SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE UM COMPLEXO INÉDITO DE Ag(I) COM SULFADOXINA

Agradecimentos

Complexos metálicos têm sido utilizados em farmacologia ena clínica médica tanto no diagnóstico como no tratamento dediversas enfermidades. Atualmente, são utilizados complexosde Pt(II) no tratamento contra câncer, bem como complexos deAg(I) e Au(I) no tratamento de infecções bacterianas e artrite,respectivamente1. Apesar da diversidade de complexosmetálicos sintetizados a partir de antibióticos contendosulfonamidas, não existem estudos de síntese, caracterização eação antimicrobiana de complexos metálicos de sulfadoxina(SFX), um fármaco amplamente utilizado em conjunto com apirimetamina contra o Plasmodium falciparum, o parasita maiscomum causador da malária humana2. Neste trabalho édescrita a síntese e a caracterização espectroscópica e biológicade um complexo inédito de prata com a sulfadoxina. Osresultados de análise elementar e análise térmica sugerem acomposição Ag-SFX. Os estudos por ressonância magnéticanuclear de 13C e por espectroscopia no infravermelho indicamque a coordenação do ligante ao metal é monodentada atravésdo átomo de nitrogênio do grupo sulfonamida. Estudospreliminares indicam que o composto é ativo contramicrorganismos patogênicos Gram-positivos e –negativos.

Introdução

Conclusões

Resultados e DiscussãoTG/DTAAnálise Elementar (CHN)

Metodologia

Zanvettor, N.T.1 (IC), Abbehausen, C.1 (PG), Lancellotti, M.2 (PQ), Corbi, P.P.1 (PQ)

1 – Laboratório de Química Bioinorgânica e Medicinal-LQBM, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas-UNICAMP. Campinas, São Paulo, Brasil. 2 – Laboratório de Biotecnologia, Instituto de Biologia, Universidade de Campinas Estadual de Campinas-UNICAMP. Campinas, São Paulo, Brasil.

Palavras ChavePrata

SulfadoxinaBioinorgânica

Atividade Antibacteriana

Bibliografia[1] R. Bakhtiar; Ei-I. Ochiai. General Pharmacology, 32, (1999), 525-540.[2] J. D. Chulay; W. M. Watkins; D. G. Sixsmith. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 33(3), (1984), 325-330.

Os resultados de análise elementar e de análise térmica permitiram determinar a relação molar do complexo deprata(I) com sulfadoxina igual a 1:1 (Ag:SFX). Medidas espectroscópicas no infravermelho e de 13C RMN indicam acoordenação do ligante ao metal pelo átomo de nitrogênio do grupo sulfonamida. Baseando-se nos resultadosquímicos, espectroscópicos e de modelagem molecular, a seguinte estrutura é proposta para o complexo Ag-SFX.Os resultados preliminares das atividades antibacterianas mostram que o complexo Ag-SFX é ativo frente ascepas bacterianas de E. coli, P. aeruginosa e S. aureus. Estudos para determinação da CIM do complexo estão emandamento. A sulfadoxina livre mostrou-se inativa frente aos mesmos microrganismos considerados.

Espectroscopia de RMN de 13C Espectroscopia no Infravermelho

Os dados termogravimétricos confirmam a composição molar 1:1 SFX/Ag.

Um estudo comparativo entre os espectros no infravermelho doligante e do complexo de Ag(I) mostra que houve umdesaparecimento da banda de estiramento N-H da amida, o quereforça a coordenação da sulfadoxina ao íon Ag(I) pelo nitrogênio dasulfonamida.

A análise elementar foi utilizada como uma técnica preliminarpara avaliar a composição do complexo sintetizado. Ela indica afórmula molecular AgC12H13O4N4, tendo, portanto, a razão molarSFX:Ag igual a1:1.

