Síntese e Degradação Síntese e Degradação de ácidos graxosde ácidos graxos

A carboxilação é dependente de ATP

O CO2 é posteriormente perdido em uma reação de condensação.

A descarboxilação espontânea será direciona a reação de condensação

A pedra fundamental da síntese é o

acetil-CoA, o qual é carboxilado à

malonil-CoA.

Acetil CoA Carboxilase

HCO3 + ATP + acetil-CoA ADP + Pi + malonil-CoA

Como em outras reações de carboxilação, o grupo prostético

é a biotina. 

Acetil-CoA

Carboxilase catalisa

a reção em 2

passos pela qual a

acetil CoA é

carboxilaso à

malonil-CoA. ll

Enzyme-biotin HCO3

- + ATP

ADP + Pi

Enzyme-biotin-CO2-

O

CH3-C-SCoA acetyl-CoA O

-O2C-CH2-C-SCoA malonyl-CoA

ll

Enzyme-biotin

1

2

Acetil-CoA Carboxilase é a enzima chave na síntese de AG

A enzima de mamíferos é regulada por fosforilação Controle alostérico por

metabólicos locais.

Mudanças conformacionais

associadas à regulaçao:

Na conformação ativa, Acetil-CoA

Carboxilase associa-se para

formar um complexo

filamentoso, multimérico;

Na conformação inativa há

dissociação rendendo os

monômeros da enzima.

Quinase ativada por AMP Quinase ativada por AMP

catalisa a fosforilação da catalisa a fosforilação da

Acetil-CoA Carboxilase, Acetil-CoA Carboxilase,

causando causando inibiçãoinibição..

A produção A produção reduzida dereduzida de

malonil-CoAmalonil-CoA previne a previne a

síntese de AG quando os síntese de AG quando os

estoques celulares de estoques celulares de

energia estão depletados. energia estão depletados.

(AMP alto e ATP baixo).(AMP alto e ATP baixo).

Quinases ativadas por

AMP tem um papel

significante em muitos

tecidos como músculo

cardíaco, que não

sintetizam AG

H3C C SCoA

O

CH2 C SCoA

O

OOC

acetyl-CoA

malonyl-CoA

ATP + HCO3

ADP + Pi

Acetyl-CoA Carboxylase (inhibited by

AMP-Activated Kinase)

Nestes tecidos, malonil-CoA, produzido via uma isoforma da

Acetil-CoA Carboxilase, funciona principalmente como

inibidor da oxidação de ácidos graxos

[Citrato] é alta quando há quantidade adequada de Citrato] é alta quando há quantidade adequada de acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs. acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs.

Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-CoA em AG para estoqueCoA em AG para estoque

Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose

Gluconeogenesis Glycolysis

pyruvate fatty acids

acetyl CoA ketone bodies cholesterol oxaloacetate citrate

Krebs Cycle

Citrato Citrato alostericamente alostericamente ativaativa Acetil-CoA Acetil-CoA

Carboxilase.Carboxilase.

Síntese de ácido graxo ocorre devido a uma série de reações:

•Em mamíferos é catalizada por 7 domínios individuais de único polipeptídio.

• NADPH serve como doador de elétrons em duas reações envolvendo redução de substrato.

NADPH é produzido principalmente nas via das Pentoses Fosfato.

N

N N

N

NH2

O

OHO

HH

H

CH2

H

OPOPOH2C

O

O O

O

P

O

O O

C

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

-mercaptoethylamine

pantothenate

ADP-3'- phosphate

Coenzyme A

phosphopantetheine

CoA

OPOH2C

O

OC

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

CH2 CH

NH

C O

-mercaptoethylamine

pantothenate

serine residue

phosphopantetheine of acyl carrier protein

phosphate

Proteína carreadora de acil (ACP)H3N+ C COO

CH2

SH

H

cysteine

A reacao de condensacao (passo 3) envolve descarboxilacao do malonil seguido do ataque do carbanion resultante no carbono carbonil do acetil (ou acil).

Pant

SH

Cys

SH

Pant

SH

Cys

S

C

CH3

O

Pant

S

Cys

S

C

CH3

OC

CH2

COO

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2

1 2 3

1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase

3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)

4. A -cetona e reduzida a um alcool pela transferencia de e do NADPH.

5. Desidratacao rende dupla em trans. 6. Reducao pelo NADPH rende cadeia saturada”.

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

HC

O

CH3

Pant

S

Cys

SH

Pant

S

Cys

SH

NADPH NADP+NADPH NADP+

C

CH

HC

O

CH3

C

CH2

CH2

O

CH3

OH

H2O

4 5 6

4 -Ketoacyl-ACP Reductase

5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase 6 Enoyl-ACP Reductase

Segue-se transferencia do AG crescente da fosfopanteteina para a enzima de Condensacao (residuo sulfifril da cisteine) e o ciclo comeca de novo com a entrada de u lutro malonil.

