síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na busca

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

GEILLY MARA SILVA DE PÁDUA

Síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na

busca de novos herbicidas

CUIABÁ-MT

2020

GEILLY MARA SILVA DE PÁDUA

Síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na

busca de novos herbicidas

Dissertação apresentada à

Universidade Federal de Mato Grosso,

como parte das exigências do

Programa de Pós-Graduação em

Química, para obtenção do título de

Mestre em Química, área de

concentração Química Orgânica.

Orientador: Lucas Campos Curcino

Vieira

CUIABÁ-MT

2020

Ficha Catalográfica

Agradecimentos

Às mulheres da minha vida, Lucilene, Gisele e a pequena Alice, minha mãe, irmã e

sobrinha. Por sempre me apoiar e ajudar.

Ao homem da minha vida, Marco Túlio, meu amado esposo. Por todo carinho,

conselhos, compreensão, paciência, cuidado e amor.

A minha família por entender minhas faltas nos encontros e almoços de domingo.

Ao meu orientador, Lucas por me conduzir nesse caminho árduo e belo da síntese

orgânica.

A professora Olivia por contribuir com o meu desenvolvimento acadêmico.

Aos participantes do grupo de Avaliação do Perfil químico e biológico de plantas e

fungos e aos amigos e colegas de laboratório, Matheus, Jonas, Eduardo, Angélica,

Carlos, professores Leonardo, Evandro e André. Muito obrigada pela troca de

conhecimentos e minutos de descontração.

Resumo

Os herbicidas sintéticos comumente comercializados têm sido, por anos, o

principal método de manejo de ervas daninha. Entretanto, o surgimento de resistência

a herbicidas e seus efeitos negativos a saúde e ao meio ambiente aumentaram a

preocupação social sobre seu uso e estimulou o interesse em descobrir compostos

herbicidas mais ecológicos sem impactar a produção de culturas agrícolas. Em vista

dessa necessidade, o presente trabalho realizou a síntese de uma coleção de

derivados de chalconas e as avaliou quanto a capacidade de inibir a fotossíntese por

meio do bloqueio do transporte de elétrons. Na primeira parte dessa pesquisa, utilizou-

se a condensação de Claisen Schmidt para sintetizar chalconas com diferentes

substituintes podendo ser grupos doadores ou receptores de elétrons (55a-m), e os

rendimentos variaram de 27-98%. A atividade herbicida das chalconas foi determinado

por três ensaios. Em um ensaio preliminar, fez-se medidas da fluorescência da

clorofila a dos discos de espinafre após exposição a 100µM dos compostos 55a-m, a

fim de fazer uma pré-seleção de compostos mais ativos. As substâncias 55a, 55d,

55g, 55i, 55j, 55k e 55l, que foram as mais ativas no ensaio semi in vivo, seguiram

para o teste in vivo realizado na espécie Ipomoea grandifolia. As chalconas 55a, 55d,

55g, 55k-l demonstraram ser inibidoras do fluxo de elétrons no FSII e FSI provocando

uma diminuição na produção de biomassa em plantas daninhas I. grandfolia, sendo

os compostos 55a e 55g nas concentrações são seletivos para a cultura de milho e

os compostos 55a e 55l seletivos para a cultura de feijão. O entendimento do

mecanismo de ação destes compostos é de grande contribuição nesta área, pois não

há relatos na literatura de estudos empregando essas chalconas como inibidoras da

fotossíntese.Na segunda parte, as chalconas 55e e 55j foram reduzidas para seu uso

subsequente na reação multicomponente para formar a chalcona hidrotriazina 57 que

foi obtida com 90% de rendimento. Uma metodologia reacional foi desenvolvida a

partir da reação de substituição nucleofílica aromática entre a chalcona 55k e o indol

62 para produzir o híbrido chalcona-indol 63 com 58% de rendimento, composto ainda

não relatado na literatura. Estudos da atividade herbicida dos compostos híbridos

moleculares formados será o próximo passo para conclusão desse trabalho.

Palavras-chave: Chalcona. Herbicida. Fotossistema II.

Abstract

For several years, the commonly marketed synthetic herbicides have been the

main method of weed management. However, the emergence of herbicide resistance

and its negative effects on both health and the environment induced an increased

social concern about its use and stimulated the interest in discovering ecological

herbicidal compounds without compromising the production of agricultural culture.

Considering this need, the present study synthesized a collection of chalcone

derivatives and evaluated their ability to inhibit photosynthesis by blocking electron

transport. In the first part of this study, Claisen Schmidt condensation was used to

synthesize chalcones with different substituents, grouped in either electron donor or

receptor donor (55a-m), and the yields ranging between 27-98%. The herbicidal

activity of chalcones was determined by three tests. In a preliminary test,

measurements of a chlorophylls fluorescence in spinach discs were made after

exposing the compounds 55a-m to 100μM, in order to make a pre-selection of more

active compounds. The substances 55a, 55d, 55g, 55i, 55j, 55k and 55l were the most

active compounds in the semi in vivo test and therefore were forwarded to the in vivo

test performed on the species Ipomoea grandifolia. Chalcones 55a, 55d, 55g and 55k-

l have been shown to inhibit electron flow in FSII and FSI causing a decrease in the

biomass production of the weed I. grandfolia. Among those, the compounds 55a and

55g are selective for maize cultivation while compounds 55a and 55l are selective for

bean cultivation. The elucidation of the mechanism of action of these compounds may

be considered a relevant contribution in this area, since there are no reports in the

literature about the use of these chalcones as photosynthesis inhibitors. In the second

part of this study, chalcones 55e and 55j were reduced for their subsequent use in the

multicomponent reaction to form chalcone hydrotriazine 57, which was obtained with

90% yield. A reaction methodology was developed using the nucleophilic aromatic

substitution reaction with chalcone 55k and indole 62 producing the hybrid chalcone-

indole 63 with 58% yield, a compound not yet reported in the literature. In order to

conclude the present study, the next step will focus on elucidating the herbicidal activity

of the formed molecular hybrid compounds.

Keywords: Chalcone. Herbicide. Photosystem II.

Lista de Figuras

Figura 1-Núcleo fundamental das estruturas chalcônicas. .................................................. 19

Figura 2-Chalconas isoladas das raízes da Pongamia pinnata. .......................................... 20

Figura 3-Chalcona isolada do fungo endofítico Ceriporia lacerata. ...................................... 20

Figura 4-Projeções de Newman da reação de eliminação E1cb.......................................... 24

Figura 5-Exemplos de atividades biológicas de Chalconas. ................................................ 25

Figura 6-Exemplos de híbridos moleculares contendo chalcona. ........................................ 26

Figura 7-Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol. ..................................................... 28

Figura 8-Híbridos chalcona-indol 38-40............................................................................... 29

Figura 9-Estrutura dos herbicidas mais comercializados. .................................................... 30

Figura 10-Esquema representando o fluxo de elétrons nos fotossistemas I e II. ................. 31

Figura 11-Compostos carbonílicos α,β-insaturados inibidores da fotossíntese. .................. 31

Figura 12-Derivados indólicos com atividade herbicida. ...................................................... 33

Figura 13-Híbrido entre herbicidas do grupo sulfonilureia e triazina. ................................... 34

Figura 14-Gráfico dos valores do parâmetro PIabs ensaio semi in vivo. ............................. 48

Figura 15-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k......................................... 48

Figura 16-Dados de parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a dos compostos

55a, 55d, 55g e 55k............................................................................................................. 50

Figura 17-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 24 h de contato dos compostos

com a I. grandifolia. ............................................................................................................. 51

Figura 18-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 72 h de contato dos compostos

com a I. grandifolia. ............................................................................................................. 51

Figura 19-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l na concentração de 50µM

após 24h de contato dos compostos com a I. grandifolia. .................................................... 52

Figura 20-Dados Biomassa seca na cultura de milho. ......................................................... 54

Figura 21-Dados Biomassa seca na cultura de feijão. ......................................................... 55

Figura 22-Espectro de IV dos compostos 55e e 56a. .......................................................... 56

Figura 23-Dados de RMN de 1H do composto 54k. ............................................................ 63

Figura 24-Íons imínium 65 e 66. .......................................................................................... 64

Figura 25-Espectro de RMN 1H do composto 55a (CDCl3). ................................................. 81

Figura 26-Espectro de RMN 13C do composto 55a (CDCl3). ................................................ 81

Figura 27-Espectro de IV do composto 55a. ....................................................................... 82

Figura 28-Espectro de RMN 1H do composto 55b (CDCl3). ................................................. 82

Figura 29-Espectro de RMN 13C do composto 55b (CDCl3). ............................................... 83

Figura 30-Espectro de IV do composto 55b. ....................................................................... 83

Figura 31-Espectro de RMN 1H do composto 55c (CDCl3). ................................................. 84

Figura 32-Espectro de RMN 13C do composto 55c (CDCl3). ................................................ 84

Figura 33-Espectro de IV do composto 55c. ....................................................................... 85

Figura 35-Espectro de RMN 13C do composto 55d (CDCl3). ............................................... 86

Figura 36-Espectro de IV do composto 55d. ....................................................................... 86

Figura 37-Espectro de RMN 1H do composto 55e (CDCl3). ................................................. 87

Figura 38-Espectro de RMN 13C do composto 55e (CDCl3). ................................................ 87

Figura 39-Espectro de IV do composto 55e. ....................................................................... 88

Figura 40-Espectro de RMN 1H do composto 55f (CDCl3). .................................................. 88

Figura 41-Espectro de RMN 13C do composto 55f (CDCl3). ................................................ 89

Figura 42-Espectro de IV do composto 55f. ........................................................................ 89

Figura 43-Espectro de RMN 1H do composto 55g (CDCl3). ................................................. 90

Figura 44-Espectro de RMN 13C do composto 55g (CDCl3). ............................................... 90

Figura 45-Espectro de IV do composto 55g. ....................................................................... 91

Figura 46-Espectro de RMN 1H do composto 55h (CDCl3). ................................................. 91

Figura 47-Espectro de RMN 13C do composto 55h (CDCl3). ............................................... 92

Figura 48-Espectro de IV do composto 55h. ....................................................................... 92

Figura 49-Espectro de RMN 1H do composto 55i (CDCl3). .................................................. 93

Figura 50-Espectro de RMN 13C do composto 55i (CDCl3). ................................................. 94

Figura 51-Espectro de IV do composto 55i. ........................................................................ 94

Figura 52-Espectro de RMN 1H do composto 55j (CDCl3). .................................................. 94

Figura 53-Espectro de RMN 13C do composto 55j (CDCl3). ................................................. 95

Figura 54-Espectro de IV do composto 55j. ........................................................................ 95

Figura 55-Espectro de RMN 1H do composto 55k (CDCl3). ................................................. 96

Figura 56-Espectro de RMN 13C do composto 55k (CDCl3). ................................................ 96

Figura 57-Espectro de IV do composto 55k. ....................................................................... 97

Figura 58-Espectro de RMN 1H do composto 55l (CDCl3). .................................................. 97

Figura 59-Espectro de RMN 13C do composto 55l (CDCl3). ................................................. 98

Figura 60-Espectro de IV do composto 55l. ........................................................................ 98

Figura 61-Espectro de RMN 1H do composto 55m (CDCl3). ................................................ 99

Figura 62-Espectro de RMN 13C do composto 55m (CDCl3). .............................................. 99

Figura 63-Espectro de IV do composto 55m. .................................................................... 100

Figura 64-Espectro de IV do composto 56a. ..................................................................... 100

Figura 65-Espectro de IV do composto 56b. ..................................................................... 101

Figura 66-Espectro de RMN 1H do composto 57 (CD3OD). ............................................... 101

Figura 67-Espectro de RMN 13C do composto 57 (CD3OD). .............................................. 102

Figura 68-Espectro de IV do composto 57. ....................................................................... 103

Figura 69-Espectro de RMN 1H do composto 63 (CDCl3). ................................................. 103

Figura 70-Espectro de RMN 13C do composto 63 (CDCl3)................................................. 104

Figura 71-Espectro de IV do composto 63. ....................................................................... 104

Figura 72-Espectro de RMN 1H do composto 53j (CDCl3). ................................................ 105

Figura 73-Espectro de RMN 13C do composto 53j (CDCl3). ............................................... 105

Lista de Esquemas

Esquema 1-Chalcona preparada a partir de reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki.

............................................................................................................................................ 21

Esquema 2-Obtenção de chalcona através de reação de acoplamento cruzado do tipo Heck.

............................................................................................................................................ 21

Esquema 3-Síntese de uma variedade de chalconas por meio de reação modificada da

olefinação de Julia-Kociensk. ............................................................................................... 22

Esquema 4-Reação de Wittig. ............................................................................................. 22

Esquema 5-Adição aldólica de Mukaiyama entre uma acetofenona e um benzaldeído

promovida por uma mistura de TMSOTf e i-Pr2NEt. ............................................................. 23

Esquema 6-Reação de Claisen-Schmidt. ............................................................................ 23

Esquema 7-Mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt. ........................................... 24

Esquema 8-Compostos hidrotriazina-chalcona ligado por dietér. ........................................ 27

Esquema 9-Reação de Ng para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina. .............................. 27

Esquema 10-Síntese do composto 37. ............................................................................... 29

Esquema 11-Sintese das chalconas 55a-m. ....................................................................... 36

Esquema 12-Síntese da chalcona reduzida 56a-b. ............................................................. 40

Esquema 13-Reação para obter o híbrido 57. ..................................................................... 40

Esquema 14-Reação para obter o híbrido 63. ..................................................................... 41

Esquema 15-Síntese da chalcona reduzida 56. .................................................................. 56

Esquema 16-Mecanismo reacional de redução do composto 56......................................... 57

Esquema 17-Reação multicomponente para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina. .......... 57

Esquema 18-Mecanismo reacional para a formação do composto 57. ............................... 59

Esquema 19-Tentativa de síntese dos compostos 60 e 61. ................................................ 59

Esquema 20-Mecanismos de formação do híbrido chalcona-indol 63. ................................ 63

Esquema 21-Tentativa de síntese do composto 64a-b. ...................................................... 63

Esquema 22-Mecanismo proposto para formação do composto 65. ................................... 64

Esquema 23-Mecanismo proposto para formação do composto 54k. ................................. 65

Lista de Tabelas

Tabela 1-Parâmetros fotossintéticos utilizados na análise dos gráficos de radar. ................ 43

Tabela 2-Síntese dos derivados de chalcona 55a-m. .......................................................... 45

Tabela 3-Dados de biomassa da I. grandifolia tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i,

55j, 55k e 55l nas concentrações de 50 e 100 µM. .............................................................. 53

Tabela 4-Otimização das condições reacionais para obtenção do composto 63. ................ 60

