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Sarampo: não apenas um outro exantema viral Trevor Duke, Charles S Mgone*
Lancet 2003; 361: 763-73
O sarampo é a causa mais freqüente de óbitos infantis evitáveis por vacina. As crianças com idade menor que a recomendada para a vacinação são suscetíveis à doença e em países em desenvolvimento elas têm um alto risco para complicações e mortalidade. A cobertura vacinal além de 95% interrompe a transmissão endêmica do sarampo em muitos países, porém o alcance dessa cobertura quase sempre necessita campanhas suplementares de vacinação em massa. Existem ganhos substanciais para a saúde se o país melhora a cobertura vacinal contra o sarampo, independente se é alcançada alta cobertura, ou não; esses ganhos incluem menos complicações devido ao sarampo e taxas de mortalidade mais baixas, duração do período interepidêmico mais longo e possíveis melhorias não específicas na sobrevivência das crianças. A investigação do custo-benefício das diferentes estratégias para o controle do sarampo, incluindo campanhas de vacinação em massa, esquemas de duas doses e doses para o lactente jovem, auxiliaria os países a formular políticas de controle apropriadas a seus cenários. A pneumonia é a complicação fatal mais comum associada com o sarampo e pelo menos 50% das pneumonias relacionadas ao sarampo são devido a superinfecção bacteriana. A OMS tem desenvolvido programas padrão para o manejo de caso de sarampo, porém existem vários pontos clínicos sem solução, incluindo indicações ideais para o tratamento com antibiótico, a importância da imunoglobulina intravenosa, o papel da co-infeção viral e o risco de tuberculose após o sarampo. A prioridade nas ações mundiais para controlar o sarampo é para fornecer apoio aos países pobres, auxiliando-os a aumentar a cobertura vacinal e manter as melhorias para a infraestrutura de vacinação e para lidar com os problemas técnicos com respeito a calendários vacinais ideais. O sarampo representa um desafio específico, por meio do qual os parceiros entre as nações de alta renda e os países em desenvolvimento reduziriam a mortalidade infantil nos países em desenvolvimento; essas parcerias não são sem incentivo para os países de renda alta, considerando que sem eles o sarampo importado não pode ser prevenido.
O sarampo é a causa mais freqüente de óbito infantil evitável por vacina, com a mortalidade mais alta observada em regiões pobres do mundo onde o acesso aos serviços básicos de atenção à saúde é limitado. Em 1999, a incidência do sarampo excedente a 20 casos por 100.000 habitantes foi notificado em apenas um país de 75
* Centre de Saúde Infantil internacional, Departamento de Pediatria, Hospital Infantil Real, Melbourne, Austrália ((T Duke FRACP); e Instituto
de Pesquisa Médica de Papua Nova Guiné, Goroka, Papua Nova Guiné (Prof C S Mgone PhD) Enviar correspondência para: Dr Trevor Duke, Centro de Saúde Infantil Internacional, Departamento de Pediatria, Hospital Infantil Real, Parkville, 3052 Victoria, Austrália - (e-mail: [email protected])
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que tinha gasto anual em saúde pública mais de US$ 99 por pessoa (figura 1).1,2 O controle da doença depende de fatores que têm conseqüências para a oferta mais ampla de atenção efetiva à saúde: acesso às vacinas, qualidade da rede de frio – ou seja, pessoal, equipamento e procedimentos que garantam que as vacinas são mantidas dentro de uma faixa de temperatura segura – mecanismos de notificação e vigilância da doença, capacidade para responder a epidemias, estado nutricional da população infantil, etc. Apesar do fato de que uma vacina efetiva estar disponibilizada por mais de 30 anos, o sarampo ainda não está controlado em muitas partes do mundo. A doença continua a se disseminar, principalmente porque o grau de cobertura vacinal necessário para interromper a transmissão não tem sido alcançado. Existem muitas razões para esta cobertura insuficiente, incluindo a despesa inicial com a vacina (atualmente de baixo custo em torno de US$ 0,26 por dose), uso de sistemas sub ideais de distribuição da vacina, a ocorrência de sarampo em lactentes mais jovens que a idade recomendada para a vacinação e a percepção por alguns países de que o sarampo não é um problema grave.
Figura 1: Ônus do sarampo em 141 países (círculos) em 1999 com relação às despesas com saúde pública1,2
Em 1999, ocorreram mais de 3 milhões de casos de sarampo notificados no mundo, porém esses podem representar menos de 10% de todos os casos. A OMS estima que ocorrem cerca de 700.000 óbitos devido ao sarampo por ano. Esta estimativa de mortalidade é baseada em suposições que poderiam não ser exatas; por exemplo as taxas epidêmicas de caso-fatalidade que são usadas na estimativa não se aplicam a todos os casos de sarampo. Entretanto, que o custo global do sarampo é alto e predominantemente em crianças naascidas em países pobres é inquestionável. Aqui, revisamos a virologia, imunopatologia, epidemiologia e manejo de caso da doença e discutimos as perspectivas para o controle global, eliminação e erradicação do sarampo.
Estratégia de busca Pesquisamos o PubMed com os termos: sarampo, vacina contra o sarampo, pneumonia devido ao sarampo, sarampo e bactéria, sarampo e infecção secundária, sarampo e controle, sarampo e eliminação, sarampo e lactentes jovens e sarampo e tuberculose. O banco de dados Cochrane foi pesquisado para revisões de sarampo. Também fizemos uma busca na Internet sobre o controle e eliminação do sarampo, buscando por relatórios de estratégias nacionais para o controle do sarampo e uma busca no website da OMS. Muitas outras referências foram encontradas nas listas de referência de artigos identificados através das buscas iniciais. Os bancos de dados foram examinados entre março e junho de 2002. Não nos limitamos a buscar por artigos escritos em inglês, nem especificamente para datas particulares.
