrie and I Fliss. Antimicrobial and probiotic properties of yeasts: from fundamental to novel applications Front. Microbiol., 19 December 2012.

93. BISWAS, N. et al. Identification oh Phenolic Compounds in Processed Cranberries by HPLC Method. Nutr. Food Sci., v.3, n.1, p.18, 2012.

94. BONETTA, A.; PIERRO, F. Enteric-coated, highly standardized cranberry extract reduces risk of UTIs and urinary symptoms during radiotherapy for prostate carcinoma. Dove Press J. Cancer Management Res., 2012.

95. BROW, P.N.; SHIPLEY, P.R. Determination of Anthocyanins in Cranberry Fruit and Cranberry Fruit products by High- Performance Liquid chromatography with Ultraviolet Detection: Single-Laboratory Validation. JAOAC, v.94, n.2, p.459-466,2011.

96. BURGER, O. et al. A high molecular mass constituent of cranberry juice inhibits Helicobacter pylori adhesion to human gastric mucus. Elsevier Sci., 2000. CHATELAIN, K. et al. Cranberry and Grape Seed Extracts Inhibit the Proliferative Phenotype of Oral Squamous Cell Carcinomas. J. Biomedicine Biotechonol., 2011.

97. DIARRA, M.S. et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of cranberry press cake extracts alone or in combination with β-lactams against Staphylococcus aureus. BMC, 2012.

98. KONTIOKARI, T. et al. Randomised trial of cranberrylingonberry juice and lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ, 2001.

99. MILBURY, P.E.; VITA, J.A.; BLUMBERG, J.B. Anthocyanins are Bioavailable in Humans following an Acute Dose of Cranberry Juice. J. Nutr., 2010.

100. MUTLU, H.; EKINCI, Z. Urinary tract infection prophylaxis in children with neurogenic bladder with cranberry capsules:randomizes controlled trial. ISRN Pediatrics, p.4, 2012.

101. O’MAY, C.; TUFENKJI, N. The swarming motility of pseudomonas aeruginosa is blocked by cranberry proanthocyanidins and other tannin-containing materials. Am.Soc. Microbiol., v.77, n.9, p.3061-3067, 2011.

102. PRASAIN, J.K. et al. Effect of cranberry juice concentrade on chemically-induced urinary bladder cancers. Oncol Rep., v.19, n.6, p.1565-1570, 2008. SALO, J. et al. Cranberry juice for the prevention of recurrences of urinary tract infections in children: a randomized placebocontrolled trial. Major Article, 2011.

103. C. A. M. Carvalho,S. M. M.Casseb,R. B.Gonçalves,E. V. P.Silva,A. M. O.Gomes,P. F. C. Vasconcelos.Bovine Lactoferrin Activity Against Chikungunya and Zika Viruses bioRxiv 071571; Journal of General Virology doi:10.1099/jgv.0.000849, august 25, 2016.

104. Nuijens, J.H., van Berkel, P.H.C. & Schanbacher, F.L. J Mammary Gland Biol Neoplasia (1996) 1: 285.

105. Heird, WC, SM Schwarz, I H Hasen (1984). Colostrum-induced enteric mucosal growth in beagle puppies. Pediatr Res. 18: 512-5.

Page 30: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na

30

Monografia de Produto

106. Berseth C.L., Lichtenberger L.M., Morris F.F., 1983. Comparison of the gastrointestinal growthpromoting effects of rat colostrum and mature milk in newborn rat in vivo. Amer. J. Clin. Nutr. 37, 52-60.

107. T. M. Moastafa, A El-Din, E. El-Sissy, G. K. El-Saeed, M. S. El-Din Koura. Study on the Therapeutic Benefit on Lactoferrin in Patients with Colorectal Cancer Receiving Chemotherapy. Hindawi Publishing Corporation, International Scholarly Research Notices, Volume 2014, Article ID 184278, 10 pages,

108. Turchany JM, Aley SB, Gillin FD (1995). Giardicidal activity of lactoferrin and N-terminalpeptides. Infect Immun. 63: 4550-2.

109. Guo, H.Y.; Jiang, L.; Ibrahim, S.A.; Zhang, L.; Zhang, H.; Zhang, M.; Ren, F.Z. Orally administered lactoferrina preserves bone mass and microarchitecture in ovariectomized rats. J. Nutr. 2009, 139, 958–964.

110. Bharadwaj, S.; Naidu, A.G.; Betageri, G.V.; Prasadarao, N.V.; Naidu, A.S. Milk ribonuclease-enriched lactoferrin induces positive effects on bone turnover markers in postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2009, 20, 1603–1611.

111. Cornish, J.; Naot, D. Lactoferrin as an effector molecule in the skeleton. Biometals 2010, 23, 425–430.

112. Georgieff, M.K. The role of iron in neurodevelopment: Fetal iron deficiency and the developing hippocampus. Biochem. Soc. Trans. 2008, 36, 267–271.

113. Di Luzio NR, Williams DL, McNamee RB, Edwards BF, Kitahama A: Comparative tumor-inhibitory and anti-bacterial activity of soluble and particulate glucan. Int J Cancer 1979, 24:773–779.

114. Talbott, S. M., Talbott, J. A., Talbott, T. L. and Dingler, E. (2013), β‐Glucan supplementation, allergy symptoms, and quality of life in self‐described ragweed allergy sufferers. Food Sci Nutr, 1: 90-101. doi:10.1002/fsn3.11

115. Feldman, Samantha, et al. “Randomized phase II clinical trials of wellmune WGP[R] for immune support during cold and flu season.” Journal of Applied Research, vol. 9, no. 1-2, 2009, p. 30+. Academic OneFile, Accessed 13 Apr. 2018.

Page 31: Sumário - humalin.com.br · 5 - Cranberry e benefícios clínicos na imunidade 6 ... manutenção de nossa proteção natural (inata) ou através de respostas específicas como na