Lista de Símbolos e abreviaturas

ABS/RC: rendimento quântico do transporte de elétrons

ACN: Acetonitrila

CCD: cromatografica em camada delgada

Chl a: clorofila a

d: dubleto

DBU: 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno

DCMU: 3-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetilureia

DI0/RC: dissipação de energia não fotoquímica por centro de reação

DMEDA: 1,2-dimetiletilenodiamina

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

DPBP: 2,2'-bis(difenilfosfina)bifenil

DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno

Dppp: 1,3-bis(difenilfosfina)propano

EPSPs: enol-piruvilshiquimato-fosfato sintase

E1cb: eliminação unimolecular via carbânion

ET0: transporte de elétrons por centro de reação

FAO: Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura

FSI: fotossistema I

FSII: fotossistema II

HPPD: p-hidroxifenilpiruvato dioxigenase

IBAMA: Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais Renováveis

IV: infravermelho

J: constante de acoplamento

Kn: constante ‘de-excitação’ não fotoquímica

m: multipleto

OMS: Organização Mundial da Saúde

PEPC: Fosfoenolpiruvato carboxilase

PIabs: Índice de desempenho

PI(csm): Índice de desempenho da redução dos centros reacionais em tmax

PItotal: Desenpenho total

ppm: parte por milhão

PSIo: Rendimento quântico da probabilidade (em t = 0) do transporte de elétrons

além do QA-

QA: plastoquinona A

QB: plastoquinona B

RE0/RC: Fluxo de elétrons na redução por centro de reação

RMN: ressonância magnética nuclear

RNA-seq: ácido ribonucleico sequencial

s: singleto

SET: single eletron transfer (transferência de um elétron)

SINDVEG: Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Defesa Vegetal

sl: singleto largo

t: tripleto

THF: tetraidrofurano

TMSOTf: triflato de trimetilsilano

TR0/RC: fluxo de energia capturada por centro de reação

Vj: fluorescência variável relativa na banda J (2 ms)

δ: deslocamento químico

ΦEo: Rendimento quântico do transporte de elétrons de QA a QB

ψEo: Rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)

ΦRo: rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0) no FSI

δRo: Rendimento quântico do transporte de elétrons intersistema no FSI

Sumário 1- Introdução ..................................................................................................................... 15

2-Objetivos .......................................................................................................................... 18

2.1Geral ........................................................................................................................... 18

2.2 Específicos ................................................................................................................. 18

Parte I .............................................................................................................................. 18

Parte II ............................................................................................................................. 18

3-Revisão da literatura ......................................................................................................... 19

3.1 Chalconas .................................................................................................................. 19

3.2 Síntese de chalconas ................................................................................................. 20

3.2.1 Reações de acoplamento cruzado .......................................................................... 20

3.2.2 Reações de olefinação ............................................................................................ 21

3.2.3 Reações de condensação aldólica .......................................................................... 22

3.3 Hibridização Molecular ............................................................................................... 25

3.3.1 Híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina ........................................................... 26

3.3.2 Híbridos moleculares chalcona indol ....................................................................... 28

3.4 Herbicidas .................................................................................................................. 29

3.4.1 Atividade herbicidas de chalconas ........................................................................... 31

3.4.1 Atividade herbicidas de compostos indólicos ........................................................... 33

3.4.1 Atividade herbicidas de triazinas ............................................................................. 33

4- Procedimento experimental ............................................................................................. 35

4.1 Aspectos gerais .......................................................................................................... 35

4.2 Síntese das chalconas 55a-m .................................................................................... 36

(E)-chalcona (55a)116 .................................................................................................... 36

(E)-3-(4-bromofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (55b)116 ..................................................... 36

(E)-1-(4-bromofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55c)117 ..................................................... 37

(E)-1-(4-nitrofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55d)118 ........................................................ 37

(E)-3-(4-nitrofenil)-1- fenilprop-2-en-1-ona (55e)117 ....................................................... 37

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55f)119 ...................................... 37

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (55g)120 ....................................... 38

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55h)120 ......................................... 38

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55i)119 ...................................... 38

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55j)121 .......................................... 38

(E)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-fluorfenil)prop-2-en-1-one (55k)122 ............................. 39

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (55l)123 ........................................... 39

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-ona (55m)124 .......................................... 39

4.3 Síntese do composto 56a-b125 .................................................................................... 40

(E)-3-(4-aminofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (56a)70 ....................................................... 40

(E)-3-(4-aminofenil)-1-(-4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (56b)70 ...................................... 40

4.4 Síntese do composto 57126 ......................................................................................... 40

(E)-3-(4-(4,6-diamino-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-1(2H)-il)fenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (57) 70

..................................................................................................................................... 41

4.5 Síntese do composto 63 122 ........................................................................................ 41

(E)-1-(4-(1H-indol-3-il)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (63) .................... 42

4.6 Ensaio preliminar de inibição da fotossíntese (semi in vivo) 127 .................................. 42

4.7 Ensaio in vivo ............................................................................................................. 43

4.8 Análise estatística ...................................................................................................... 44

5-Resultados e Discussões.................................................................................................. 45

5.1-Síntese dos chalconas 55a-m .................................................................................... 45

5.2 Avaliação da atividade herbicida ................................................................................ 47

5.2.1 Avaliação da inibição da fotossíntese em ensaio semi in vivo ................................. 47

5.2.2 Avaliação da atividade herbicida em ensaios in vivo ............................................... 50

5.2.2.1 Fluorescência da Chl a ..................................................................................... 50

5.2.2.2 Biomassa seca .................................................................................................. 52

5.4 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina ........................................... 56

5.5 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-indol ....................................................... 60

6. Conclusões e Perspectivas .............................................................................................. 66

7. Referências bibliográficas ................................................................................................ 68

8- Anexo I-Espectros de RMN 1H, 13C e IV ........................................................................ 81

15

1- Introdução

O aumento da população mundial tem elevado a demanda de alimentos,

fazendo-se necessário o aperfeiçoamento dos métodos de produção. Neste contexto,

novas tecnologias têm sido desenvolvidas e empregadas para ampliar a produtividade

das lavouras assim como melhorar a qualidade dos alimentos. Para atender a

demanda agrícola, novas tecnologias são desenvolvidas, como o aperfeiçoamento de

máquinas e equipamentos para plantio colheita e monitoramento; criação de espécies

transgênicas com maior resistência ao ataque por pragas e patógenos; assim como

no desenvolvimento de agrotóxicos para mitigar ou até mesmo eliminar os danos

causados por agentes nocivos.1

Agrotóxicos, segundo a lei 7.802/1989, são produtos químicos naturais ou

sintéticos usados para matar insetos, microrganismos, ervas daninhas, dentre outros.

A justificativa para seu uso é o controle de doenças causadas por essas pragas ou o

crescimento de plantas indesejáveis, tanto no ambiente rural como no urbano.

O uso de agrotóxico no Brasil tem aumentado substancialmente desde 1990

devido ao aumento de áreas cultivadas desde então.2 Em termos de consumo de

defensivos agrícolas por região no Brasil, segundo boletim do Ministério do Meio

Ambiente (IBAMA), no ano de 2018, o maior consumidor foi o Centro-Oeste que

comprou 177.699,36 toneladas de ingredientes ativos. Em que, o estado de Mato

Grosso é o que utiliza mais da metade desses produtos.2

O crescimento do consumo de herbicidas causa preocupação no setor da

saúde, uma vez que a exposição aos agrotóxicos provoca doenças agudas, que são

aquelas que surgem com pouco tempo de contato com os agrotóxicos, ou doenças

crônicas, que são aquelas que se manifestam após um prolongado período de

contanto com essas substâncias. 3

Segundo a organização mundial de saúde (OMS), observa-se um aumento no

número de notificações de intoxicações por agrotóxico no período de 2007 a 2015.

Esse aumento foi de 139% nos casos de intoxicação nesse período, em que foram

registrados 25.000 casos, sendo registradas 1.186 mortes. Porém o próprio órgão

ressalta que a subnotificação de casos de intoxicação é da ordem de 1:50, ou seja,

para cada um caso que é notificado, outros 50 não são, indicando que a contabilidade

de intoxicados pelo contato direto ou indireto com agrotóxicos é ainda maior do que

os que se tem registrado.4

16

O clima tropical do país favorece a proliferação de plantas daninhas, o que

torna o país um grande consumidor de herbicidas. Dados do sindicato nacional da

indústria de produtos para defesa vegetal (SINDVEG) mostram que em 2017, os

herbicidas representaram 60% do total de agroquímicos utilizados no país.5

O uso continuado de um mesmo herbicida pode levar ao surgimento de plantas

resistentes ao agroquímico. Essa resistência é causada por um fator natural visto que

as plantas evoluem e acabam se adaptando as condições do ambiente. Por isso,

plantas resistentes necessitam de doses maiores ou até mesmo o uso de outros

herbicidas para o seu controle, aumentando os custos de produção e o consumo

desses produtos.6

Considerando as estatísticas sobre o uso indiscriminado de herbicidas, é

necessário e indispensável a busca de alternativas para a substituição dos herbicidas

comercializados atualmente, como o desenvolvimento de novas substâncias que não

sejam tão nocivas ao ambiente e à saúde humana. A busca por novos produtos com

maior seletividade e menor toxicidade torna-se uma interessante ferramenta de

pesquisa nesta área.7

Muitos trabalhos investigam compostos com potencial de ação herbicida para

o manejo alternativo de plantas daninhas. Tanto extratos como compostos isolados

de plantas ou microrganismo que apresentam alelopatia são apresentados como

herbicidas naturais.8–14 Isso porque as plantas e microrganismos produzem diversos

metabólitos de defesa, incluindo compostos fitotóxicos que servem para impedir o

crescimento de outras plantas que venham nascer a sua volta e lhe trazer algum tipo

de prejuízo.13 Assim, a síntese de moléculas baseadas em produtos naturais tem sido

explorada na busca por compostos com atividade herbicida e que apresentem baixa

toxicidade.15

A síntese orgânica de novos compostos para serem usados no controle de

crescimento de plantas daninha tem sido descrita por vários autores, e essas

substâncias apresentam diversos mecanismos de ação herbicida.16–19 No entanto,

compostos com atividade na inibição da fotossíntese são pouco explorado por

trabalhos de síntese orgânica de compostos com atividade herbicida. Substâncias que

inibem o funcionamento normal da fotossíntese são seletivas a ação em plantas, uma

vez que somente elas realizam fotossíntese. Por isso, compostos com esse tipo de

mecanismo podem ser menos agressivos a saúde humana.20

17

Portanto, a proposta desse trabalho é o desenvolvimento de metodologias

sintéticas para a obtenção de compostos derivados de produtos naturais, chalconas e

seus híbridos com compostos nitrogenados, assim como a avaliação da atividade

herbicidas destas moléculas com ação na inibição da fotossíntese e que atendam às

necessidades agroecológicas.

18

2-Objetivos

2.1Geral

Sintetizar uma coleção de derivados de chalconas empregando metodologias

descritas na literatura e/ou desenvolvimento de novas metodologias, e avaliar os

compostos sintetizados frente a inibição da fotossíntese.

2.2 Específicos

Parte I

• Sintetizar uma coleção de derivados chalconas;

• Caracterizar os compostos sintetizados pelas técnicas de espectroscópicas de

infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C;

• Avaliar os compostos sintetizados na inibição do fotossistema II (FSII) e

fotossistema I (FSI) em ensaios usando discos de espinafre (ensaio preliminar);

• Avaliar os compostos mais ativos em ensaios in vivo empregando a planta

daninha Ipomoea grandifolia;

• Realizar ensaios de seletividade dos compostos mais ativos.

Parte II

• Sintetizar híbridos moleculares chalconas-hidrotriazina;

• Desenvolver uma metodologia para a síntese de híbridos chalconas-indol;

19

3-Revisão da literatura

3.1 Chalconas

A estrutura química de uma chalcona é caracterizada por um cetona α,β–

insaturada, onde há a presença de dois anéis aromáticos A e B ligados por três

carbonos, sendo uma porção enona conjugada a uma insaturação (Figura 1).21 A

chalcona possui um sistema de elétrons π deslocalizados em ambos os anéis

benzeno. Moléculas com esse sistema tem uma maior probabilidade de passar por

reações de transferência de elétrons.22

Figura 1-Núcleo fundamental das estruturas chalcônicas.

As chalconas são naturalmente produzidas por diversas plantas e

microrganismos e participam da biossíntese de flavonoides e isoflavonoides.23 São

comumente encontradas em alimentos como frutas, legumes, especiarias, chás,

dentre outros.24

Wen e colaboradores isolaram das raízes da Pongamia pinnata (L.) Pierre 52

flavonóides, dentre eles 12 chalconas.25 Dos compostos obtidos, 10 apresentaram

efeitos inibitórios significativos contra a produção de óxido nítrico (NO) produzido por

lipopolissacarideos (LPS) em células microgliais (BV-2), quando comparadas ao

controle positivo, dexametasona®. Das chalconas isoladas, as moléculas 2-5

destacaram-se na atividade anti-inflamatória com valores de IC50 variando de 5,3 e

8,1 µM (Figura 2).

20

Figura 2-Chalconas isoladas das raízes da Pongamia pinnata.

Wang e colaboradores demonstraram que o fungo endofítico Ceriporia lacerata

extraído da planta hospedeira Cleistocalyx operculatus produz a chalcona (E)-1-(2,4-

diidroxi-6-metoxi-3,5-dimetilfenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (6), a qual foi identificada por

cromatografia líquida acoplado ao espectro de massa de alta resolução e por

comparação com padrão de referência autêntico (Figura 3).26

Figura 3-Chalcona isolada do fungo endofítico Ceriporia lacerata.

3.2 Síntese de chalconas

3.2.1 Reações de acoplamento cruzado

Dentre as diversas metodologias empregadas na síntese de chalconas, é

possível destacar as reações de acoplamento cruzado. Eddarir e colaboradores

utilizaram a reação de Suzuki para a obtenção da chalcona (9) partindo haletos de

acila (7) e um ácido p-metóxifenilborônico (8) na presença de um catalisador de

paládio, carbonato de césio e tolueno. A reação ocorreu em temperatura de refluxo

por 4 horas em atmosfera de argônio (Esquema 1). 27

21

Esquema 1-Chalcona preparada a partir de reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki.

A reação de Heck, um acoplamento cruzado entre haletos de arila e olefinas

também pode ser utilizado para a obtenção de chalconas. Zhang e colaboradores

realizaram a reação de Heck empregando diferentes haletos de arila e 1-fenilprop-2-

en-1-ona (10) com [(cinnamil)PdCl]2 como catalisador, dppp (1,3-

Bis(difenilfosfino)propano) como ligante, Et3N como base em tolueno a 100 °C por 20h

para a obtenção da chalcona (1) (Esquema 2).28

Esquema 2-Obtenção de chalcona através de reação de acoplamento cruzado do tipo Heck.

3.2.2 Reações de olefinação

Outra possibilidade sintética utilizada para obter chalconas são as reações de

olefinação. Kumar e colaboradores descrevem a síntese de chalconas e flavonas a

partir de uma modificação da reação de olefinação de Julia- Kociensk, que envolve o

acoplamento direto de heteroarilsulfonas com compostos carbonílicos. A nova

metodologia desenvolveu o composto 2-(benzo [d]tiazol-2-ilsulfonil)-1-feniletanonas

(11) como novo reagente para olefinação com derivados de aldeídos na presença de

base e solvente apropriado. A otimização reacional mostrou que rendimentos entre 24

e 88% do produto foram obtidos usando 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)

como base e tetrahidrofurano (THF) como solvente (Esquema 3). 29

22

Esquema 3-Síntese de uma variedade de chalconas por meio de reação modificada da olefinação de Julia-Kociensk.