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Virologia O virus do sarampo é um vírus de RNA de filamento único, envelopado e esférico pertencente ao gênero Morbillivírus da família paramyxoviridae. O virion é composto de seis proteínas estruturais, três das quais formam o envelope viral e três o núcleo ribonucleoprotéico. A nucleoproteína é o principal componente do núcleo ribonucleoproteico, as outras duas partes são a proteína maior e a fosfoproteína. A proteína maior contém a enzima polimerase do RNA, que catalisa a transcrição e replicação do modelo nucleocapsídico. O envelope é feito de uma matriz de proteína, uma proteína hemaglutinina e uma proteína de fusão. A fixação inicial do vírus do sarampo à célula do hospedeiro é mediada pela proteína hemaglutinina.4,5 Após a fixação, a fusão e proteínas hemaglutininas mediadas entram na célula hospedeira. Os receptores conhecidos do vírus do sarampo nas células humanas são a molécula de ativação do linfócito de sinalização (MALS) CD150,6,7 e a proteína CD46 co-fator da membrana, um regulador da ativação de complemento,8,9 que desempenha uma parte importante na proteção de células hospedeiras do ataque espontâneo do complemento.
O vírus do sarampo tem apenas um sorotipo e pode, conseqüentemente, ser prevenido com uma única dose de vacina monovalente. Entretanto, a análise seqüencial do genoma do vírus do sarampo tem revelado a existência de linhagens distintas de vírus do tipo selvagem que co-circulam. Com base principalmente no sequenciamento do gene que codifica as proteínas hemaglutinina e matrizes, o vírus do sarampo pode ser agrupado em oito classes, designadas de A a H e pelo menos 20 genótipos, alguns dos quais atualmente estão extintos ou inativos.10-12 embora a maioria desses genótipos esteja amplamente distribuído no mundo, alguns são localizados em regiões específicas,13 onde eles são classificados como endêmicos.11,12
Como parte da vigilância do sarampo, a OMS recomenda a coleta de dados sobre os genótipos do vírus a cada surto. Deve se tentar obter amostras para isolamento viral ou transcriptase reversa (RT-PCR), para caracterização genética e banco de cepa. A análise seqüencial do vírus do sarampo do tipo selvagem auxilia a rastrear e entender a fonte do surto. Infelizmente, esses dados estão indisponíveis em muitos países, especialmente naqueles da África e Ásia onde o sarampo permanece endêmico.
Fisiopatologia e imunologia A infecção do sarampo é adquirida por meio do trato respiratório e ocasionalmente através de conjuntiva. Os virions entram no sistema linfático local, livres ou associados com macrófagos, e são transportados aos linfonodos regionais onde eles se multiplicam antes de alcançar o sistema reticuloendotelial. A infecção retículo-endotelial é seguida por uma segunda viremia através da qual a pele e o trato respiratório se tornam infectados e a doença se manifesta após um período de incubação de 10-12 dias. O exantema do sarampo se desenvolve como conseqüência da interação entre as células T e as células infectadas pelo vírus.
A imunidade ao sarampo envolve respostas humorais, celulares e mucosas. A imunidade celular é necessária para a recuperação do sarampo e a imunidade humoral está associada com a proteção contra infecção ou reinfecção. Considerando que a recuperação em pacientes com hipogamaglobulinemia pode acontecer sem qualquer acontecimento, o sarampo em indivíduos com deficiências graves congênitas ou adquiridas na imunidade celular é caracterizado pela ausência de exantema, pneumonite grave, taxas mais altas de encefalite e altas taxas de mortalidade.14-16
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A imunidade humoral, em resposta à vacinação ou infecção natural, está associada com a prevenção de infeção ou reinfecção pelo sarampo. Em infecção primária aguda do sarampo, os anticorpos IgM, IgG e IgA são produzidos. As concentrações séricas de anticorpo IgM atingem o pico 7-10 dias após o início do exantema e podem persistir por mais de 1 mês após a infecção natural e vacinação. A produção transiente de IgA sérica e secretória também acoantece.17 As concentrações de anticorpo IgG sérico atingem o pico dentro de 4 semanas e subseqüentemente declinam, porém persistem por toda a vida. A imunidade após o sarampo natural é usualmente por toda a vida. Os anticorpos induzidos pela vacinação atingem o pico em uma concentração menor e não persistem tanto quanto a imunidade após a infecção natural. A re-exposição ao tipo selvagem ou cepas de vacina contendo o vírus da vacina estimula a memória celular para produzir respostas específicas ao sarampo nas quais os anticorpos IgG sobem rapidamente e atingem o pico em cerca de 12 dias após a re-exposição. Entretanto, a proteção duradoura não requer re-exposição18,19 porque a memória imunológica causa uma produção contínua de anticorpo19 e circulação de células T específicas ao vírus do sarampo.20,21
As respostas de anticorpo direcionadas contra a maioria das seis proteínas estruturais que compreendem o vírus do sarampo têm sido observadas e as produções mais abundantes e rápidas são contra a nucleoproteína.22 O efeito neutralizante de anticorpos direcionados contra a proteína hemaglutinina acredita-se que aumenta como resultado do bloqueamento da fixação do vírus do sarampo aos receptores CD46 e MALS. Outros anticorpos poderiam prevenir a disseminação progressiva célula-a-célula mediada pela proteína de fusão.23 A exposição ao vírus do sarampo em áreas endêmicas pode resultar em uma infecção subclínica com soroconversão,24,25 a qual poderia ter implicações para a imunidade de rebanho e transmissão.