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

CH2

O

CH3

Pant

SH

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

Pant

S

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

C

CH2

COO

O

Malonyl-S-CoA HS-CoA

7 2

7 Condensing Enzyme 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).

Liberação do Produto

Quando o AG tem 16 carbonos, o domínio da Tioesterase catalisa a hidrolise do tioéster que liga o AG à fosfpanteteina.

O AG de 16-C saturado palmitato é o produto final do complexo AG sintase.

.

AG Sintase é um dímero. Em cada monômero, a ordem das enzimas é a mostrada abaixo. Os 2 monômeros são antiparalelos. Cada passo de transferência ocorre da enzima de condensação de um lado para ACP do outro

-Oxidation & Fatty Acid SynthesisCompared

Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis

pathway location mitochondrial matrix cytosol

acyl carriers (thiols)

Coenzyme-A phosphopantetheine (ACP) & cysteine

e acceptors/donor FAD & NAD+ NADPH

-OH intermediate L D

2-C product/donor acetyl-CoA malonyl-CoA

(& acetyl-CoA)

A transcrição da AG Sintase is regulada

No fígado: Insulina, estimula a expressão da AG Sintase.

Assim, o excesso de glicose é estocado como gordura.

Fatores de transcrição medeiam o efeito

estimulatório da insulina, incluindo USFs (upstream

stimulatory factors) and SREBP-1.

SREBPs (sterol response element binding proteins)

foram primeiro identificadas pelo seu papel na

regulação da síntese de colesterol.

AG Poliinsaturados diminuem a transcrição do gene

da AG Sintase no hepatócito por suprimir SREBPs.

A transcrição da AG Sintase is regulada

No Adipócito:

• Expressão de SREBP-1 e AG Sintase é inibida por

leptina, um hormonio que tem papel na regulação da

ingestão alimentar e metabolismo de gordura.

• Leptina é produzida por adipócitos em resposta ao

excesso de estoque de gordura.

• Leptina regula peso corporal por diminuir ingestãi

alimentar, aumentando dispêndio de energia e

inibindo a síntese de AG.

Elongação além de 16-C ocorre na mitocôndria and reticulo endoplasmico (ER).

mitocôndria involve -oxidation no reverso (ver adiante), exceto que NADPH serve como doador eletron.

Poliinsaturados esterificados com coA são substratos para ER elongação,que usa malonyl-CoA como doador de 2 carbonos.

Desaturases colocam duplas em posições especificas na cadeia.

Mamíferos incapazes de produzir duplas em alguns locais,p.ex 12.

Assim, AG PI é alguns AG são essenciais como ac linoléico 18:2 cis 9,12.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis 9

Dessaturação envolve proteínas do RE :

NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina com FAD como grupo prostético.

Citochrome b5, proteína separada ou domínio no final da dessaturase.

Dessaturase, com o sítio ativo com 2 átomos de ferro complexados em resíduos de histidina.

C

O

OH

910

oleate 18:1 cis 9

Dessaturase são oxidase de função mista.

1. Redução de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.

2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase contendo FAD cytochrome b5, NADH FAD cyt b5 desaturase

3. 2e são extraídos de AG para formar a dupla.

4. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O

Degradação de Ácidos GraxosDegradação de Ácidos Graxos

DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:

Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase sensível a hormônio via Adenilato ciclasesensível a hormônio via Adenilato ciclase

Glicerol fígado – oxidado a diidroxiacetona 3 fosfato (glicólise ou neoglicogênese)

-AG vão para o sangue ligados à AG vão para o sangue ligados à albuminaalbumina

AG entra na célula e liga-se a CoA (acil CoA sintetase)

AG + ATP = Acil-AMP + PPi (PPi = 2Pi pela pirofosfatase)

Acil-AMP + CoASH = AcilCoA + AMP

AG inaturados: 2 enzimas : ISOMERASE E REDUTASE.

Cis 3 enoil CoA não é substrato para a desidrogenase.

(Dupla C3-4 impede a C2-C3)

Isomerase transforma cis 3 em trans 2.. Daqui para frente normal.

Cria intermediário que não é substrato pra hidratase

Outra volta Atua normalmente

Cria Cis3 enoil CoA

Isomerase transforma cis 3 em trans 2.. Daqui para frente normal.

TIOLASETIOLASE

CORPOS CETÔNICOSCORPOS CETÔNICOS