Bustmann e Arnason utilizaram a reação de Wittig para obter chalcona a partir

de trifenil benzoil metileno fosforano (12) e benzaldeído, que exigiu 3 dias de refluxo

em benzeno e 30h em THF com rendimento de 70% (Esquema 4).30 Novas pesquisas

demostraram que o tempo de reação pode ser drasticamente reduzido quando

utilizado micro-ondas.31

Esquema 4-Reação de Wittig.

3.2.3 Reações de condensação aldólica

A condensação aldólica é uma importante estratégia para formação de ligação

carbono-carbono, que é útil na construção de chalconas. Como exemplo, temos a

reação de adição aldólica de Mukaiyama, uma reação de condensação nucleofílica de

enol silanos a compostos carbonílico catalisado por ácido de Lewis.32 Downey e

coautores relatam que a reação de Mukaiyama entre cetonas, ésteres e amidas com

aldeídos aromáticos promovida pelo uso de aminas terciarias e

trifluorometanossulfonato de trimetilsilil-(TMSOTf) para formar chalconas e cinematos.

A mistura TMSOTf/i-Pr2Net viabilizou a reação entre a acetofenona (13) e o

benzaldeído (14) para formar chalcona. Essa reação foi possível devido a formação

do intermediário -sililoxicarbonil, comprovado pela análise de RMN 1H da mistura

reacional após 1 hora de reação. O espectro de RMN 1H mostrou a presença do

intermediário, acetofenona e chalcona. Com base nos resultados dessa análise os

autores propuseram um mecanismo em que a conversão da acetofenona em enol

silano ocorre facilmente na presença de TMSOTf e da base, em que o TMSOTf

23

residual catalisa a adição do enol silano ao benzaldeído, que em seguida ocorre uma

eliminação para produzir a chalcona (1) com 90% de rendimento (Esquema 5).33

Esquema 5-Adição aldólica de Mukaiyama entre uma acetofenona e um benzaldeído promovida por uma mistura de TMSOTf e i-Pr2NEt.

Dentre as abordagens empregadas no preparo de chalconas, a condensação

de Claisen-Schmidt é a reação que apresenta mais relatos na literatura.34 Essa reação

é eficiente uma vez que utiliza condições reacionais brandas, catalisadores e

solventes acessíveis, além de uma versatilidade de combinação de reagentes

comerciais que viabiliza sintetizar chalconas com enorme diversidade estrutural.35–38

A reação de Claisen-Schmidt ocorre entre derivados de acetofenona e

benzaldeídos para formar uma cetona ,-insaturada. A reação é geralmente

catalisada por base e o metanol ou etanol são comumente usados como solvente

(Esquema 6).39

Esquema 6-Reação de Claisen-Schmidt.

O mecanismo da reação de Claisen-Schmidt inicia com a desprotonação da

acetofenona (I), formando o íon enolato (II), o qual é estabilizado por ressonância. Por

meio de uma adição nucleofílica, o íon enolato ataca a carbonila do benzaldeído (III)

formando um alcóxido (IV). O alcóxido é protonado pela água formando um produto

β-hidróxicetona (V). A reação prossegue por um mecanismo de reação de eliminação

do tipo E1cb , em duas etapas: Na primeira, a base abstrai um próton α à carbonila,

resultando no íon (VI) que, na segunda etapa, forma uma ligação π e elemina o grupo

hidroxila, para formação da cetona α,β–insaturada (VII) (Esquema 7).40

24

Esquema 7-Mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt.

As chalconas podem apresentar estereoisômeros Z ou E, sendo o isômero E

mais estável termodinamicamente. A formação do isômero E pode ser explicada na

etapa de eliminação (etapa VI) do mecanismo da condensação de Claisen-Schmidt.

A conformação anti-periplanar entre carbonila e o grupo fenil é a mais estável e

favorece a formação do estereoisômero de conformação E (Figura 4).41

Figura 4-Projeções de Newman da reação de eliminação E1cb.

A ampla diversidade estrutural de chalconas reflete em uma grande variedade

de aplicações biológicas. As chalconas têm propriedades farmacológicas como

antiviral (15),42 anti-inflamatória (16),43 antitumoral (17)44,45, dentre outras.44–51 As

chalconas também exibem atividade frente pragas como inseticida em Plutella

xylostella (18) 52, larvicida em Aedes aegypti (19) 53 e herbicida em que inibi a 4-

Coumarate: Coenzima A ligase (4CL) ou interrompe a função mitocondrial de pantas

(1)54,55 (Figura 5).

25

Figura 5-Exemplos de atividades biológicas de Chalconas.

3.3 Hibridização Molecular

Compostos híbridos são substâncias formadas a partir de dois ou mais

constituintes com estruturas distintas, mas que compartilham da mesma utilidade ou

atividade biológica. Essa estratégia sintética visa à obtenção de uma nova arquitetura

molecular, mas que conserve as características químicas dos compostos de origem,

assim somando a atividade biológica desempenhada por ambas as moléculas.56,57

As possibilidades de hibridização são inúmeras e a síntese orgânica leva em

consideração as características estéreo-eletrônicas do material de partida para definir

o melhor método de combinação molecular. Os híbridos moleculares podem ser

obtidos de duas formas, por um conector entre as moléculas ou pela fusão de uma

molécula na outra.56

Chalconas têm sido empregadas na hibridização molecular para a obtenção de

diversas moléculas bioativas. Híbridos formados a partir da fusão entre chalcona com

antraquinona (20) com atividade contra angiogênese,58 carbazol (21) com ação

antioxidante59 e com cumarina (22) com inibição da uréase.60 Também, têm sido

reportados híbridos formados a partir da ligação de chalconas com cafeína (23), o

qual apresenta atividade contra Leishmania panamensis61 e o hibrido chalcona amida

(24) que demonstra atividade contra células tumorais,24 dentre outros (Figura 6).72–77

26

Figura 6-Exemplos de híbridos moleculares contendo chalcona.

3.3.1 Híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina

A estrutura química da triazina é semelhante ao anel benzênico, no entanto,

três dos átomos de carbono que são substituídos por nitrogênios, assim sendo um

composto heteroaromático. As triazinas são estruturas privilegiadas encontradas em

muitas moléculas biologicamente ativas, com atividades anti-inflamatória,

antimicrobiana, antiviral, antitumoral, dentre outras, o que torna esta estrutura uma

importante ferramenta para o desenvolvimento de novos produtos.68

Na literatura têm sido reportados trabalhos envolvendo a síntese de híbridos

moleculares contendo a triazina e a chalcona, sendo estes compostos empregados

em diferentes atividades biológicas.

Em 2017, Ng e colaboradores produziram 15 compostos pela combinação

estrutural de hidrotriazinas (25) e chalconas (26) através de uma molécula de ligação

di-eter (Esquema 8).69 Os compostos 27 demonstraram atividade antitumoral contra

câncer de mama e coloretal.

27

Esquema 8-Compostos hidrotriazina-chalcona ligado por dietér.

Em 2016, Ng e colaboradores demonstraram a viabilidade sintética dos

derivados de chalcona hidrotriazina a partir de três etapas reacionais (Esquema 9) e

os produtos. Na primeira etapa foi realizada a redução do grupo NO2 do composto 28

empregando Fe e NH4Cl. A reação entre o composto 29 e cianoguanidina (30), levou

a obtenção do derivado de chalcona-biguanida (31). Por fim, a formação do híbrido

molecular 32a-b foi realizada pela reação entre o composto 31, acetona e ácido

clorídrico concentrado em etanol sob refluxo. Para o composto em que a hidrotriazina

é formada na posição meta foi preciso aquecer sob a irradiação de micro-ondas à

temperatura de 90 ºC.70 Os experimentos biológicos realizados pelos autores mostram

que o composto 32b inibiu simultaneamente enzimas que contribuem para o

crescimento de células do câncer de mama e colorretal.

Esquema 9-Reação de Ng para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina.

28

Baseado na atividade herbicida de compostos comerciais do grupo das

triazinas, o qual tem ação como inibidor da fotossíntese, espera-se que a hibridização

molecular entre chalcona e hidrotriazina é uma estratégia ainda não relatada para

produção de herbicida que atendam a demanda de sustentabilidade na cadeia

produtiva agrícola.

3.3.2 Híbridos moleculares chalcona indol

O anel indólico tem como estrutura base um anel benzeno fundido a um anel

pirrólico. Os compostos indólicos representam estruturas privilegiadas em várias

áreas da indústria farmacêutica, agroquímica, pigmentos e ciência dos materiais,

sendo assim importantes na síntese orgânica.71

Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol têm sido relatados onde o indol

substitui um dos anéis aromáticos da chalcona. Em que o indol pode estar ligado a

chalcona na posição 3 (33 e 34)71–7475–85 ou ligado a posição 5 (35)86–88 (Figura 7).

Figura 7-Híbridos moleculares de fusão chalcona-indol.

Esses compostos também podem se combinar através de um conector, que

pode ser uma ligação σ ou uma outra molécula. Dong e colaboradores reportaram a

síntese e o uso do hibrido chalcona indol como agente antitumoral.89 O composto 37

foi preparado por meio de duas etapas reacionais, sendo primeiramente realizada uma

condensação de Claisen Schimitd entre a 4-metóxi-2-hidróxiacetofenona e 2-

iodobenzaldeído em etanol e hidróxido de potássio. Em seguida, foi realizada a reação

entre o composto (36) e 5-cianoindol utilizando Pd(II), lauril sulfato de sódio e água. O

composto 37 foi obtido com rendimento de 40% (Esquema 10).

29

Esquema 10-Síntese do composto 37.

A síntese de híbridos chalcona-indol também foi reportada com atividade

antitumoral de colorretal.90 A síntese dos compostos 38-40 foi realizada por meio de

reações de acoplamento paládio catalisada (Figura 8). Os produtos foram obtidos

com rendimentos variando de 62-76% e caracterizados por ressonância magnética

nuclear e por espectrometria de massa.

Figura 8-Híbridos chalcona-indol 38-40.

3.4 Herbicidas

Herbicidas, um tipo de defensivo agrícola, são compostos químicos usados

para o controle de plantas invasoras que competem por recursos como nutrientes,

água, luz e solo com as demais culturas de interesse na agricultura.20

São muitos os herbicidas disponíveis comercialmente, e esses produtos são

diversificados quanto a sua composição, se sua atividade é sistêmica ou de contato,

modo de ação, seletividade e se têm atividade pré- e/ou pós-emergentes.91

O mecanismo de ação de um herbicida é bem variado, podendo atuar como

inibidores de pigmento, inibidores do crescimento de plântulas, inibidores do

metabolismo de nitrogênio, degradadores de membrana celular, inibidores do

crescimento vegetal, inibidores da síntese de aminoácidos, inibidores da síntese de

lipídeos ou inibidores da fotossíntese.92

30

Segundo dados do Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos

Naturais Renováveis (IBAMA), dentre os dez herbicidas mais utilizados em 2018, o

glifosato (41), um herbicida com atividade sistêmica, pós-emergente e atua como

inibidor da enol-piruvilshiquimato-fosfato sintase (EPSPs), está em primeiro lugar no

ranking seguido do ácido diclorofenoxiacético (42), o qual é um herbicida regulador do

crescimento vegetal, sistêmico e pós-emergente. Na quarta colocação está o inibidor

do fotossistema II (FSII), atrazina (43), o qual atua de forma pré e pós-emergente

(Figura 9).93

Figura 9-Estrutura dos herbicidas mais comercializados.

Os herbicidas inibidores da fotossíntese atuam bloqueando o fluxo de elétrons

fotossintéticos e podem ser divididos em dois grupos,31 os que inibem o transporte de

elétrons no fotossistema I (FSI) e os inibidores do FSII.94 Os principais herbicidas

inibidores do FSII comercializados no Brasil pertencem ao grupo das triazinas,

triazinonas, ureias, amidas e benzotiadiazinonas.

O uso de herbicidas baseados na inibição do aparato fotossintético é atraente

em razão desse ser um processo natural e vital das plantas, o que significa baixa

toxicidade ao meio ambiente a ao homem.30

O sítio de ação dos herbicidas inibidores do FSII é o bloqueio da transferência

de elétrons da plastoquinona A (QA) para plastoquinona B (QB). Esses herbicidas

competem com a QB pelo sítio ativo da proteína D1, interrompendo o fluxo de elétrons

para o FSI, o que reduz a produção de energia, levando a planta à morte (Figura

10).94

31

Figura 10-Esquema representando o fluxo de elétrons nos fotossistemas I e II.

3.4.1 Atividade herbicidas de chalconas

Tanto produtos naturais quanto moléculas obtidas de forma sintética têm sido

descritas como inibidoras da fotossíntese.15 Moléculas contendo o sistema carbonílico

α,β-insaturado representam uma classe de compostos que atuam bloqueando a

cadeia transportadora de elétrons na fotossíntese, como a ciclopent-4-eno-1,3-diona

(44),95 γ-lactona (45),96 ácido úsnico (46), 97 derivado de corilixina (47)98 e acetilamino

benzoquinonas (48) (Figura 11).99

Figura 11-Compostos carbonílicos α,β-insaturados inibidores da fotossíntese.

Fotossistema II

32

Embora haja espécies de plantas que produzem metabólitos com atividade

herbicida, o isolamento, identificação e caracterização dessas substâncias é um

processo demorado e, na maioria dos casos, são obtidos em pequenas quantidades.

Nesse contexto, a síntese de derivados de produtos com atividade alelopática já

conhecida representa uma alternativa importante no desenvolvimento de novos

herbicidas.100

Os efeitos tóxicos da chalcona sobre o metabolismo de plantas daninha tem

sido investigado por alguns trabalhos, e são usadas tanto chalconas isoladas de

plantas, como chalconas sintéticas.100 Os resultados inibitórios, principalmente desses

compostos sintéticos, geram compreensões para estudos posteriores a fim de

encontrar novos herbicidas, já que a síntese em grande escala da chalcona é viável

economicamente, além de não gerar resíduos como na produção dos herbicidas

encontrados comercialmente.101

Diferentes estruturas químicas de chalconas sintetica foram relatadas na

literatura como potentes compostos para seram aplicados como herbicida. No entanto,

nesses trabalhos, quando abordados, os compostos foram ativos com distintos

mecanismos de ação. Como exemplo, o artigo de Carla Díaz Tielas e colaboradores

demostrada que chalconas agiram como inibidoras da função mitocondrial nas raízes

da espécie Arabidopsis thaliana,55,102 Essa mesma autora utilizou RNA-seq, e as

alterações da transcriptoma em mudas de Arabidopsis thaliana mostrou que a

chalcona (1) inibiu principalmente uma enzima do metabolismo primário, a p-

hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD).6

O grupo da autora Opletalová notou atividade inibidora da fotossíntese de

chalconas hidroxiladas e nitro derivadas, produzidas a partir de acetipirazinas e

benzaldeidos. Os compostos testados reduziram o teor de clorofila na alga verde

Chlorella vugaris, além de inibir o transporte de elétrons em cloroplastos de

espinafre.103 Outro trabalho identificou que as chalconas também atuam como

inibidoras da fosfoenolpiruvato carboxilase (PEPC), uma enzima chave para a fixação

de carbono e aumento de biomassa na via fotossintética C4 de muitas das ervas

daninhas,1

Considerando que a chalcona é uma estrutura privilegiada presente em

inúmeras moléculas biologicamente ativas, a qual apresenta um sistema carbonílico

α,β-insaturado, a síntese de derivados de chalconas mostra-se uma alternativa

33

interessante para o estudo de novos compostos com atividade herbicida com ação no

transporte de elétrons no FSII.