A patogênese das raras complicações do sarampo no SNC indica a complexidade das interações imunológicas entre o hospedeiro humano e o vírus. Três complicações podem ocorrer: encefalite aguda pós-infecção pelo vírus do sarampo (EAPS), encefalite por inclusão corporal do sarampo (EICS), e panencefalite esclerosante subaguda (PEES). A EICS é considerada como uma resposta autoimune mediada por célula ao vírus do sarampo,26 surgindo em um em 100 casos de sarampo. Esta se desenvolve dentro de 2 semanas do início do exantema do sarampo, com recorrência de febre. As principais características patológicas da EAPS são desmielinização (considerada como surgida da hiperatividade contra a proteína da bainha de mielina),27 pouca ou nenhuma produção de vírus do sarampo no cérebro e ausência de produção de anticorpo IgG intratecal específico ao sarampo.28 A EICS é uma infecção subaguda que ocorre apenas em indivíduos imunocomprometidos, usualmente dentro de 6 meses da infecção do sarampo. Esta surge como resultado de inabilidade corporal em eliminar as células infectadas pelo vírus por falta de células T citotóxicas.29,30 A PEES, como a EICS, é uma complicação subaguda do sarampo que é caracterizada pela persistência do vírus do sarampo no cérebro. É uma condição fatal invariável que usualmente surge 1-7 anos após a infecção pelo vírus do sarampo e é caracterizada por um início insidioso de retardo mental, disfunção motora, convulsões, coma e óbito causada pela persistência de um vírus alterado do sarampo no cérebro. As mutações na proteína matriz têm sido descritas na PEES, porém é incerta a conseqüência da persistência viral. A maioria dos defeitos que têm sido identificados nas cepas de PEES interfere com o envelopamento ou disseminação célula-a-célula do vírus. Os pacientes com esta complicação particular usualmente têm uma alta titulagem de anticorpos para o sarampo contra todas as proteínas do vírus do sarampo, exceto a proteína matriz, porém apesar desses altos títulos eles não eliminam o vírus. Em países em desenvolvimento as estimativas de incidência estão entre dois a 56 por milhão em
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indivíduos menores de 20 anos de idade; as áreas de alta incidência e o agrupamento de casos têm sido relatados em Papua Nova Guiné, sul da Índia, Romênia, sul da África e Turquia.31-35 A disseminação ampla da vacinação tem tornado a PEES uma doença extremamente rara em países desenvolvidos.
A supressão imunológica no sarampo é multifatorial (figura 2).36-40 A supressão induzida pelo sarampo da hipersensibilidade do tipo tardia à tuberculina poderia persistir por um mês ou dois e pode predispor à ativação ou reativação da tuberculose.41-42 Entretanto, o vínculo entre as duas infecções é controverso. Uma revisão,43 publicada em 1976, concluiu que a evidência de predisposição do sarampo à tuberculina foi fraca. Estudos subseqüentes 44–50 têm sido realizados sem grupos controles para validar a comparação de incidência. Além disso, apenas dois desses estudos47,48 estabeleceram o intervalo de tempo específico entre a infecção pelo virus do sarampo e o diagnóstico de tuberculose e todas as investigações estiveram sujeitas a averiguações de viéses. Os resultados cumulativos desses estudos indicam que cerca de 12% das crianças com um novo diagnóstico de tuberculose pulmonar têm uma história recente de sarampo.
Sarampo em lactentes jovens Em países em desenvolvimento, o sarampo é caracterizado pela alta incidência de motalidade em lactentes com menos de 9 meses que são muito jovens para terem sido vacinados contra a doença, de acordo com o esquema recomendado pela OMS.51-54 Os lactentes têm um risco maior de mortalidade e envolvimento multi-sistêmico que as crianças maiores.50-55 Os lactentes jovens são mais prováveis de serem casos secundários de sarampo dentro de um domicílio que casos indices e a letalidade quando o sarampo é adquirido dentro de um domicílio é maior que quando adquirido fora do lar, provavelmente devido a intensidade da exposição.56 A infecção pelo HIV-1 na criança57 ou na mãe,58 e a alta densidade populacional estão associadas com uma proporção maior de casos mais jovens.51
A imunização de lactentes jovens não é recomendada, considerando que as taxas de soroconversão são baixas. Em Bangladesh, os lactentes que receberam a dose padrão da vacina com a cepa do sarampo Edmonston-Zagreb aos 6 meses de idade, por exemplo, tiveram soroconversão de 70%, comparados com soroconversão de 95% quando os lactentes foram vacinados aos 9 meses de idade59 Esta diferença é parcialmente explicada pelos efeitos inibitórios de anticorpos maternalmente derivados, entretanto, outros aspectos do sistema imunológico de lactentes jovens poderiam também reduzir a resposta à vacina. 26% dos lactentes turcos nascidos de mães soropositivas permanecem soropositivos para anticorpos IgG para o sarampo até 4-9 meses de idade e apenas 17% dos lactentes africanos de mães HIV-1-positivas tiveram anticorpos detectáveis aos 6 meses.58-60 As vacinas com altos títulos alcançam taxas de soroconversão mais altas que as vacinas com baixa dosagem quando aplicadas a lactentes jovens (até 92% de soroconversão aos 6 meses após a vacinação em lactentes do Zaire),61 entretanto, a soroconversão em lactentes com menos de 4 meses é ainda desapontadora (24% em lactentes de 3-5 meses de idade que receberam a vacina com a cepa Edmonston-Zagreb com altos títulos no Zaire).61 Em lactentes com menos de 9 meses, a vacina Edmonston-Zagreb produz taxas mais altas de soroconversão que a vacina Schwarz.62
Para tratar do ônus do sarampo em lactentes, em 1989, a OMS recomendou o uso da vacina de alto título Edmonston-Zagreb aos 6 meses de idade em países onde o sarampo seja comum antes da idade dos 9 meses.63 Entretanto, testes de campo de três países da África Ocidental e Haiti mostraram mortalidade mais alta em crianças que receberam a vacina de alto título Edmonston-
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Zagreb a partir de 4 meses de idade, que em crianças que receberam o título padrão aos 9 meses; as vacinas de alta titulagem foram retiradas do mercado em 1992.64
Alguns países, onde o sarampo em lactentes com menos de 9 meses seja um problema, aplicar a primeira dose da vacina com titulagem padrão aos 6-7 meses, com uma segunda dose mais posteriormente para capturar aqueles que não soroconverteram anteriormente.65,66 Esta estratégia é também recomendada em campos de refugiados e hospitais, onde o risco de sarampo grave é alto e para as crianças infectadas pelo HIV-1.57 Os resultados de um estudo67 sugeriram que a vitamina A poderia reduzir a taxa de soroconversão após a vacina contra o sarampo aos 6 meses de idade; entretanto, os achados de vários estudos subsequentes68-70 têm mostrado que a vitamina A não afeta as taxas de soroconversão da vacina contra o sarampo quando aplicadas juntas aos 9 meses de idade.