Os dados de 13C RMNsugerem a coordenação dasulfadoxina ao íon Ag(I)através do átomo denitrogênio (N7) do gruposulfonamida.

sólido branco

filtração em funil de

placa porosa

lavagem com água

e secagem em P4O10

Técnicas de análise e caracterização A análise elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio (CHN) foi feita

utilizando um analisador Perkin–Elmer Modelo 2400 CHNS/O A análise térmica (TG/DTA) foi feita em um analisador Simultaneo

TGA/DTA SEIKO EXSTAR 6000 Thermoanalyzer, nas seguintes condições:ar sintético, taxa de fluxo de 50 cm3 min-1 e taxa de aquecimento de10°C min-1, de 25 a 1000 °C.

Os espectros de RMN de 13C NMR no estado sólido foram obtidos emum espectrômetro Bruker 400 MHz.

Os espectros no infravermelho foram obtidos em um espectrômetroBomem MB-Series Model B100 FT-IR na faixa de 4000-400 cm-1 comresolução de 4 cm-1. As amostras foram preparadas em pastilhas de KBr.

Os estudos por modelagem molecular foram feitos utilizando-se osoftware Gamess.

Os ensaios preliminares das atividades antibacterianas da sulfadoxinalivre e do complexo Ag-SFX foram realizados no Instituto de Biologia daUNICAMP. O método utilizado foi o de difusão em discos(antibiograma). Cepas bacterianas de Escherichia coli, Pseudomonasaeruginosa (Gram-negativas) e de Staphylococcus aureus (Gram-positiva) foram utilizadas nestes ensaios.

Reagentes

Sulfadoxina (SIGMA)

Nitrato de prata (SIGMA)

Hidróxido de potássio (Fluka)

Síntese do complexo:

1,0mmol AgNO3

+2,0 mL H2O

0 200 400 600 800 1000

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Residue AgO 27.69%

72.15 %

AC44 - Ag-SFX TG

AC44 - Ag-SFX DT

Temperature / °C

We

igh

t / %

exo

180 160 140 120 100 80 60 40

AC03 - SFX

AC44 - Ag-SFX

148

(C5)

154

(C2)

129.

48 (

C4,

C15

)

152.

9 (C

18)

53.8

(C

11)

60.0

(C

13)

55.4

(C

11)

59.4

(C

13)

113.

7 (C

19)

115.

6 (C

17)

113.

3 (C

19)

114.

7 (C

17)

125.

9 (C

16,C

20)

128.

7 (C

16,2

0)

132.

6 (C

4,15

)

150.

5 (C

2,C

5)

156.

24 (

C18

)

164.

6 (C

6)16

2.5

(C6)

/ ppm

18

17

16

15

20

19

S8

O14

O9 N

7 4

5

N3 2

N1

6

O10

O12

CH311

CH313

NH221

H

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

10

20

30

40

50

60

70

80

Inte

nsity

Wavelenght / cm-1

Ag-SFX

SFX

(N-H)amina

(N-H)amida

1,0mmol KOH+

1,0mmol C12H14O4N4

+12,5 mL H2O

Caracterização química e espectroscópica

Modelagem molecular

A partir dos estudos por modelagemmolecular, foi possível atribuir e confirmar asprincipais bandas do espectro noinfravermelho do complexo, confirmando acoordenação do ligante ao íon Ag(I) atravésdo átomo de nitrogênio (N7) como aestrutura mais estável.

% Experimental Calculado

C 34,3 34,5

H 2,52 2,64

N 13,0 13,4 % Experimental Calculado

Perda de Massa Orgânica 72,2 74,1

Frequências (cm-1) SFX Ag-SFX

sim(NH2) 3465,8 3469,6

(NH) 3240,1 -

assim(NH2) 3377,1 3365,5

(NH2) 1650,9 1620,0

assim(S=O) 1319,2 1319,2

(NH) 1157,2 -

sim(S=O) 1089,7 1081,9

S

O

ON

N N

NH2

O

O

CH3

CH3

Ag

processo 2011/02452-0