3.4.1 Atividade herbicidas de compostos indólicos

Os compostos indólicos também representam uma importante classe de

compostos com atividade biológica, e isso tem motivado pesquisas sobre seus

derivados como agentes que afetam a germinação e o crescimento de plantas.104 São

relatados tanto indóis substituídos,105 assim como estruturas contendo indol ligado a

outras moléculas.106

Em trabalho prévio publicado pelo nosso grupo de pesquisa, Mendes e

colaboradores reportaram a síntese e avaliação da atividade herbicida de derivados

indólicos (49-50) como bloqueadores do transporte de elétrons no FSII, tornando-o

um forte candidato ser usado como herbicida (Figura 12).15

Figura 12-Derivados indólicos com atividade herbicida.

Neste contexto, considerando a atividade herbicida de chalconas e indóis, a

síntese de híbridos chalcona-indol representa uma importante ferramenta de estudo

para o desenvolvimento de novas moléculas com melhor e mais seletiva atividade

herbicida, além de serem menos tóxicas ao meio ambiente e seres humanos.15,20

3.4.1 Atividade herbicidas de triazinas

As triazinas tem uma estrutura heterocíclica aromática com três nitrogênios que

facilita seus derivados ligar-se a uma variedade de enzimas e receptores em sistemas

biológicos107 e, por isso, exibe ampla atividades farmacológicas descritas.108–111 Além

34

das diversas aplicações desse composto, ele também é amplamente utilizado

comercialmente como herbicida, conhecido com Atrazina®.111

Dessa maneira, os compostos contendo uma porção de triazina tem recebido

uma atenção especial na investigação de novos compostos utilizados na regulação

do crescimento de plantas. Há também trabalhos que fizeram modificação estrutural

em herbicidas comerciais, adicionando uma molécula de triazina em uma posição

especifica a fim de viabilizar sua aplicação com menor impacto ambiental.112,113 Como

é o caso do trabalho de Zhou e colaboradores, que sinteticamente, inseriu uma

molécula de triazina em um herbicida sulfonilureia, como nos compostos 51a-b114 e

nos compostos 52a-e 115 (Figura 13). Os autores concluíram que a taxa degradação

em solo ácido dos novos compostos é de 9 a 10 vezes mais acelerada do que o

herbicida inicial e, portanto, o composto híbrido é muito mais potente e sua

degradação mais rápida facilita sua aplicação sem deixar resíduos.

Figura 13-Híbrido entre herbicidas do grupo sulfonilureia e triazina.

Levando em conta as propriedades biológicas de indóis e triazinas como

herbicidas15,92, é relevante a síntese de derivados híbridos contendo em suas

estruturas chalcona e esses compostos nitrogenados, assim obtendo compostos

herbicidas com possível atividade amplificada.

35

4- Procedimento experimental

4.1 Aspectos gerais

Todos os reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos da Aldrich

Chemical Co. e utilizados sem purificação adicional. Cromatografia em coluna foi

realizada usando sílica gel Merck (230-400 mesh). A cromatografia em camada

delgada (CCD) foi realizada usando sílica gel GF254 da Merck com 0,25 mm de

espessura. Para visualização das manchas nas placas de CCD utilizou-se luz de

radiação na região do ultravioleta (UV 254 nm), vapor de iodo ou solução de

permanganato de potássio.

Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C foram

registrados em um instrumento Bruker AscendTM 500 MHz. As constantes de

acoplamento (J) são dadas em hertz (Hz) e os deslocamentos químicos (δ) são

descritos em partes por milhão (ppm), referenciados ao padrão interno tetrametilsilano

(TMS). As abreviaturas d, dd, m, sl,s, t referem-se a dubleto, duplo dubleto, multipleto,

singleto largo, singleto e tripleto respectivamente. Todos os espectros de RMN foram

obtidos utilizando CDCl3 ou CD3OD.

As análises por espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier

foram realizadas em um espectrofotômetro Shimadzu Iraffinity-1. As pastilhas foram

preparadas misturando o composto (1mg) com KBr puro e anidro (100mg). A

aquisição dos espectros foi realizada utilizando o software IRSolution (versão 1.50).

Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão PFM-

II/MS Tecnopon.

As curvas transientes de fluorescência de clorofila a (Chl a) foram medidas

usando um analisador Hansatech Handy-Plant Efficient, uma matriz de três LEDs

permitiu a iluminação com luz contínua de 650 nm (intensidade de 2830 µmol de fótons

m-2 s-1).

36

4.2 Síntese das chalconas 55a-m

Esquema 11-Sintese das chalconas 55a-m.

Em um balão reacional foram colocados acetofenona substituída (1mmol) e

derivados de benzaldeído (1 mmol) em metanol (30 mL). A mistura foi mantida sob

agitação magnética em banho de gelo. Após os reagentes estarem dissolvidos, uma

solução aquosa de KOH (6M, 4mL) foi adicionada gota-a-gota. As reações foram

monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD), utilizando-se como

eluente hexano e acetato de etila na proporção de 9:1. Os compostos obtidos foram

filtrados à vácuo e lavados com água destilada e metanol gelado. Em seguidas

recristalizados em etanol a quente.

(E)-chalcona (55a)116

Rendimento: 98%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 59 °C. IV

(pastilha KBr, cm−1): 686, 774, 887, 1604, 1658, 3024, 3055. RMN

1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,40-7,42 (m, 3H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,58

(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H).

RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 122,3; 128,7; 128,7; 128,8; 129,2; 130,8; 133,0; 135,1;

138,4; 145,1; 190,8.

(E)-3-(4-bromofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (55b)116


(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1396, 1481, 1597, 1658, 3055.

RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,50-7,52

37

(m, 4H), 7,53 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H). RMN

13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 122,5; 124,8; 128,5; 128,7; 129,8; 132,2; 132,9; 133,8; 138,0;

143,4; 190,2.

(E)-1-(4-bromofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55c)117


(pastilha KBr, cm−1): 756, 825, 1002, 1072, 1211, 1450, 1604,

1658, ,2368,3055. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,40-7,42 (m,

3H), 7,46 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,87

(d, J = 8,5 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,4; 127,9; 128,5; 129,0; 130,0;

130,8; 131,9; 134,7; 136,9; 145,4; 189,4.

(E)-1-(4-nitrofenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (55d)118


(pastilha KBr, cm−1): 848, 1203, 1334, 1450, 1597, 1658, 3055.

RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,45-7,51 (m, 4H), 7,66-7,68 (m,

2H), 7,86 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H). RMN

13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,3; 123,9; 128,7; 129,1; 129,4; 131,2; 134,3; 143,0; 146,8;

150,1; 189,0.

(E)-3-(4-nitrofenil)-1- fenilprop-2-en-1-ona (55e)117


(pastilha KBr, cm−1): 810, 1072, 1319, 1396, 1512, 1604, 1658,

3008. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,52-7,56 (m, 2H), 7,62-

7,67 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 3H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 8,74 Hz, 2H). RMN

13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 124,2; 125,7; 128,6; 128,8; 133,3; 137,5; 141,0; 141,5; 148,5;

189,6.

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55f)119


(pastilha KBr, cm−1): 810, 1072, 1319, 1396, 1512, 1604, 1658,

3008. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,88 (s, 3H), 6,97 (d, J =

8,9 Hz, 2H), 7,48-7,55 (m, 5H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H).

38

RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 55,8; 114,2; 122,7; 124,8; 130,0; 131,2; 132,5; 134,3;

142,8; 163,8; 188,7.

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (55g)120


(pastilha KBr, cm- 1): 817, 1072, 1157, 1404, 1481, 1604, 1658,

3032. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H,),

7,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7, 55 (d, J = 8,4, 2H), 7,73 (d, J =

15,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,5 e 8,7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 115,7 (d,

JCF = 22,0 Hz); 122,0, 124,9, 129,8, 131,0 (d, JCF = 8,8 Hz); 132,2; 133,7; 134,3 (d, JCF

= 2,9Hz); 143,6; 164,4 (d, JCF = 255,3Hz); 188,5.

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55h)120

Rendimento: 43%. Sólido amarelo. Ponto de fusão: 142 °C.

IV (pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1327, 1404, 1589, 1658,

3078. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,44-7,52 (m, 3H), 7,57

(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 8,8

Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 121,4; 123,6; 129,1; 129,7; 132,1; 132,9; 142,5;

145,0; 149,8; 188,4.

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metóxifenil)prop-2-en-1-ona (55i)119


(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1334, 1396, 1512, 1589, 1651,

3001. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,85 (s, 3H), 6,93 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 4H), 7,78 ( d, J = 15,5 Hz, 1H),

7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 55,4; 114,5; 119,1; 127,4;

129,9; 130,3; 131,8; 137,2; 145,3; 161,8; 189,4.

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (55j)121



1658, 3109. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,58 (d, J = 15,8

Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 15,8 Hz, 1H),

39

7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 124,3;

125,1; 128,6; 129,0; 130,1; 132,2; 136,2; 140,8; 142,1; 148,7; 188,5.

(E)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1-(4-fluorfenil)prop-2-en-1-one (55k)122


(pastilha KBr, cm−1): 810, 1226, 1373, 1435, 1527, 1597,

1651, 2800, 2900. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,03 (s, 6H),

6,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,29 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8

Hz, 2H),7,78 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H) RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ:

40,1 (2x); 111,8, 115,4 (d, JCF = 21,1Hz); 116,4, 122,5, 130,8 (d, JCF = 9,0Hz); 131,2

(d, J = 9,0 Hz); 132,5, 135,4 (d, JCF = 3,0 Hz), 146,1, 152,1, 165,3 (d, J = 254,0 Hz ),

189,0.

(E)-3-(4-bromofenil)-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (55l)123


(pastilha KBr, cm−1): 802, 1072, 1396, 1481, 1597, 1658, 3078.

RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 7,45-7,58 (m, 6H), 7,79(d, J = 15,6

Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,24 (sl, 1H). RMN 13C

(CDCl3, 125 MHz) δ:119,9; 130,0; 130,5; 132,1; 132,2; 132,4; 132,6; 132,7; 142,7;

143,3; 147,4; 184,9.

(E)-1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1-ona (55m)124


(pastilha KBr, cm−1): 817, 1072, 1396, 1473, 1597, 1651, 3055.

RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 6,51 (dd, J = 1,9 e 3,4 Hz, 1H),

6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8.7

Hz, 2H) RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) δ: 113,1; 117,0; 119,0; 128,2; 130,3; 131,4; 132,2;

137,2; 145,4; 151,8; 189,0.

40

4.3 Síntese do composto 56a-b125

Esquema 12-Síntese da chalcona reduzida 56a-b.

Em um balão de fundo redondo contendo uma solução da chalcona 55e ou 55j

(1,0 mmol) em etanol (5,0 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (5,0 mmol) e HCl (1mL). A

reação foi mantida sob refluxo por uma hora. Ao término do tempo reacional, a reação

foi resfriada a temperatura ambiente e adicionado uma solução de NaOH 1M. A

suspensão formada foi filtrada e o sobrenadante foi extraído usando acetato de etila

(3 x 20mL), a fase orgânica foi concentrada a pressão reduzida. O sólido restante foi

purificado em cromatografia em coluna usando como eluente diclorometano/ metanol

95:05.

(E)-3-(4-aminofenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona (56a)70


(pastilha KBr, cm−1): 825, 995, 219, 1512, 1558, 1643, 3224,

3332,3433.

(E)-3-(4-aminofenil)-1-(-4-bromofenil)prop-2-en-1-ona (56b)70



1643, 3224, 3340, 3433.

4.4 Síntese do composto 57126

Esquema 13-Reação para obter o híbrido 57.

41

Em um balão de fundo redondo foram adicionados a chalcona 56a (20mmol),

propanona (20,0 mL) cianoguanidina (21 mmol) e ácido clorídrico concentrado (24

mmol). A reação foi mantida sob refluxo por 3 h e sólido formado foi filtrado e lavado

com éter etílico. Não foram necessárias etapas posteriores de purificação do

composto 57.

(E)-3-(4-(4,6-diamino-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-1(2H)-il)fenil)-1-fenilprop-2-en-1-

ona (57) 70

Rendimento: 90%. Sólido marrom. Ponto de fusão: 215 °C.


2985, 3147, 3302. RMN 1H (CD3OD), 500 MHz) δ: 1,49 (s,

6H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 7,65

(t, J = 7,44 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H) RMN 13C (CD3OD, 125 MHz) δ: 27,6; 71,7; 125,1;

129,7; 129,9; 131,6; 131,7; 134,4; 137,8; 138,3; 139,1; 144,1; 159,4; 159,5; 191,9.

4.5 Síntese do composto 63 122

Esquema 14-Reação para obter o híbrido 63.

Em um balão de fundo redondo foram adicionados a chalcona 55k (1 mmol),

indol (1,5 mmol), carbonato de césio (2mmol) e água (10,0 mL). A mistura reacional

foi mantida sob agitação magnética a 100 ºC por 24h. Assim que a reação foi resfriada

a temperatura ambiente, foi adicionado clorofórmio (20 mL) e lavada com água (3 x

20ml). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto purificado

por coluna cromatográfica usando como eluente hexano-acetato de etila (8:2).

42

(E)-1-(4-(1H-indol-3-il)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)prop-2-en-1-ona (63)



2800, 2908. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,05 (s, 6H), 6,70

(d, J = 9,01 Hz, 2H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,78, 1H), , 7,35-7,39 (m, 3H), 7,57

(d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,66 ( d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,69 (d, J =

7,48 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,64 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3,

125 MHz) δ:40,34; 104,9; 110,8; 112,0; 116,6; 121,1; 121,5; 123,0; 123,6; 127,7;

130,0; 130,2; 130,7; 135,7; 136,8; 143,2; 146,3; 152,4; 189,4.