Figura 2: Interação do virus do sarampo com receptores de superfície celular e mecanismos de supressão imunológica no sarampo
O virus do sarampo entra nas células hospedeiras através da CD46 (proteína co-fator da membrana, MCP) e CD150 (MALS). Considerando que o CD46 se une apenas a atenuados, as cepas tipo selvagem adaptadas às células Vero, O MALS se une com todas as cepas do vírus do sarampo. Os domínios curtos conservados (SCRs) 1 e 2 e a variável do domínio (V) da CD46 e CD150, respectivamente, desempenham um papel importante no processo de união. Na sinalização de CD46, a união de CD46 com o vírus do sarampo está associada com o realçamento da liberação do interferon-γ preparado do interferon α/β. A união de CD150 pelo interferon-γ provocador de anticorpos específicos ao CD150 e a sinalização subseqüente é dependente é da presença das moléculas adaptadoras, como proteína associadas a MALS (SAP) nas células T e células killer naturais e EAT-2 nas células que apresentam o antígeno.36 A supressão de imunidade celular ocorre durante e após o sarampo, possivelmente através da ablação da interleucina 12 moniocítica, mediada através do receptor CD46.37 A inibição da produção de interleucina 12 poderia explicar o risco aumentado de infecção secundária, a perda da resposta de hipersensibilidade do tipo retardada, respostas a citocina de células T-helper-1 e células killer naturais suprimidas e a predominância de respostas tipo citocina T helper-2 após o sarampo.37 Os monócitos infectados38 mostram a produção diminuída do fator de necrose tumoral (TNF) α.39 A proliferação e geração de funções linfocitárias especializadas in vitro são também suprimidas durante semanas pós sarampo, provavelmente por desregulação da expressão de genes cíclicos celulares e independente dos receptores de união ao vírus CD46 e MALS.7,37,40 Adaptado da referência por permissão da Imprensa da Universidade de Cambridge.
Os esquemas vacinais que fornecem controle efetivo quando a fonte principal de imunidade ao sarampo é a infecção natural poderia necessitar de modificações em resposta a alteração na duração da imunidade com a imunidade derivada da vacina.71 À medida que uma população muda do recebimento de seu estímulo para anticorpos contra o sarampo de infecção natural para a vacinação, pode ocorrer uma alteração na imunidade ao sarampo dependente da idade. A imunidade natural é mais duradoura que a imunidade derivada da vacina e a falha secundária à
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vacina pode ser a causa da alteração na idade de incidência do sarampo para as crianças maiores e adultos jovens em alguns países.72.75 Os lactentes jovens são, conseqüentemente, vulneráveis ao sarampo por causa da redução de anticorpos maternos, uma situação que pode ser composta na infecção materna pelo vírus do HIV-1.58 Esses exemplos sugerem as oportunidades para fornecer melhor imunidade a lactentes jovens: uma dose adicional de vacina contra o sarampo para lactentes mais jovens (em torno de 4-6 meses) ou adolescentes, por exemplo.71 Entretanto, quando as vacinais atuais contra o sarampo são administradas a mais que 90% dos lactentes na idade dos 9 meses, a morbidade e mortalidade relacionada ao sarampo se reduz a uma fração pequena de níveis de pré-vacinação e a imunidade de rebanho substancialmente protege os lactentes mais jovens, de forma que o alvo principal deve ser o aumento da cobertura vacinal para a idade dos 9 meses.
Vacina contra o sarampo, a caxumba e a rubéola (MMR) Em muitos países, em uma tentativa para eliminar a síndrome da rubéola congênita e reduzir a morbidade devido a caxumba, a vacina MMR é aplicada aos 12-15 meses de idade. Entretanto, onde a cobertura vacinal seja pobre, o uso esporádico da vacina MMR em lactentes pode levar a um aumento paradoxal na síndrome da rubéola congênita, como foi relatado na Grécia.76,77 Esta situação surge por causa da diminuição na circulação do vírus da rubéola, mesmo com baixa cobertura, pode se observar mais garotas alcançando a idade de reprodução sem ter contraído a rubéola ou recebido a vacina.
