simulações de dinâmica molecular de sistemas biológicos
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de pós-graduação em Farmácia-Bioquímica
Simulações de dinâmica molecular de sistemas biológicos
Mestrando:
Silvestre Massimo Modestia
Orientadora:
Profa. Dra. Carlota de Oliveira Rangel-Yagui
4°. Workshop de High Performance Computing – Convênio: USP – Rice University
São Paulo, 17 de Outubro de 2016
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Agonista total (Angiotensina II)
↑ Pressão sanguínea ↑ Hipertrofia
↑ Sobrevivência celular ↑ Contratilidade
Introdução
Violin et al., J Pharmacol Exp Ther, 2010
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Antagonista (Losartana)
↓ Pressão sanguínea ↓ Hipertrofia
Introdução
Violin et al., J Pharmacol Exp Ther, 2010
↓ Sobrevivência celular ↓ Contratilidade
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Agonista enviesado (TRV27)
↑ Sobrevivência celular ↑ Contratilidade
Introdução
↓ Pressão sanguínea ↓ Hipertrofia
Violin et al., J Pharmacol Exp Ther, 2010
Nova abordagem
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Campo de força: Conjunto de parâmetros e
funções usadas para descrever a energia
potencial de um sistema.
Predição da conformação de um
ligante no sitio de um receptor.
• Método de amostragem.
• Predição de afinidade.
Introdução
Ancoramento Molecular (docking) Dinâmica Molecular (DM)
Farmacóforo e Triagem virtual
Modelagem Molecular
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Objetivo
Planejamento de ligantes não peptídicos com atividade agonista enviesada para o receptor AT1.
Concluído Em andamento Não concluído
Projeto Abordagem complementar
*
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• GROMACS v. 5.0.5 (Abraham et al., 2015).
• CHARMM36 (Best et al., 2012).
• High Performance Computing, HPC-USP.
• Bicamada de POPC (Klauda et al., 2010).
• InflateGRO (Kandt et al., 2007).
• 10 simulação de 200 ns = 2 µs.
Metodologia
Dinâmica molecular (DM)
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Concluído Em andamento Não concluído
Projeto Abordagem complementar
Resultados Parciais
Resultados Computacionais
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Estrutura do receptor completo
TMD1
TMD2
TMD3
TMD4
TMD5
TMD6 TMD7
Helice 8
C-terminal
N-terminal
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Resultados Parciais
Dinâmica Molecular
N-terminal C-terminal
Gráfico de desvio quadrático médio das posições atômicas
(RMSD)
Estabilidade conformacional
N
i
ii xtxN
tRMSD1
2)0()(
1)(
T
t
ii xtxT
iRMSF1
2)(
1)(
N = Número de átomos i = posição atômica T = Número de frames i = posição atômica
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Concluído Em andamento Não concluído
Projeto Abordagem complementar
Resultados Parciais
Resultados Computacionais
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Resultados Parciais
Tempo (ps) 0 200 400 500 600 700 800 900 1000 1200
Temperatura (K) 310 600 700 800 700 600 500 450 400 310
Kirkpatrich et al., Science, 1983
0 ns 3 ns
Simulated Annealling
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Shear stress
Ø AngII
N111G
TRV27 Losartana Olmesartana
Outros projetos
N111W D74N
Mutantes
Ligantes
Força
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Shear stress
Ø AngII
N111G
TRV27 Losartana Olmesartana
Outros projetos
N111W D74N
?
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Resultados Parciais
N111G – Constitutivamente ativo N111W – Inativo D74N – Ativo para via da β-arrestina apenas WT – Wild type (sem mutação)
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Outros projetos
Uso e performance - Lince
Projeto AT1R – 500 gb utilizados até agora (sem as análises)
5 gb gerados para cada 100 ns simulados
AT1R
MYLK 2WID Em torno de 1 terabyte ocupado no momento!
Sistema completo – AT1R + Membrana + água e íons
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Agradecimentos