4.6 Ensaio preliminar de inibição da fotossíntese (semi in vivo) 127

A avaliação da fluorescência da Chl a semi in vivo foi realizada de acordo com

a metodologia descrita por Strasser e colaboradores. Foram feitos dez discos com 1

centímetro de diâmetro em folhas de espinafre (S. oleracea L), obtidas

comercialmente, e colocados em placas de Petri. (9cmx10cm) contendo 20mL do

meio Krebs modificado: NaCl (115mM), KCl (5,9mM), MgCl2 (1,2mM), KH2PO4

(1,2mM), Na2SO4 (1,2mM), CaCl2 (2,5mM) e NaHCO3 (25mM) ajustado a pH 7,4. As

placas contendo os discos permaneceram sob agitação (130rpm) por um fotoperíodo

de 12h à temperatura ambiente. Após esse período, foram adicionadas alíquotas das

substâncias 55a-m na concentração de 100 µM. Para o controle negativo adicionou-

se o mesmo volume de dimetilsulfóxido (DMSO) e para o controle positivo foi

empregado 3-(3,4-diclorofenil)-1,1-dimetilureia (DCMU). Após 6h de incubação, os

discos permaneceram por 30 min no escuro, e em seguida foram realizadas as

medidas de fluorescência da Chl a com um Hansatech Handy PEA (Plant Efficient

Analyser). Os dados foram processados com o programa Biolyzer_HP3, onde foram

avaliados 15 parâmetros fotossintéticos. Para cada composto foram realizadas 30

replicatas. Os parâmetros analisados nesse trabalho estão descritos abaixo.

43

Tabela 1-Parâmetros fotossintéticos utilizados na análise dos gráficos de radar.

Índice de desempenho (PIx)

PIabs Calculado com base na absorção

PI(csm) Redução dos centros reacionais em tmax

PItotal Desempenho total

Fluxos de energia específicos (por aceitador de elétrons primário no centro de reação do FSII

ABS rendimento quântico do transporte de elétrons

TR0 fluxo de energia capturada

ET0 transporte de elétrons

DI0 Dissipação de energia não fotoquímica

RE0 Fluxo de elétrons na redução

Rendimento quânticos e eficiência

Vj Ação do pool das quinonas

PSI0

Probabilidade (em t = 0) do transporte de elétrons além do QA

-

ΦE0

Rendimento quântico do transporte de elétrons de QA a QB

ψE0

rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)

ΦR0

rendimento quântico do transporte de elétrons em (t=0)

δR0

rendimento quântico do transporte de elétrons intersistema no FSI

4.7 Ensaio in vivo

Sementes de Ipomoea grandifolia foram tratadas com ácido sulfúrico

concentrado para quebrar a dormência de germinação e lavadas com água. Em

seguida, as sementes foram colocadas em copos plásticos (10,5 cm de diâmetro

superior, 7,5 cm de diâmetro inferior e 7,0 cm altura) preenchidos com 100 g de uma

mistura de solo/vermiculita (80:20 m/m). Os copos foram regados todos os dias,

mantidos em casa de vegetação a 25-30 °C e sob iluminação natural dia/noite

(13h/11h).

As plantas foram selecionadas pela uniformidade de tamanho após 5 dias de

crescimento. Plantas de tamanho semelhante foram separadas em três grupos:

controle negativo (DMSO), controle positivo (DCMU) e amostras experimentais, as

quais foram manualmente pulverizadas até o ponto de gotejamento com os compostos

55a, 55d, 55g, 55i-l nas concentrações de 50 e 100 µM. Cada concentração foi

testada em cinco conjuntos de copos, cada copo contendo três plantas .

44

Medidas de fluorescência da Chl a foram efetuadas após 24 e 72 horas de

contato das plantas com os compostos. As plantas foram mantidas no escuro por 30

min, em seguida, foram excitadas com luz de uma matriz de três diodos emissores de

fornecendo 3000 µmol m–2 s–1 de luz vermelha (650 nm). As curvas de indução de

fluorescência de Chl a foram medidas à temperatura ambiente com um aparelho

Hansaech Fluorescence Handy PEA (plant efficiency analyzer) portátil.

Após dez dias de contato dos compostos com as plantas, as medidas de

biomassa seca realizaram-se a partir das massas das partes aérea e das raízes de

cada planta, após secagem em estufa a 60 ºC até obtenção de massa constante, que

posteriormente foi mensurada utilizando balança analítica.

As culturas de milho (Zea mays) e feijão (Phaseolus vulgaris) também foram

testadas seguindo as mesmas condições metodológicas empregada na Ipomoea

grandifolia. Os compostos avaliados foram o 55a, 55d, 55g, 55l na concentração de

50 µM. Após 13 dias de tratamento dessas plantas com os compostos, a biomassa

seca da parte aérea e da raiz de cada planta foi mensurada a partir de secagem em

estufa.

4.8 Análise estatística

A atividade inibidora do fotossistema foi realizada em delineamento

inteiramente casualizado e os dados foram analisados no programa estatístico SPSS

11.0, incluindo análise de variância (ANOVA) para as diferenças entre médias em

todos os testes.

45

5-Resultados e Discussões

Parte I

5.1-Síntese dos chalconas 55a-m

A síntese dos derivados de chalcona 55a-m foi realizada por meio da reação

de condensação aldólica de Claisen Schmidt, utilizando diferentes acetofenonas e

benzaldeídos substituídos com grupos doadores e/ou retiradores de elétrons, assim

como anéis heteroaromáticos. Nessa reação, foi utilizado hidróxido de potássio como

base e metanol como solvente a 0 ºC. Após três horas de reação, o precipitado

formado foi filtrado, lavado com água gelada e purificado por recristalização em etanol.

Os rendimentos químicos obtidos variaram de 27 a 98% (Tabela 2). 38

Tabela 2-Síntese dos derivados de chalcona 55a-m.

Chalcona X R1 R2 Rendimento (%)

55a CH H H 98

55b CH H Br 59

55c CH Br H 93

55d CH NO2 H 86

55e CH H NO2 55

55f CH OMe Br 56

55g CH F Br 33

55h CH NO2 Br 43

55i CH Br OMe 88

55j CH Br NO2 80

55k CH F N(Me)2 68

55l N H Br 40

55m CH Br -* 27

* na síntese do composto 55m foi utilizado o furfuraldeído.

46

Os diferentes rendimentos químicos estão relacionados com as propriedades

dos substituintes em doar ou retirar elétrons do anel aromático ocasionando

alterações na densidade eletrônica da carbonila influenciando na sua reatividade.

Substituintes retiradores de elétrons tornam a densidade eletrônica da carbonila

parcialmente negativa, ou seja, mais reativa, o contrário ocorre quando o substituinte

é doador de elétrons fazendo com que a carbonila apresente uma densidade

eletrônica parcialmente positiva e dessa forma menos reativa. Para reações

catalisadas por uma base forte, a etapa determinante da reação é a adição nucleofílica

do enolato, o ânion da acetofenona, ao carbono da carbonila do benzaldeído,

produzindo o composto intermediário β-hidroxil cetona. Como todo esse processo está

em equilíbrio termodinâmico, grupos ligados ao anel aromático tanto da acetofenona

como do benzaldeído podem inibir a reatividade do enolato e por consequência

influenciar a etapa de eliminação. 128

Percebe-se que a chalcona 55a, que não apresenta grupo substituinte em

nenhum dos anéis foi a que demostrou melhor rendimento, com valor de 98%,

semelhante ao encontrado na literatura. As chalconas com grupos retiradores de

elétrons no anel A apresentou melhor rendimentos para o átomo de Bromo (55c, 55i

e 55j), seguido pelo grupo nitro (55d, 55h) e do átomo de flúor. Grupos retiradores de

elétrons no anel B (55b, 55e, 55l e 55m) não contribuíram para aumentar o rendimento

da reação. Os grupos doadores apresentaram maior rendimento em chalconas em

que estão ligados ao anel B como nas chalconas 55k e 55i quando comparadas as

chalconas em que esse grupo está ligado ao anel A (55f e 55l).

Os compostos 55a-m foram caracterizados pelas técnicas espectroscópicas de

IV e RMN de 1H e 13C, os dados obtidos corroboram com os encontrados na literatura.

Para o composto 55c, no espectro de RMN de 1H foram observados dois

dubletos em 7,46 (hidrogênio ) e 7,80 ppm (hidrogênio ) com constante de

acoplamento de 15,71 Hz, característico de uma olefina com estereoquímica E. A

ressonância dos elétrons π da ligação dupla com a carbonila torna o hidrogênio

desblindado, assim demonstrando um maior deslocamento químico.

Os deslocamentos químicos dos hidrogênios aromáticos aparecem em três

grupos de sinais distintos. Dois multipletos, um em 7,40-7,42 ppm que integram para

3H e o outro em 7,62-7,64 ppm que integra para 4H; e um dubleto em 7,87 ppm com

constante de acoplamento em orto de 8,54 Hz, correspondendo aos H2’ e H6’.

47

No espectro de RMN de 13C foram observados sinais em 121,4 ppm e 145,4

ppm para os carbonos α e β, respectivamente. Por se tratar de uma cetona conjugada,

a carbonila é identificada com deslocamento químico de 189,0 ppm. Os sinais em

127,9; 128,5; 129,0; 130,0; 130,8; 131,9; 134,7 e 136,9 ppm referem-se aos carbonos

aromáticos.

O espectro de infravermelho da chalcona 55c corrobora para confirmação dos

espectros de ressonância magnética nuclear, nele observamos as bandas de

absorção de estiramento em 1658 cm-1 que especifica carbonila de cetona conjugada

com alceno e anel aromático, e outras duas em 1604 e 1450 cm-1 que representa C=C

olefínico. A banda em 3055 representa o estiramento C-H sp2.

A vibração de dobramento da ligação C(C=O)C dessa estrutura ocorre em 1211

cm-1. As vibrações de dobramento da ligação C-H da dupla trans e os anéis aromáticos

aparecem na região entre 1002 e 825 cm-1, respectivamente. As bandas de vibração

de dobramento em 2368 e 756 cm-1 indicam que há a presença de um anel benzeno

para substituído. A ligação C-Br aparece como uma banda de absorção de

estiramento em 1072 cm-1.

5.2 Avaliação da atividade herbicida

5.2.1 Avaliação da inibição da fotossíntese em ensaio semi in vivo

As chalconas sintetizadas primeiramente foram avaliadas frente a inibição da

fotossíntese por meio do ensaio preliminar utilizando discos de espinafre. Este ensaio

está baseado nas informações obtidas a partir da fluorescência da Chl a, as quais

correlacionam os principais parâmetros biofísicos do aparato fotossintético.

O parâmetro relacionado ao índice de desempenho do FSII (PIabs) foi utilizado

como indicativo para a avaliação das substâncias como ativas e não ativas, pois este

parâmetro fornece informações sobre o dano fisiológico no FSII. A redução PIabs indica

uma alteração no processo normal da fotossíntese. Os compostos considerados

ativos foram aqueles que diminuíram o parâmetro PIabs em um valor maior que 20%

em relação ao controle. Dos compostos avaliados, 55a, 55d, 55g, 55i-l reduziram o

parâmetro PIabs entre 25 e 83%, e foram estatisticamente diferentes do controle (p

0,01) (Figura 14).

48

Figura 14-Gráfico dos valores do parâmetro PIabs ensaio semi in vivo.

Para os compostos mais ativos, 55a, 55d, 55g e 55k, foram gerados os gráficos

de radar com os parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a, com o intuito

de explicar o efeito destas substâncias na inibição da fotossíntese dentro do FSII e

FSI (Figura 15).

Figura 15-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k.

Os compostos 55a, 55d, 55g e 55k apresentaram características semelhantes

frente ao bloqueio do transporte de elétrons. A primeira mudança observada no gráfico

foi o índice de desempenho total (PItotal) que teve um valor de redução de 45 a 70%

para todas as chalconas avaliadas. Levando em consideração que a primeira e mais

rápida reação fisiológica da planta é o estresse causado ao sistema, este parâmetro

**

**

**

**

**

** **

49

confirma que todos estes compostos atuam em um nível de inibidor fotossintético

entre os FSII e FSI.129

O aumento do parâmetro de fluorescência variável relativa a banda J (Vj) de 52

a 142% e a redução do parâmetro de desempenho relacionado a redução dos centros

reacionais (PI(csm)) de 54 a 82%, indicam que o fluxo de elétrons foi interrompido no

pool das quinonas, sugerindo a inibição da redução de QA e QB.130

Os fluxos de energia específicos foram expressos pelas etapas essenciais do

complexo do PSII por centro reacional ativo (RC), chamados parâmetros funcionais.

Estes estão associadas com a energia luminosa absorvida (ABS/RC), a energia

luminosa absorvida e retida para a redução de QA (TR0 /RC) e a energia dissipada

(DI0/RC), que apresentaram variações para ação dos compostos, com redução de

TR0/RC em 3 a 20% e aumento de DI0/RC em 6 a 25%. Essas variações refletiram na

redução diretamente do transporte de elétrons (ET0/RC) em 16% a 56% e do fluxo de

elétrons nos aceptores finais do FSII (REo/RC) de 23 a 58%.

A diminuição dos RC ativos no sistema associados ao FSII foram responsáveis

pelo bloqueio no transporte de elétrons e sua redução nos aceptores finais indicam

que a capacidade fotossintética por RC foi reduzida. A dissipação da energia

absorvida pelas clorofilas do complexo antena das células na presença destes

compostos, aumentou como mostrado em nossos resultados indicando que a energia

não aproveitada para fotossíntese foi liberada na forma de calor.131

Com o intuito de analisar os fluxos de energia através do fotossistema no nível

quântico, foi observado que os parâmetros de rendimento quântico do transporte de

elétrons de QA a QB (ΦE0), rendimento quântico do transporte de elétrons em (t = 0)

(ψE0) no rendimento quântico que mede a probabilidade (em t = 0) do transporte de

elétrons além do QA- (PSI0) apresentaram uma leve variação, em que foi mais

significativo em 55a, o qual reduziu os parâmetros ΦE0, ψE0 e PSI0 em 50, 42 e 42%,

respectivamente. Esse resultado demonstra que a energia não está sendo empregada

no processo de oxirredução de QA a QB.132

Os parâmetros que descrevem o transporte de elétrons para os aceptores de

elétrons finais do FSI (δR0) e a redução dos aceptores de elétrons na fase final do FSI

(ΦR0) reduziram de 7 a 21% e 24 a 56%, respectivamente, indicando que a ação

destes compostos também ocorre no FSI..132

Analisando os resultados obtidos, foi possível verificar que os compostos que

apresentaram maior atividade nesse ensaio foram aqueles que em sua estrutura não

50

há nenhum grupo substituinte, como no composto 55a, destacando a importância da

porção α,β-insaturada para atividade de impedir a fotossíntese. Também naquelas

que apresentam grupos retiradores de elétrons (NO2 ou F) no anel A, como nas

chalconas 55d, 55g e 55k, demonstrando a importância desses grupos para a

atividade inibitória do fluxo de elétrons no FSII (Figura 16).

Figura 16-Dados de parâmetros fenomenológicos da fluorescência da Chl a dos compostos 55a, 55d, 55g e 55k.