Um relatório,78 publicado em 1998, declarou um vínculo no tempo entre a vacinação com MMR em oito de 12 crianças com uma síndrome de distúrbio difuso do desenvolvimento, dor abdominal, edema e diarréia e inflamação intestinal inespecífica. A publicidade da mídia em torno deste relato e outros relatos declararam ter isolado partículas do vírus do sarampo e vírus genômico do RNA do tecido intestinal dos pacientes com doença intestinal inflamatória, enfraqueceu a confiança do público na MMR e levou a temores de que as ações para o controle do sarampo no Reino Unido seriam seriamente prejudicadas.79 Achados de estudos epidemiológicos subseqüentes.80-83 não têm mostrado evidência para um vínculo entre a vacinação e o autismo. Adicionalmente, estudos experimentais com instrumentos moleculares altamente específicos não têm identificado as sequências genômicas do vírus do sarampo em tecido intestinal de pacientes com doença intestinal inflamatória.84 O Institudo de Medicina dos Estados Unidos descreveu relatórios dos casos originais como não informativos e os modelos biológicos vinculando a MMR ao autismo como fragmentários. Enquanto o conhecimento de que um efeito idiosíncrásico grave não puder ser excluído, O Instituto de Medicina concluiu que a MMR não foi a responsável pelo aumento pronunciado nos casos de distúrbios do espectro do autismo relatados em países do Ocidente.85
Pontos clínicos A OMS publicou programas padronizados de manejo de caso para referencial primário e de primeiro nível para o sarampo, os quais incluem recomendações sobre tratamento e assistência de apoio em centro de pacientes ambulatoriais e internados.86,87 Nas orientações integradas para o manejo na atenção primária da criança doente em países desenvolvidos, uma crianças é classificada como tendo sarampo se tiver um exantema generalizado e: tosse, e corrimento nasal ou olhos vermelhos. As crianças com sarampo são examinadas na busca de úlceras na mucosa oral, secreção purulenta ocular e turvaçao da cornea. As indicações para admissão são pneumonia grave, estridor quando calmo, inabilidade em deglutir, vômitos, diarréia com desidratação,
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desnutrição grave, convulsões, redução do estado de consciência, úlceras orais extensas ou turvação da cornea.
Pneumonia relacionada ao sarampo A pneumonia é a complicação fatal mais comum do sarampo, ocorrendo em 56-86% dos óbitos relacionados ao sarampo (figura 3).99-91 A pneumonia surge em 2-27% da população em países em desenvolvimento92,93 e em 16-77% das crianças admitidas em hospital.50,53,88,89 A pneumonia aguda grave associada ao sarampo representa mais que duas vezes o risco de mortalidade que a pneumonia grave em crianças sem sarampo.94 Na visão do fato que a pneumonia tem um papel central na mortalidade relacionada ao sarampo, existe uma necessidade para entender sua causa, os tratamentos mais efetivos e suas diferenças das pneumonias por outras doenças. A pneumonia pode ser devido ao efeito do virus do sarampo no epitélio do trato respiratório inferior, onde tipicamente é visto um padrão radiológico de broncopneumonia, ou a combinação de sarampo e infecção bacteriana secundária ou viral. As razões para a alta mortalidade obervada na pneumonia relacionada ao sarampo que em pneumonia por outras doenças incluem a superinfecção bacteriana, efeitos imunossupressores da infecção pelo vírus do sarampo, o envolvimento multi-sistema do sarampo e a gravidade da doença na sua apresentação.
Figura 3: Radiografia do tórax de uma garota de nove anos de idade com sarampo e a pneumonia lobar secundária fatal devido a
Pseudomonas aeruginosa, a qual foi adquirida na comunidade Têm sido realizados poucos estudos sistemáticos de bactérias patógenas em pneumonia associada ao sarampo (Tabela)54.90.94-99 A co-infecção pelo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus e bacilo entério gram-negativo são comuns, vez que é co-infecção mista.54,90,92,95,99 A maioria dos relatos contém informações insuficientes se os antibióticos foram administrados antes da amostragem bacteriológica e nenhum estudo teve relatada a atividade bacteriana sérica ou na urina.100 Existe uma produção mais alta das culturas de punção pulmonar que do sangue periférico e o uso anterior de antibiótico reduzirá a produção de cultura de S pneumonae e H influenzae e aumento das proporções relativas de S aureus e bacilo entérico gram-negativo. Os poucos estudos feitos sobre aspirados do pulmão fornecem a
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menor indicação da proporção dos casos de pneumonia relacionada ao sarampo que são complicadas por infecções bacterianas. De 150 crianças admitidas no hospital com pneumonia relacionada ao sarampo no mesmo período na década de 1930 em Londres, 71 de 74 pacientes selecionados para teste de aspirado do pulmão tiveram bacteria isolada, sugerindo que pelo menos 47% da pneumonia relacionada ao sarampo foi complicada pela superinfecção bacteriana. Na África do Sul, 15 de 22 (68%) dos pacientes tiveram bactérias patógenas isoladas. Na Nigéria, as bactérias foram isoladas em 31 de 56 (55%) dos pacientes com pneumonia relacionada ao sarampo selecionadas por terem um taxa respiratória maior que 35 movimentos respiratórios por minuto e sinais de consolidação na radiografia do tórax, porém não especificamente devido a doença grave. Juntos, estes estudos sugerem que pelo menos metade das crianças admitidas no hospital com pneumonia relacionada ao sarampo têm co-infecção bacteriana.