5.2.2 Avaliação da atividade herbicida em ensaios in vivo

5.2.2.1 Fluorescência da Chl a

Os compostos 55a, 55d, 55g, 55i-l, os quais demonstraram melhor atividade

no ensaio semi in vivo, foram avaliados in vivo na planta daninha Ipomoea grandifolia

nas concentrações de 50 e 100 µM. Com o intuito de avaliar a atividade dos compostos

frente a inibição da fotossíntese, foram realizadas medidas de fluorescência da Chl a

após 24 e 72 horas de tratamento com os compostos.

Os valores do parâmetro PIabs variaram ao longo do tempo nas concentrações

utilizadas. Após 24h de contato dos compostos com as plantas, o parâmetro PIabs foi

reduzido de 33 a 47% em relação ao controle, exceto o composto 55i, que na

concentração de 50µM demonstrou um aumento em relação ao controle (Figura

17).133

51

Figura 17-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 24 h de contato dos compostos com a I. grandifolia.

As chalconas demostraram uma maior inibição do aparato fotossintético

diminuindo os valores do parâmetro PIabs após 24h de contato nas duas

concentrações avaliadas. Entretanto, no tempo de 72h é observada uma tendência

dos valores de PIabs aumentarem em relação ao controle, o que pode ser entendido

como a necessidade de energia para a ativação dos mecanismos de defesa da planta

ao estresse causado pelos compostos ( Figura 18).134

Figura 18-Gráfico do PIabs referente as leituras feitas após 72 h de contato dos compostos com a I. grandifolia.

Considerando que as variações nos valores de PIabs foram semelhantes nas

concentrações de 50 e 100 µM, e o maior efeito foi observado após 24h de contato

dos compostos com a I. grandifolia, foi selecionado os dados do experimento 24h a

50 µM para discutir os demais parâmetros fotossintéticos, como mostrado no gráfico

de radar das chalconas 55a, 55d, 55g, 5j-l (Figura 19).

**

** **

** ** **

**

*

** **

** **

** **

** **

52

Figura 19-Gráfico de radar dos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l na concentração de 50µM após 24h de contato dos compostos com a I. grandifolia.

No gráfico de radar, os parâmetros PItotal e PI(csm) reduziram de 45 a 70% e 33

a 44% respectivamente, e o parâmetro Vj aumentou de 34 a 69%. Os parâmetros de

fluxo de energia por centro de reação ABS/RC, TR0/RC, ET0/RC e DI0/RC não

sofreram variação em relação ao controle. Assim como os parâmetro quânticos

RE0/RC, PSI0, ΦE0, ψE0, δR0 e ΦR0 não tiveram uma variação expressiva para a

maioria dos compostos, com exceção para 55g que teve redução mais acentuada nos

parâmetros ET0/RC, ΦE0 e ΦR0 com valores de 24,19 e 36%, respectivamente.

Os resultados observados no experimento com a planta I. grandfolia

apresentaram uma pequena variação nos parâmetros observados, diferentemente

dos resultados obtidos no ensaio em discos foliares. Essa divergência de valores

encontrados entre os ensaios preliminar e in vivo está relacionada ao acesso das

substâncias aos tilacóides das plantas, pois no ensaio usando discos foliares de

espinafre, a quebra da parede celular facilita o acesso dos compostos aos

cloroplastos.15

5.2.2.2 Biomassa seca

Após as medidas de fluorescência da Chl a, as plantas permaneceram por mais

5 dias na casa de vegetação e em seguida foram armazenadas em estufa até a total

secagem, a fim de determinar a biomassa seca. A Tabela 3 mostra os valores de

biomassa seca das plantas tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i-l nas

concentrações de 50 e 100 µM, controle negativo (DMSO) e positivo (DCMU).

53

Tabela 3-Dados de biomassa da I. grandifolia tratadas com os compostos 55a, 55d, 55g, 55i, 55j, 55k e 55l nas concentrações de 50 e 100 µM.

Biomassa seca (g) (%)

50 µM

Biomassa seca (g) (%)

100 µM

Composto Parte

aérea

Raiz total Parte

aérea

Raiz total

Controle 0,0235± 0,0020 (100)

0,064±0,0093 (100)

0,0883± 0,0102 (100)

0,0235± 0,0020 (100)

0,0647± 0,0093 (100)

0,0883± 0,0102 (100)

DCMU 0,0124±0,0009 (52)

0,052± 0,0068

(81)

0,0665± 0,0076

(47)

0,0124± 0,0009

(52)

0,05255± 0,0068

(81)

0,0665± 0,0076

(47)

55a 0,0221±0,0023 (94)

0,018± 0,0029

(28)

0,0423± 0,0109

(48)

0,0188± 0,0023

(80)

0,0187± 0,0027

(29)

0,0401± 0,0050

(46)

55d 0,0237±0,0031 (101)

0,024±0,0048 (38)

0,0433± 0,0062

(49)

0,0250± 0,0064 (106)

0,0190± 0,0030

(29)

0,0374± 0,0027

(42)

55g 0,0264± 0,0032 (112)

0,011± 0,0012

(18)

0,0397± 0,0038

(45)

0,0234± 0,0017

(99)

0,0127± 0,0014

(20)

0,0386± 0,0026

(44)

55i 0,0219± 0,0023

(93)

0,118± 0,0193 (182)

0,1401± 0,0191 (158)

0,0154± 0,0029

(65)

0,0900± 0,0150 (139)

0,1040± 0,0162 (117)

55j 0,0201± 0,0016

(86)

0,045± 0,0114

(71)

0,0650± 0,0121

(74)

0,0272± 0,0023 (116)

0,0389± 0,0068

(60)

0,0671± 0,0082

(76)

55k 0,0221± 0,0013

(94)

0,029± 0,0066

(45)

0,0366± 0,0037

(41)

0,0153± 0,0021

(65)

0,0223± 0,0037

(35)

0,0358± 0,0032

(41)

55l 0,0212± 0,0021

(90)

0,017± 0,0022

(28)

0,0411± 0,0041

(47)

0,0207± 0,0021

(88)

0,0155± 0,0030

(24)

0,0362± 0,0034

(41)

Percebe-se que, nos compostos 55a, 55d, 55g, 55j-l houve uma redução da

biomassa muito maior nas raízes do que da parte aérea, quando comparados aos

controles positivo e negativo, tanto na concentração de 50 µM como em 100 µM. Uma

justificativa é que algumas espécies, na tentativa de se resguardar da influência

causada por agentes externos, pode migrar os metabolitos das raízes para a parte

aérea, implicando assim em um ganho de biomassa no caule.135

Levando em conta essa informação, foram considerados significativas as

reduções maior ou igual a 50% da biomassa seca das raízes comparadas ao controle

negativo, uma vez que a redução na biomassa das raízes sugere que a parte área

54

sofreu com a intervenção dos compostos. Nota-se que os resultados de redução da

biomassa raiz dos compostos 55a, 55d, 55g ,55k e 55l foi de 28, 38, 18, 45 e 28%,

respectivamente para a concentração de 50 µM. Já na concentração de 100 µM a

redução foi de 29, 29, 20, 35 e 24% dos compostos 55a, 55d, 55g, 55k e 55l,

respectivamente. A redução dos valores biomassa seca está diretamente relacionada

a inibição da fotossíntese, pois o bloqueio do fluxo de elétrons no FSII leva a redução

da produção de energia e carboidratos.94 O composto 55j foi o único que teve uma

menor redução em relação ao demais compostos, mas ainda assim, exibiu uma

redução quando comparado aos controles, apresentando valores de 71 e 60%, nas

concentrações de 50 e 100 µM, respectivamente. Já o composto 55i aumentou a

biomassa da raiz em 182 e 139% nas concentrações de 50 e 100 µM,

respectivamente, mostrando que ele pode ser usado como estimulante do

crescimento vegetal.

A fim de investigar a seletividade desses compostos na cultura, foram avaliadas

as chalconas que apresentaram uma redução maior ou igual a 60% da biomassa total

e diferença estatística em relação ao controle, sendo escolhidas portanto os

compostos 55a, 55d, 55g, 55l que foram testadas na cultura de milho (Zea mays)

(Figura 20) e feijão (Phaseolus vulgaris) (Figura 21) na concentrações de 50 µM.

Figura 20-Dados Biomassa seca na cultura de milho.

Nota-se no gráfico que a biomassa do caule e das raízes do milho em contato

com os compostos 55d e 55g reduziram quando comparadas com os controles

positivo e negativo, nas duas concentrações. No entanto, o composto 55a e 55g

demostram um ganho de biomassa nas raízes e uma pequena redução da biomassa

55

da parte aérea, quando comparadas aos controles. Indicando que nessas

concentrações eles não apresentam influência na atividade fotossintética da planta,

visto que a redução de biomassa implica diretamente numa redução na eficiência

fotossintética.

Figura 21-Dados Biomassa seca na cultura de feijão.

Atentando-se para o gráfico da figura 21, tem-se que os compostos 55d e 55g

reduziram a biomassa da raiz e da parte aérea na cultura de feijão. Já os compostos

55a e 55l não alteraram o desenvolvimento da raiz dessa planta e apresentou uma

pequena redução da biomassa da parte aérea, mostrando que esses dois compostos

não alteram o desempenho fotossintético dessa planta nessa concentração.

Portanto, as chalconas 55a, 55d, 55g, 55k-l demonstraram ser inibidoras do

fluxo de elétrons no FSII e FSI provocando uma diminuição na produção de biomassa

em plantas daninhas I. grandfolia, sendo os compostos 55a e 55g nas concentrações

são seletivos para a cultura de milho e os compostos 55a e 55l seletivos para a cultura

de feijão. O entendimento do mecanismo de ação destes compostos é de grande

contribuição nesta área, pois não há relatos na literatura de estudos empregando

chalconas como inibidoras da fotossíntese.

56

Parte II

5.4 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-hidrotriazina

A síntese dos derivados chalconas-hidrotriazina foi planejada via reação

multicomponente empregando a amino-chalcona 56, cianoguanidina, acetona e ácido

clorídrico como catalisador.

Primeiramente, o composto 55e e 55j foi submetido a uma reação de redução

com cloreto de estanho em etanol para conversão do grupo nitro em grupo amina. Os

compostos 56a-b foram obtidos com 92 e 73% de rendimento, respectivamente

(Esquema 15).136

Esquema 15-Síntese da chalcona reduzida 56.

A redução do grupo nitro a amina foi confirmada pela análise dos espectros de

IV. Comparando os espectros dos compostos 55e e 56a é possível observar o

surgimento de duas bandas em 3332 e 3433 cm-1 que indicam absorção de

estiramento simétrico e assimétrico, respectivamente do grupo amina (NH2) (Figura

22).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

1558.4

8

1643.3

5

3224.9

8

3332.9

9

3433.2

9

1658.7

8

1597.0

6 1512.1

9

Figura 22-Espectro de IV dos compostos 55e e 56a.

composto 55e

composto 56a

57

O mecanismo reacional de redução do grupo nitro ocorre na presença de um

metal por meio do processo SET (single electron transfer). O início do mecanismo dá-

se com a formação de uma hidroxila em um dos átomos de oxigênio do grupo nitro.

Após duas transferências de elétrons do estanho ao grupo nitro, e adição de dois

hidrogênios corre a perda de uma molécula de água e formação do intermediário

nitroso (I). O nitrogênio é rapidamente protonado formando uma hidroxilamina (II).

Uma segunda eliminação de água e em seguida a protonação do nitrogênio leva a

formação do composto 56 (Esquema 16). 137

Esquema 16-Mecanismo reacional de redução do composto 56.

Então, o composto 57 foi sintetizado empregando a reação one-pot entre a

chalcona 56a, cianoguanidina (31), acetona e ácido clorídrico, conforme metodologia

descrita por Yuthavong e colaboradores (Esquema 17).126 O composto 57 foi obtido

com 90% de rendimento e caracterizado por IV, RMN 1H e 13C .

Esquema 17-Reação multicomponente para obter o híbrido chalcona-hidrotriazina.

No espectro de RMN de 1H, os hidrogênios olefínicos apresentaram dois

dubletos em 7,83 e 7,88 ppm ambos com constante de acoplamento de 15,70 Hz. Os

58

hidrogênios aromáticos são verificados em três dubletos, um em 7,46 ppm com J de

8,10 Hz (H2 e H6); um em 8,10 ppm com J de 7,21 Hz (H3 e H5), e o outro em 7,96

ppm com J de 8,35 Hz (H2’ e H6’). E dois tripletos, um em 7,65 ppm (H3’ e H5’) e o outro

em 7,56 ppm (H4’), ambos com constante de acoplamento de 7,44 Hz. O singleto em

1,49 ppm com integral para 6H corresponde as metilas do anel da hidrotriazina. Os

sinais de deslocamento químico dos hidrogênios da amina não aparecem no espectro

devido troca de hidrogênio com o solvente deuterado.

No espectro RMN 13C foram observados os sinais dos carbonos olefínicos α e

β com deslocamento químico em 125,1 e 144,1 ppm respectivamente; e a carbonila

apresenta sinal 191,9 ppm. Os sinais em 27,6 e 71,1 ppm são referentes aos grupos

CH3 e ao carbono quaternário do anel hidrotriazina, respectivamente. Os carbonos

quaternários ligados aos grupos NH2 mostraram deslocamentos químicos diferentes

por estarem em ambientes químicos diferentes (159,4 e 159,5 ppm). Os sinais em

129,7; 129,9; 131,6; 131,7; 134,4; 137,8; 138,3 e 139,1 referem-se aos carbonos

aromáticos da chalcona.

O espectro de IV mostra que a função cetona α,β-insaturada foi mantida, uma

vez que observa-se a banda de absorção de estiramento de carbonila em 1666 cm-1

e as bandas de estiramento em 1643 e 1481 cm-1 referente a ligação C=C. Além

dessas, nota-se uma banda em 3302 cm-1 referente ao estiramento NH2 de amina

aromática, que corresponde ao anel da hidrotriazina.

O mecanismo reacional para formação do composto 57 inicia-se pelo ataque

nucleofílico da amina (56) ao grupo ciano, levando a formação do intermediário

chalcona-biguanida 58. O composto 58 reage com a carbonila da acetona, eliminando

uma molécula de água para o fechamento do anel. Então, após duas reações de

tautomerização ocorre a formação do derivado hidrotriazina (Esquema 18).138

59

Esquema 18-Mecanismo reacional para a formação do composto 57.

Com o objetivo de sintetizar híbridos chalcona-hidrotriazina com estruturas

moleculares diferentes, as condições reacionais utilizadas para formar o composto 57

foram empregadas com substratos diferentes. A chalcona 56a foi substituída pela 56b,

e avaliado o uso de outro composto carbonílico como a cicloexanona (Esquema 19).

Porém, nas duas reações os híbridos 60 e 61 não foram formados.

Esquema 19-Tentativa de síntese dos compostos 60 e 61.

Segundo trabalho publicado por Edward, a reação one-pot utilizada na síntese

de hidrotriazina é complexa e difícil de ser alcançada uma vez que uma série de

condições reacionais influenciam na formação do produto como temperatura,

60

proporção de reagentes e peso molecular da cetona utilizada.138 Portanto, baseado

na metodologia proposta por Ng e colaboradores (2016), novas condições reacionais

serão estudadas pelo grupo de pesquisa para a síntese de novos híbridos moleculares

chalcona-hidrotriazina.

5.5 Síntese dos híbridos moleculares chalcona-indol

O estudo da metodologia para síntese do híbrido molecular chalcona-indol (63)

foi baseado na reação de substituição nucleofílica aromática com os compostos 55k

e 62 descrita por Mao e colaboradores (2016).122 Dessa forma, na otimização da

metodologia utilizou-se a chalcona 55k (1 mmol), o indol (62) (1,5 mmol), base (2

mmol) e solvente (10 mL) a 100 ºC por um tempo reacional de 24 horas (Tabela 4).

Tabela 4-Otimização das condições reacionais para obtenção do composto 63.

Entrada Solvente Base Proporção

(55k:62)

Rendimento

1 DMF K3PO4 1:1,5 14%

2 DMF K2HPO4 1:1,5 6%

3 DMF KH2PO4 1:1,5 Traços

4 DMF Na2CO3 1:1,5 3%

5 DMF K2CO3 1:1,5 5%

6 DMF Cs2CO3 1:1,5 55%

7 DMF KF 1:1,5 Traços

8 DMF KOH 1:1,5 12%

9 THF Cs2CO3 1:1,5 20%

10 PEG-400 Cs2CO3 1:1,5 --

11 DMSO Cs2CO3 1:1,5 --

12 ACN Cs2CO3 1:1,5 37%

13 H2O Cs2CO3 1:1,5 58%

61

14 H2O Cs2CO3 1:3 58%

15 H2O Cs2CO3 1:1,5 51%*

*a reação foi realizada em um tempo de 48h.

Primeiramente foram avaliadas diferentes bases inorgânicas como fosfatos

(Tabela 3, entradas 1-3), carbonatos (Tabela 3, entradas 4-6), fluoreto (Tabela 3,

entrada 7) e hidróxido (Tabela 3, entrada 8), sendo o Cs2CO3 a base que levou ao

melhor rendimento químico (55 %).

Como solvente, foram testados tanto solventes polares apróticos como

dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF), PEG-400, DMSO e acetonitrila (ACN)

(Tabela 3, entradas 9-12) assim como H2O, um solvente polar prótico (Tabela 3,

entrada 13). O solvente o qual levou a maior formação do produto de substituição foi

a H2O, provavelmente devido ao aumento da solubilidade da base no meio reacional.

A quantidade empregada do indol 62 na reação foi avaliada e notou-se que com

o aumento da proporção utilizada, o rendimento da reação não variou (Tabela 3,

entrada 14). O tempo reacional foi também estudado e verificou-se que em um

período superior a 24h, há um decréscimo no rendimento da reação, provavelmente

devido à degradação do produto (Tabela 3, entrada 15).

Portanto, a melhor condição reacional para a reação de substituição aromática

nucleofílica foi 55k (1 eq.), indol 62 (1,5 eq.), Cs2CO3 (2 eq.) como base, H2O como

solvente e um tempo de 24 horas.

A estrutura do híbrido molecular 63 foi confirmada no espectro de IV, RMN de

1H e 13C. No espectro de RMN 1H não há a presença de um singleto largo em

aproximadamente 8 ppm referente ao hidrogênio NH do indol. Além disso, os dubletos

em 7,66 e 7,69 ppm com constante de acoplamento de 8,24 e 7,48 Hz

respectivamente, correspondem aos hidrogênios da posição 3 e 2 do indol,

evidenciando que essas posições não foram substituídas.

O dubleto em 7,84 ppm com constante de acoplamento de 15,60 Hz refere-se

ao hidrogênio β da olefina trans, o outro hidrogênio da dupla, hidrogênio α, coalesceu

com os sinais dos hidrogênios aromático do anel A da chalcona e apresentou-se como

um multipleto com integral para três hidrogênios. Os hidrogênios do anel A da

chalcona, mostraram um dupleto em 7,57 ppm com constante de acoplamento de 8,70

Hz (H2’ e H6’) e o outro em 8,15 ppm com constante de acoplamento de 8,69 Hz (H3’ e

H5’).

62

O espectro de RMN 1H mostra ainda que os hidrogênios do anel B apresentam-

se em dois dubletos, ambos integram para dois hidrogênios. Um dubleto em 7,63 ppm

com constante de acoplamento de 8,55 Hz (H2’ e H6’), e o outro em 6,70 ppm constante

de acoplamento de 9,01 Hz (H3’ e H5’). E os hidrogênios da metila do grupamento

amina aparece como um singleto em 3,05 ppm, integrando para 6 H. Os demais sinais

de deslocamento correspondem aos hidrogênios aromáticos do esqueleto indólico.

O espectro de RMN 13C do composto 63 fica evidente a substituição do átomo

de flúor pelo indol uma vez que não são observados os acoplamentos 13C-19F

conforme ocorre com o composto 55k. E ainda, manteve-se o singleto da carbonila

em 189,4 ppm e das metilas em 40,4 ppm. Percebemos que os carbonos α e β tem

deslocamento químico de 121,1 e 146,6 ppm respectivamente. Os sinais em 127,7 e

104,9 ppm correspondem aos carbonos das posições 2 e 3 do anel pirrólico do indol.

Os demais sinais correspondem aos carbonos dos anéis aromáticos tanto do indol

quanto da chalcona.

No espectro de IV do composto 63 observa-se principalmente a ausência da

banda larga em 3400 cm-1 referente a absorção de estiramento NH de indol, e o

surgimento das bandas de média intensidade em 2909, 2800 e 2715 cm-1 que

correspondem ao anel indólico. Ainda é possível observar que a função cetona

insaturada foi mantida, uma vez que foram registradas a bandas em 1665

correspondentes a carbonila e a banda em 1597 e 1535 cm-1 referente a ligação C=C,

respectivamente.

O mecanismo reacional da síntese do composto 63 inicia com a desprotonação

do NH do indol, seguido do ataque nucleofílico ao carbono ligado ao flúor. A adição

nucleofílica a chalcona promove a deslocalização dos elétrons do anel aromático até

a carbonila, representado pelo complexo de Meinsnheimer. Com a eliminação do

átomo de flúor (grupo de saída), a aromaticidade é reestabelecida e o produto formado

(Esquema 20).139

63

Esquema 20-Mecanismos de formação do híbrido chalcona-indol 63.

A fim de se obter uma coleção diversificada de compostos e consequentemente

um melhor estudo da relação estrutura atividade biológica, foi realizada a reação

empregando os indóis 43 e 44 (Esquema 21).

Esquema 21-Tentativa de síntese do composto 64a-b.

Ao analisar o espectro de RMN de 1H dos composto 64a-b, foi identificado que

a reação de substituição nucleofílica aromática não ocorreu e sim houve uma reação

de retro Claisen-Schmidt, levando a formação do aldeído 54k, reagente para síntese

da chalcona 55k.

No espectro de RMN de 1H é possível observar o singleto em 3,07 ppm (6H)

referente aos hidrogênios das metilas, os deslocamentos químicos em 6,69 (2H) e

7,73 ppm (2H) referem-se aos hidrogênios aromáticos que acoplam em orto com

constante de acoplamento de 8,93 Hz e o hidrogênio do aldeído aparece como um

singleto em 9,73 ppm (Figura 23).

Figura 23-Dados de RMN de 1H do composto 54k.

64

A formação do dimetilamino benzaldeído (54k) pode ser explicada pelo

mecanismo retro Claisen-Schimdt. A primeira etapa do mecanismo é a formação do

íon imínium 65. A reação inicia-se com a desprotonação do indol pela base, em

seguida o íon 61 ataca o carbono da carbonila e o oxigênio é protonado. Em seguida,

ocorre a eliminação de água para formar o íon imínium 65, o qual é estabilizado pelo

efeito de hiperconjugação dos grupos alquil presentes nos carbonos 2 e 3 no anel

indólico. (Esquema 22).140

Esquema 22-Mecanismo proposto para formação do composto 65.

A formação do composto 65 ocorre devido a presença dos substituintes no anel

pirrol os quais estabilizam a carga positiva do átomo de nitrogênio por efeito de

hiperconjugação. Na reação empregando o indol 62 não é observada a formação do

íon imínium 66, pois a ausência de grupos doadores de elétrons desfavorece a sua

estabilidade (Figura 24).

Figura 24-Íons imínium 65 e 66.

65

Na segunda parte do mecanismo proposto o composto 65 sofre uma reação de

adição 1,4 de uma molécula de água gerando o íon -hidróxiimínium 67, o qual é

desprotonado no meio básico promovendo a reação de retro Claisen-Schimdt para

dar origem ao aldeído 54k e a enamina 68. Posteriormente, o composto 68 sofre uma

reação de hidrólise formando a p-fluoracetofenona e o indol 43 (Esquema 23).

Esquema 23-Mecanismo proposto para formação do composto 54k.

Portanto, como alternativa para a síntese usando indóis substituídos nas

posições 2 e 3, propomos que a reação ocorra sob irradiação de micro-ondas como

fonte de aquecimento, bem como a investigação de outros solventes.

66

6. Conclusões e Perspectivas

Na primeira parte do trabalho foram sintetizados doze derivados de chalconas

contendo grupos doadores e retiradores de elétrons (OMe, F, Br, NO2) e anéis

heteroaromáticos (piridina e furano) com rendimentos químicos de 27 a 98%, sendo

os compostos com grupos retiradores de elétrons no anel A obtidos em maiores

rendimentos.

No ensaio preliminar de fluorescência da Chl a, os compostos 55a, 55d, 55g e

55k demonstraram os melhores resultados no bloqueio do transporte de elétrons do

FSII e FSI, reduzindo os parâmetros ET0/RC de 16 a 56% e PItotal de 45 a 70% e

aumentaram os parâmetros Vj de 52 a 142%, indicando que o fluxo de elétrons foi

interrompido no pool das quinonas, o que sugere a inibição da redução de QA e QB. O

estudo do mecanismo de ação das chalconas no FSII e FSI é de grande relevância,

pois não há relatos na literatura de estudos empregando chalconas como inibidoras

da fotossíntese.

Sete compostos foram selecionados para o ensaio in vivo utilizando a espécie

de planta daninha I. grandfolia. Dos compostos avaliados, as chalconas 55a, 55d, 55g,

55j-l apresentaram uma redução nos valores de biomassa seca na concentração de

50 e 100 µM. E os compostos 55d e 55g nas concentrações de 100 e 50 µM,

respectivamente, são seletivos para a cultura de milho. Os compostos 55a e 55l nas

seletivos para a cultura de feijão.

Como perspectivas estão a realização de ensaios dos compostos mais ativos

em culturas como soja assim como ensaios de toxicidade.

Por fim, é importante ressaltar a contribuição desse trabalho no

desenvolvimento da ciência e tecnologia que permitem avanços sustentáveis na

busca de novos herbicidas. Uma vez que os compostos apresentados demostram

desempenhos similar ou maior que as substâncias já comercializadas. Dado que

esses novos herbicidas são produtos similar ao produzido pela natureza, pode-se

esperar efeitos benéficos em seu emprego.

Na segunda parte do trabalho foi realizada a síntese de dois híbridos

moleculares empregando diferentes metodologias sintéticas, assim promovendo o

aprendizado de diferentes procedimentos experimentais assim como o planejamento

de síntese orgânica. Dentre as reações empregadas para a síntese dos híbridos

67

moleculares pode-se destacar as reações de redução de grupo nitro, multicomponente

e substituição nucleofílica aromática

O híbrido molecular chalcona-hidrotriazina foi sintetizado por meio de uma

reação multicomponente utilizando a chalcona 57, cianoguanidina e acetona em ácido

clorídrico, com rendimento químico de 90%. Entretanto, esta metodologia não foi

eficiente para a síntese de outros híbridos a partir de substratos diferentes. Então,

será avaliado a síntese destes híbridos moleculares por meio de duas etapas

reacionais, sendo primeiro sintetizados os intermediários chalcona-biguanida, que

posteriormente serão utilizados na obtenção dos derivados chalcona-hidrotriazina.

Para a obtenção dos híbridos moleculares chalcona-indol foi desenvolvida uma

metodologia sintética baseada na reação de substituição nucleofílica aromática entre

chalcona e indol para produzir o composto inédito 63 com 58% de rendimento. O

método envolve o uso de carbonato de césio como base e água como solvente,

contemplando assim um dos princípios de química verde. Contudo, quando

empregados indóis substituídos nas posições 2 e 3, não houve a formação dos

produtos de substituição nucleofílica e sim produtos da reação de retro Claisen

Schmidt, provavelmente devido a maior estabilidade do íon imínium proporcionada

pelo efeito de hiperconjugação. Portanto, serão estudadas modificações desta

metodologia como o uso de irradiação de micro-ondas e outros solventes para que se

possa obter uma coleção estruturalmente diversificada de híbridos moleculares

chalcona-indol.

Todos os híbridos moleculares sintetizados serão avaliados pelo grupo de

pesquisa frente a atividade herbicida como inibidores da fotossíntese e do crescimento

vegetal.

68

7. Referências bibliográficas

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81

8- Anexo I-Espectros de RMN 1H, 13C e IV

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

3.052.011.98

7.4

084

7.4

131

7.5

155

7.5

470

7.6

370

7.6

522

7.7

952

7.8

267

8.0

123

8.0

264

8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2


3.052.011.98 1.63 1.351.011.00

8.0

264

8.0

123

8.0

093

7.8

267

7.7

952

7.6

522

7.6

453

7.6

370

7.6

331

7.5

976

7.5

827

7.5

707

7.5

470

7.5

155

7.5

021

7.4

876

7.4

219

7.4

131

7.4

084

Figura 25-Espectro de RMN 1H do composto 55a (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


77.0

000

77.2

554

77.5

029

122.3

343

128.6

806

128.7

365

129.1

915

130.7

800

133.0

152

135.1

227

138.4

515

145.0

772

190.8

027

130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5


129.1

915

128.8

562

128.7

365

128.6

806

Figura 26-Espectro de RMN 13C do composto 55a (CDCl3).

82

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce 6

86.6

6

748.3

8

856.3

9

1604.7

8

1658.7

8

3062.9

6

3425.5

8

Figura 27-Espectro de IV do composto 55a.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


4.292.35 1.00

7.4

874

7.4

920

7.5

091

7.5

386

7.7

132

7.7

524

7.9

966

8.0

141

8.05 8.00 7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30


4.292.432.35 1.00

8.0

171

8.0

141

7.9

966

7.9

928

7.7

524

7.7

132

7.5

386

7.5

313

7.5

091

7.5

027

7.4

920

7.4

874

Figura 28-Espectro de RMN 1H do composto 55b (CDCl3).

83

Figura 29-Espectro de RMN 13C do composto 55b (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce 8

25.5

3

1072.4

2

1450.4

71489.0

5

1604.7

8

1658.7

8

3055.2

4

Figura 30-Espectro de IV do composto 55b.