Número de
pacientes estudados
Tipo de amostra
Uso anterior de
antibiótico
Nº (%) de
óbitos
Bacteria identificada
S
pneumoniae
H
influenzae
S
aureus
Entérico gram-
negativo
Estreoptococo
hemolítico
Estreptococo
viridans
N
meningitidis
Outro bacilo
Referência Elilison 193190
75 AP Não 51 (68) 27 34 7 .. 6 3 .. ..
Wesley 197195
27 9
AP CS
Alguns casos
14 (52) .. .. 12 13 .. 4 .. ..
Olson et al. 197596
16 ATT Não estabelecido
0 2 1 .. .. 1 .. .. 6
Dover et al.. 197597
21 ATT, AP
Alguns casos
5 (24) 6 4 2 1 . .. .. ..
Gremillion, 198198
40 ATT Não estabelecido
0 3 18 .. .. 2 .. 9 2
Morton, 198699
56 AP, CS Não estabelecido
10 (18) 17 3 3 7 1 .. .. 1
Quiambo, 199854
182 CS Não estabelecido
31 (17) 5 3 2 .. .. .. .. ..
Duke T, 200294
22 AP (12) CS (21) LCR (1)
Sim 13 (59) .. .. 3 3 .. .. .. 1
A questão se ou não a radiografia do tórax pode identificar confiavelmente as crianças com superinfecção bacteriana, para melhor direcionar o uso de antibióticos, tem sido discutida em estudos na Nigéria e Filipinas.54,99 A presença de um infiltrado denso na radiografia pulmonar aumenta a probabilidade de co-infecção bacteriana. Entretanto, apenas um terço das crianças com um infiltrado denso tiveram uma bactéria isolada e em 11% das crianças nas quais as bactérias foram isoladas não havia infiltrado denso.54,99 As radiografias torácicas têm pouco poder discriminatório, custo adicional ao manejo do caso e sua disponibilidade é limitada em muitos locais onde o sarampo é o problema principal. Todos esses fatores justificam a recomendação da OMS que todas as crianças com sarampo e pneumonia recebam antibióticos87 e que a radiografia do tórax é indicada quando existe uma cianose central ou outros sinais de pneumonia grave, para identificar efusões pleurais, pneumotórax ou pneumatocele.
O papel da co-infecção viral no sarampo é menos certa.54,97,91,101,102 Relatos de caso,103 um estudo de caso-controle e duas séries de autópsias101,102 de sarampo têm identificado obstrução grave das vias aéreas em longo prazo ou bronquiectasias após superinfecção por adenovírus ou herpes simples. Os resultados de três estudos prospectivos,54,97,99 tratando do papel de outros vírus na pneumonia relacionada ao sarampo, indica que o adenovírus é um co-patógeno comum e os resultados de dois experimentos54,97 implicaram o parainfluenza como o principal co-patógeno viral. A alta taxa de co-patógenos virais em alguns estudos poderia indicar que algumas crianças
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com síndromes clínicas semelhantes ao sarampo são atualmente infectadas com outras viroses. Em apoio a essa teoria, a letalidade pelo sarampo mais outro vírus (sete de 85) em um estudo amplo54 foi significativamente menor que naquelas crianças com apenas sarampo (21 de 80; teste exato de Fisher p=0,003); um efeito protetor de uma infecção de vírus secundário no sarampo é improvável. Além do adenovírus e vírus do herpes simples causando bronquiolite necrosante grave ou laringotraqueíte, a co-infecção viral pode não ser um principal fator na mortalidade geral por sarampo. Em contraste, o risco de óbito para crianças com infecção bacteriana secundária é o dobro daquele de crianças com broncopneumonia não complicada associada ao sarampo: risco relativo 2,2 (95% IC 1,2-4,1, p=0,02).54,95
Sarampo e Infecção HIV-1 As crianças infectadas pelo HIV-1 são mais prováveis que aquelas que não têm desnutrição na apresentação, porém as complicações de resultados em curto prazo devido ao sarampo parecem similares.57 Entretanto, na maioria dos estudos, a seleção de participantes tem sido baseada na presença de exantema morbiliforme, que poderia significar que os resultados potencialmente mais baixos para as crianças com deficiência imunitária celular16 são perdidos. As crianças infectadas pelo HIV-1 têm liberação viral prolongada; em um estudo,105 90% das crianças do Zâmbia tiveram liberação de vírus do sarampo através de secreções nasofaringeanas ou na urina entre 1 mês e 2 meses após o início do exantema, comparadas com 50% de crianças não infectadas pelo HIV-1.105 Como em crianças não infectadas pelo HIV-1, mesmo se a infecção pelo sarampo ocorrer após a vacinação, em crianças infectadas pelo HIV-1 a vacinação muito protege contra o óbito devido ao sarampo.106,107 Entretanto, a falha vacinal primária e secundária é mais comum naquelas infectadas com HIV-1 que em crianças soronegativas.58.60.108
Manejo de caso Vitamina A—O manejo de caso de sarampo é baseado na administração de vitamina A, antibióticos, oxigênio, fluidos e boa nutrição. Em 1990, os resultados de um experimento randomizado duplo-cego controlado por placebo89 indicou que duas doses de 200.000 unidades de vitamina A reduziu a gravidade e duração de complicações, como também a mortalidade (o risco relativo de morrer se tratado com vitamina A é de 0,51, 95% IC 0,35-0,74) pelo sarampo em crianças doentes o suficiente para serem admitidas em hospital. Os achados de uma meta-análise109 mostraram um maior efeito protetor da vitamina A sobre a mortalidade quando mais que duas doses são administradas em sarampo grave em áreas com alta mortalidade. Um estudo comunitário de suplementação de vitamina A com uma dose única de 200.000 unidades para sarampo leve no Zâmbia não mostrou benefícios. Em 1997, a OMS recomendou que duas doses de 200.000 unidades de vitamina A sejam adiministradas a todas as crianças com sarampo.
Antibióticos—Existem pelo menos três caminhos para o uso do antibiótico no sarampo: os antibióticos podem ser administrados a todas as crianças com sarampo (profilático), a todas as crianças com indicações para admissão hospitalar, ou a crianças com pneumonia relacionada ao sarampo.
Existe evidência controversa que sugere que os antibióticos profiláticos em pacientes ambulatoriais ou majeno de caso comunitário de sarampo reduz a probabilidade de pneumonia; o resultado de uma meta-análise110 de seis experimentos foi altamente afetado pelo resultado de dois experimentos,111,112 nos quais as taxas de pneumonia nos grupos controles foram maiores
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que nos outros quatro experimentos,113-116 e a qualidade de todos os estudos foi pobre.92,110 Não houve evidência de que os antibióticos administrados a todas as crianças com sarampo baixam a mortalidade; entretanto, o número de óbitos nesses seis estudos foi pouco. Considerando que é improvável um efeito sobre a mortalidade, as implicações mais amplas da administração de antibióticos a indivíduos com sarampo não complicado necessitam ser consideradas no desenho de qualquer experimento futuro. Uma política de uso de antibiótico profilático poderia estimular a prescrição mais liberal de antibióticos para outras infecções virais do trato respiratório, o que já é um grande problema em muitos países em desenvolvimento e pode resultar no desenvolvimento acelerado da resistência ao antibiótico e depleção dos estoques dessa substância. As crianças admitidas em hospital com sarampo têm mais que três vezes o risco de bacteremia nosocomial que as outras crianças admitidas.117 Os antibióticos durante a fase aguda do sarampo podem alterar a flora endógena infantil e resultar em um risco aumentado de bacteremia nosocomial resistente quando existir imunossupressão durante os estágios intermediários e finais da doença. Quaisquer experimentos futuros de antibióticos profiláticos no sarampo necessitam de medição dos resultados por vários meses após o sarampo e ter um mecanismo de vigilância para a resistência ao antibiótico.
Um segundo caminho seria averiguar se ou não quaisquer sinais não respiratórios prognosticam infecção bacteriana no sarampo; uma estratégia direcionada para o uso do antibiótico baseada em sinais de alto risco. Acima estão esboçadas as justificativas para uso de antibióticos em todas as instâncias da pneumonia relacionada ao sarampo. Outras séries fornecem alguma evidência para uso de antibióticos em crianças com estridor,118 embora esta ação não seja atualmente recomendada pela OMS.87 Os antibióticos são recomendados para otite média relacionada ao sarampo, úlceras orais graves e sinais de infecção ocular.87 Existem poucos dados sobre se os sinais não respiratórios estão associados com infecção bacteriana no sarampo (diarréia com desidratação, ou letargia ou inconsciência), ou quanto frequentemente esses sinais são a única indicação para a admissão hospitalar. A realidade é que a maioria das crianças admitidas com complicações relacionadas ao sarampo terá uma indicação clínica para antibióticos e na maioria dos hospitais todos os internos com sarampo recebem antibióticos.
O tratamento inicial com antibióticos para pneumonia relacionada ao sarampo deve ser baseado em duas causas comuns, o S pneumoniae e H influenzae. A febre persistente é uma indicação para a mudança de antibióticos. Em um estudo de pneumonia grave, que incluiu crianças com sarampo,94 a febre (temperatura >37,9°C) após 5 dias de terapia antibiótica padrão esteve presente em oito de nove crianças com pneumonia grave associada ao sarampo que subseqüentemente faleceram, e em apenas três dos 80 sobreviventes (odds ratio 41, 95% IC 8,2-204). Em crianças com febre persistente, o S aureus, P aeruginosa, P mirabilis, e Candida albicans foram isolados (dados não publicados). Em uma série anterior119 de 41 casos de pneumonia relacionada ao sarampo, dos quais quatro tinham febre no sexto dia, o empiema estafilocócico e bacteremia por H influenzae penicilino-resistente esclareceram duas das febres. Se existir febre persistente, ou empiema ou pneumatocele, o antibiótico deve ser substituído para cobrir o S aureus e bacillos entéricos gram-negativos. Embora a febre persistente auxilie na identificação de crianças que necessitam uma troca de antibióticos, a ausência de febre não exclui a gravidade da sépsis bacteriana. No mesmo estudo de pneumonia grave,94 o S aureus ou bacilos entéricos gram-negativos foram cultivados de aspirados sanguíneos ou pulmonares de quatro das 86 crianças com pneumonia grave relacionada ao sarampo que estavam afebris 5 dias após o início do tratamento.