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


122.5

600

124.8

057

128.4

949

132.2

133

132.9

424

133.8

027

138.0

024

143.3

685

190.2

351

130 129 128 127


128.4

949

128.6

845

129.7

927

84

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


4.11 3.002.02

7.4

196

7.4

257

7.4

858

7.6

286

7.6

457

7.7

937

7.8

727

7.8

898

7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3


4.11 3.002.02 1.091.04

7.8

898

7.8

727

7.8

251

7.7

937

7.6

457

7.6

286

7.4

858

7.4

544

7.4

257

7.4

196

7.4

129

Figura 31-Espectro de RMN 1H do composto 55c (CDCl3).

Figura 32-Espectro de RMN 13C do composto 55c (CDCl3).

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0


121.4

258

127.8

827

128.5

038

128.9

877

130.0

061

131.9

128

134.6

502

136.8

892

145.3

973

189.3

536

85

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

756.1

825.5

3

1002.9

8

1072.4

2

1211.3

1450.4

7

1604.7

8

1658.7

8

2368.5

9

3055.2

4

Figura 33-Espectro de IV do composto 55c.

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


4.142.08

7.4

577

7.4

663

7.5

136

7.6

613

7.8

391

8.1

444

8.1

662

8.3

532

8.3

753

8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4


4.142.08 2.022.00 1.00

8.3

553

8.3

332

8.1

462

8.1

244

7.8

584

7.8

191

7.6

642

7.6

600

7.6

509

7.6

413

7.4

936

7.4

541

7.4

463

7.4

377

Figura 34-Espectro de RMN 1H do composto 55d (CDCl3).

86

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


121.2

919

123.8

511

128.6

926

129.1

117

129.3

960

131.2

294

134.2

824

143.0

375

146.8

164

150.0

641

189.0

206

129.5 129.0 128.5


129.3

960

129.1

117

128.6

926

Figura 35-Espectro de RMN 13C do composto 55d (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

848.6

81219.0

1

1334.7

4

1512.1

9

1597.0

6

1658.7

8

3070.6

8

Figura 36-Espectro de IV do composto 55d.

87

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


3.41 2.302.28 2.28

7.5

251

7.5

433

7.6

363

7.6

753

7.7

884

7.8

105

7.8

506

8.0

388

8.0

568

8.2

770

8.2

988

8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5


3.41 2.302.28 2.282.28

8.2

988

8.2

770

8.0

568

8.0

388

7.8

506

7.8

105

7.7

884

7.6

753

7.6

569

7.6

363

7.6

200

7.5

628

7.5

433

7.5

251

Figura 37-Espectro de RMN 1H do composto 55e (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


124.2

028

125.7

069

128.5

729

128.8

049

128.9

096

133.3

470

137.5

226

141.0

246

141.4

736

148.5

450

189.6

118

Figura 38-Espectro de RMN 13C do composto 55e (CDCl3).

88

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

810.1

1072.4

2

1319.3

1

1396.4

6

1512.1

9

1604.7

8

1658.7

8

3008.9

5

Figura 39-Espectro de IV do composto 55e.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


5.13 3.002.092.09 1.07

3.8

851

6.9

656

6.9

879

7.4

804

7.5

022

7.5

282

7.5

417

7.6

993

7.7

383

8.0

134

8.0

357

8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9


5.13 2.092.09 1.07

8.0

357

8.0

134

7.7

383

7.6

993

7.5

500 7.5

417 7.5

282

7.5

022

7.4

804

6.9

879

6.9

656

Figura 40-Espectro de RMN 1H do composto 55f (CDCl3).

89

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


55.8

395

114.2

029

122.6

731

124.8

430

130.0

209

131.1

582

132.4

752

134.3

009

142.8

309

163.8

567

188.7

135

Figura 41-Espectro de RMN 13C do composto 55f (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

810.1

1072.4

2

1319.3

1

1396.4

6

1512.1

9

1604.7

8

1658.7

8

3008.9

5

Figura 42-Espectro de IV do composto 55f.

90

Figura 43-Espectro de RMN 1H do composto 55g (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


115.7

006

115.9

193

122.0

438

124.9

310

129.7

868

131.1

429

132.2

366

133.6

656

134.3

510

143.5

814

164.4

190

188.5

085

135 130 125 120 115


134.3

510

133.6

656 132.2

366

131.1

429

129.7

868

124.9

310

122.0

438

115.9

193

115.7

006

Figura 44-Espectro de RMN 13C do composto 55g (CDCl3).

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


2.032.02 2.01

7.1

514

7.1

727

7.1

941

7.4

831

7.4

989

7.5

044

7.5

407

7.7

145

8.0

257

8.0

393

8.0

474

8.0

611

8.0 7.9 7.8 7.7


2.02 1.00

7.7

145

7.7

537

8.0

257

8.0

393

8.0

474

8.0

611

7.5 7.4 7.3 7.2 7.1


2.032.011.95 1.25

7.1

514

7.1

727

7.1

941

7.4

596

7.4

831

7.4

989

7.5

044

7.5

407

7.5

616

91

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

817.8

2

1072.4

2

1157.2

9

1404.1

8

1481.3

3

1604.7

8

1658.7

8

3032.1

Figura 45-Espectro de IV do composto 55g.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


3.182.051.89 1.00

7.4

411

7.4

806

7.5

204

7.5

621

7.5

832

7.7

514

7.7

904

8.1

191

8.1

415

8.3

349

8.3

569

8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4


3.182.05 1.951.89 1.00

8.3

569 8

.3349

8.1

415

8.1

191

7.7

904

7.7

514

7.5

832

7.5

621

7.5

204

7.4

9937.4

806

7.4

411

Figura 46-Espectro de RMN 1H do composto 55h (CDCl3).

92

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


121.3

730

123.5

7491

29.0

869

129.6

702

132.0

762

132.8

636

142.4

731

144.9

958

149.8

225

188.3

772

133 132 131 130 129 128 127


132.8

636

132.0

762

129.6

702

129.0

869

Figura 47-Espectro de RMN 13C do composto 55h (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

817.8

2

1072.4

2

1327.0

3

1404.1

8

1519.9

1

1589.3

4

1658.7

8

3078.3

9

Figura 48-Espectro de IV do composto 55h.

93

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


3.88 2.852.001.97 1.00

3.8

507

6.9

200

6.9

418

7.3

230

7.3

618

7.5

736

7.5

796

7.6

022

7.6

141

7.6

359

7.7

606

7.8

558

7.8

775

7.8

831

8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9


3.88 2.001.97 1.000.98

7.8

831

7.8

775

7.8

558

7.8

498

7.7

994

7.7

606

7.6

415

7.6

359

7.6

141

7.6

022

7.5

796

7.5

736

7.3

618

7.3

230

6.9

418

6.9

200

Figura 49-Espectro de RMN 1H do composto 55i (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


55.4

332

114.4

611

119.1

274

127.4

099129.9

472

130.3

263

131.8

429

137.2

236

145.2

729

161.8

526

189.3

834

133 132 131 130 129


131.8

429

130.3

263

129.9

472

94

Figura 50-Espectro de RMN 13C do composto 55i (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

817.8

2

1072.4

2

1334.7

4

1396.4

6

1512.1

9

1589.3

4

1651.0

7

3001.2

4

Figura 51-Espectro de IV do composto 55i.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


1.991.85 1.05

7.5

692

7.5

955

7.6

664

7.6

803

7.7

792

7.7

935

7.8

118

7.8

943

7.9

083

8.2

749

8.2

892

8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6


1.991.96 1.871.85 1.051.00

8.2

892

8.2

749

7.9

083

7.8

943

7.8

381

7.8

118

7.7

935

7.7

792

7.6

803

7.6

664

7.5

955

7.5

692

Figura 52-Espectro de RMN 1H do composto 55j (CDCl3).

95

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


124.0

515

124.8

518

128.7

974

129.8

645

131.9

426

136.0

144

141.8

415

148.4

548

188.2

892

148 146 144 142 140 138 136 134 132 130 128 126 124 122


148.4

548

141.8

415

136.0

144

131.9

426

129.8

645

128.7

974

128.4

182

124.8

518

124.0

515

Figura 53-Espectro de RMN 13C do composto 55j (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

825.5

3

1072.4

2

1350.1

7

1411.8

9

1535.3

4

1604.7

8

1658.7

8

3109.2

5

Figura 54-Espectro de IV do composto 55j.

96

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


5.932.122.08 1.991.981.00

3.0

402

6.6

774

6.6

953

7.1

256

7.1

429

7.2

500

7.3

060

7.5

292

7.5

468

7.7

683

7.7

991

8.0

113

8.0

220

8.0

289

8.0

399

8.5 8.0 7.5 7.0


2.122.08 1.991.98 1.011.00

8.0

399

8.0

289

8.0

220

8.0

113

7.7

991

7.7

683 7.5

468

7.5

292

7.3

060

7.2

500

7.1

603

7.1

429

7.1

256 6

.6953

Figura 55-Espectro de RMN 1H do composto 55k (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


Chloroform-d

40.1

441

76.7

692

77.0

246

77.2

801

111.8

296

115.4

139

115.5

815

116.3

559

122.5

345

130.4

774

130.7

728

132.4

651

135.3

948

146.0

678

152.1

268

164.2

526

166.2

723

188.9

913

140 135 130 125 120 115 110


135.3

948

135.3

709

132.4

651

131.2

917

130.8

446

130.7

728

130.4

774

122.5

345

116.3

559

115.5

815

115.4

139

111.8

296

Figura 56-Espectro de RMN 13C do composto 55k (CDCl3).

97

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

1026.1

3

1597.0

6

1651.0

7

2900.9

4

Figura 57-Espectro de IV do composto 55k.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


6.181.030.990.960.96

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5


6.181.030.990.960.96

Figura 58-Espectro de RMN 1H do composto 55l (CDCl3).

98

Figura 59-Espectro de RMN 13C do composto 55l (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

802.3

9

1072.4

2

1396.4

6

1481.3

3

1597.0

6

1658.7

8

3078.3

9

Figura 60-Espectro de IV do composto 55l.

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0


119.8

851

130.0

050

130.4

862

132.6

152

132.6

735

142.7

351

143.3

183

147.3

721

184.8

770

136 135 134 133 132 131


132.1

631

132.2

069

132.3

818

132.6

152

132.6

735

99

Figura 61-Espectro de RMN 1H do composto 55m (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


Chloroform-d

113.0

904

117.0

130

118.9

524

128.1

828

130.2

534

132.2

220

137.1

944

145.4

333

151.8

493

188.9

751

135 134 133 132 131 130 129 128


132.2

220

131.4

200 130.2

534

128.1

828

Figura 62-Espectro de RMN 13C do composto 55m (CDCl3).

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0


2.37 0.936.5

093

6.5

226

6.7

271

6.7

356

7.2

500

7.4

075

7.5

271

7.6

141

7.6

359

7.6

415

7.8

754

7.8

972

7.9

027

7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3


2.372.11 1.00

7.3

691

7.4

075

7.6

0777

.6141

7.6

359

7.6

415

7.8

694

7.8

754

7.8

972

7.9

027

6.75 6.70 6.65 6.60 6.55 6.50 6.45 6.40


0.93 0.90

6.5

093

6.5

140

6.5

179

6.5

226

6.7

271

6.7

356

100

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

817.8

2

1396.4

6

1473.6

2

1597.0

6

1651.0

7

3055.2

4

Figura 63-Espectro de IV do composto 55m.

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

810.1

1002.9

81033.8

5

1211.3

1512.1

91550.7

7

1643.3

5

3224.9

8

3340.7

1

3433.2

9

Figura 64-Espectro de IV do composto 56a.

101

Figura 65-Espectro de IV do composto 56b.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


6.002.132.07 1.10

1.4

916

7.4

548

7.4

717

7.5

454

7.5

603

7.5

761

7.6

385

7.6

534

7.8

422

7.8

555

7.9

518

7.9

685

8.0

980

8.1

124

8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3


2.12 2.082.07 2.02 1.101.101.03

8.1

124

8.0

980

7.9

685

7.9

518

7.8

868

7.8

555

7.8

422

7.8

108

7.6

706 7

.6534

7.6

385

7.5

761

7.5

603

7.5

454

7.4

717

7.4

548

Figura 66-Espectro de RMN 1H do composto 57 (CD3OD).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

3433.2

9

3340.7

1

3224.9

8

1643.3

5

1550.7

71512.1

9

1211.3

1033.8

51002.9

8

810.1

102

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


27.5

924

71.6

787

125.1

110

129.7

189

131.7

124

134.4

714

137.8

154

138.2

776

139.0

866

144.1

207

159.4

830

191.8

977

140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129


139.0

866

138.2

776

137.8

154

134.4

714

131.7

124

131.6

113

129.9

428

129.7

189

Figura 67-Espectro de RMN 13C do composto 57 (CD3OD).

103

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

840.9

6

1010.7

1219.0

1

1481.3

3

1643.3

51666.5

2985.8

1

3147.8

3

3302.1

3

Figura 68-Espectro de IV do composto 57.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


6.002.562.252.16 2.141.19

3.0

524

6.6

965

6.7

145

6.7

307

7.1

8297.1

969

7.3

568

7.3

669

7.3

977

7.5

8507.6

231

7.6

402

7.6

521

7.8

343

7.8

654

8.1

681

8.1

854

7.95 7.90 7.85 7.80 7.75 7.70 7.65 7.60 7.55


2.25 2.201.401.19 1.18

7.8

654

7.8

343

7.7

006

7.6

857

7.6

686

7.6

521

7.6

402

7.6

231

7.5

850

7.5

676

7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15


2.56 1.60

7.3

977

7.3

928

7.3

669

7.3

568

7.2

106

7.1

969

7.1

829

6.80 6.75 6.70 6.65


2.141.05

6.7

322

6.7

307

6.7

255

6.7

240

6.7

145

6.6

965

Figura 69-Espectro de RMN 1H do composto 63 (CDCl3).

104

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


40.3

749

104.9

957

110.8

870

112.0

844

116.6

426

121.1

289

121.5

839

123.0

527

123.6

514

127.7

4661

30.2

452

130.7

721

135.7

454

136.8

630

143.2

891

146.3

545

152.3

895

189.4

456

130 128 126 124 122 120


130.7

721

130.2

452

129.9

898

127.7

466 1

23.6

514

123.0

527

121.5

839

121.1

289

Figura 70-Espectro de RMN 13C do composto 63 (CDCl3).

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Wavenumber (cm-1)

0

8

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

96

%T

ransm

itta

nce

810.1

1064.7

1

1365.6

1597.0

6

1666.5

2715.7

7

2800.6

4

2908.6

5

Figura 71-Espectro de IV do composto 63.

105

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0


6.002.011.990.99

3.0

776

6.6

860

6.7

038

7.7

196

7.7

375

9.7

324

7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7


2.011.99

7.7

375

7.7

196

6.7

038

6.6

860

Figura 72-Espectro de RMN 1H do composto 53j (CDCl3).

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0


40.3

111

111.2

302

125.4

236

132.2

170

154.5

768

190.5

552

Figura 73-Espectro de RMN 13C do composto 53j (CDCl3).

síntese de chalconas substituídas e seus híbridos na busca

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