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Oxigênio—Uma razão para a mortalidade alta por pneumonia associada ao sarampo poderia ser a gravidade da hipoxemia. Em 97 crianças com pneumonia grave associada ao sarampo nas montanhas de Papua Nova Guiné, a saturação média de oxigênio na apresentação foi 66% (IQR 53-75%), comparado com aquela em 1019 crianças com a mesma gravidade clínica de pneumonia, porém sem sarampo (70%, IQR 56-77; p=0,047). A hipoxemia é um forte fator de risco para óbito em pneumonia;120,121 na ausência de oxímetro de pulso, a necessidade para oxigênio e alto risco de óbito devido à pneumonia relacionada ao sarampo pode ser identificada por cianose, inabilidade em se alimentar e taxa respiratória maior que 60 movimentos respiratórios por minuto.54,121
Outras incertezas no manejo de caso A imunoglobulina tem sido usada por quase 100 anos para a prevenção do sarampo; inicialmente na forma de soro humano e posteriormente com gamaglubulina fracionada,122 e é recomendada para indivíduos de alto risco após exposição.123 A imunoglobulina policlonal poderia reduzir a mortalidade devido a sépsis e choque séptico.124 Existem relatos de caso125,126 de sarampo grave sendo tratado com imunoglobulina, porém não tem ocorrido um experimento controlado. O custo dessa terapia pode ser justificado na visão da alta mortalidade em indivíduos admitidos em hospital com sarampo em muitos países; um expeirmento de tratamento de sarampo grave com uma dose de imunoglobulina intravenosa é necessário.
Controle e prevenção de surto ou erradicação A luta contra o sarampo pode ser dividida em três batalhas: controle, prevenção de surto e erradicação. Essas batalhas podem ser travadas em diferentes momentos em diferentes locais, de acordo com as necessidades e recursos.
A finalidade do controle é reduzir a ocorrência de sarampo e qualquer óbito associado. À medida que a cobertura vacinal aumenta, a epidemiologia da doença muda substancialmente e de modo complexo, fornecendo grandes vantagens para as comunidades mesmo se os níveis da meta para eliminação não são alcançados. Com cobertura vacinal maior que 80%, o intervalo entre os surtos tipicamente aumentam de 1-4 anos para 4-8 anos. Além do mais, os surtos que surgem apesar da alta cobertura vacinal estão associados com muito poucos casos de mortalidade.127,128 As crianças vacinadas que desenvolvem sarampo têm uma taxa muito menor de complicações53 e menor risco de mortalidade que crianças não vacinadas.129 Os indivíduos imunizados que desenvolvem sarampo geram poucos e menos casos secundários graves que os casos índices não imunizados.129 A vacina contra o sarampo tem estado associada com um grande efeito benéfico inespecífico sobre as crianças sobreviventes.130,131 embora esta associação seja controversa.
A prevenção de surto requer que a transmissão do sarampo seja interrompida por um alto nível mantido de cobertura vacinal (usualmente maior que 95%). Com poucas exceções, os países que tèm interrompido a transmissão natural do sarampo têm desenvolvido atividades suplementares de vacinação em massa ou usado uma segunda dose na idade escolar combinada com a busca efetiva de caso e vigilância da doença (painel 1).132-139 Uma segunda dose poderia ser menos efetiva que as campanhas de vacinação em massa em alguns locais; as crianças que recebem uma segunda dose de rotina da vacina são mais freqüentes que aquelas que já estão protegidas.140 As crianças não vacinadas de grupos marginais de alto risco, que são mais prováveis de ter complicações ou morrer devido ao sarampo, podem permanecer além do alcance dos serviços de saúde de rotina. Esses indivíduos formam a base para as campanhas suplementares de vacinação em massa atuais. Entretanto, esquemas de duas doses são uma parte essencial para o êxito das
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estratégias de eliminação em muitos países, incluindo Finlândia,132 Taiwan,137 Austrália,135 e Reino Unido.
A Organização Pan Americana de Saúde recomenda uma estratégia de três partes para interrupção da transmissão do sarampo: uma campanha nacional em um momento visando pessoas de 1-14 anos de idade (“catch-up”); vacinação de rotina entre lactentes (“keep-up”); e campanhas de vacinação em massa a cada 4 anos para alcançar todas as crianças de 1-4 anos de idade independente de estado vacinal anterior contra o sarampo (“follow-up”). Essas atividades requerem um alto grau de organização e aceitação, porém têm obtido muito êxito;133 até 2002, apenas dois países nas Américas, Venezuela e Colômbia tinham continuidade da transmissão do sarampo. Uma maneira similar tem recentemente alcançado a interrupção da transmissão no sul da África. O sarampo, como a varíola e pólio, atendem três critérios fundamentais para a erradicação: o homem é o único reservatório que mantém a circulação do vírus; os testes diagnósticos sensíveis e específicos estão disponíveis; e, considerando que o sarampo é monotípico, existe uma necessidade de apenas uma única vacina monovalente.141 Entretanto, existem muitas restrições para a prevenção e erradicação; mesmo sob programas de vacinação extremamente logisticamente bem gerenciados entre 2% e 5% dos indivíduos permanecerão sem proteção, permitindo surgimento de indivíduos suscetíveis durante o transcorrer do tempo. As falhas vacinais primárias e secundárias, sarampo importado, e a taxa de reprodução básica alta do vírus torna essa situação inevitável mesmo se a cobertura teórica de 100% pudesse ser mantida. A alta prevalência de HIV-1 aumenta as taxas de falha da vacina em países onde o ônus do sarampo é grande e onde o controle é mais difícil.142 Desta forma a erradicação global poderia ser impossível na realidade e poderia enfraquecer os serviços de saúde de alguns países de renda muito baixa. Os recursos poderiam ser mais bem concentrados, conseqüentemente, na assistência aos países que não capazes para controlar suficientemente a incidência e mortalidade pelo sarampo a níveis aceitáveis ao invés de canalizá-los para um programa de erradicação global. Em muitos países de baixa renda, as dificuldades no acesso aos serviços de vacina, a ausência de infraestrutura para a vacinação de rotina, interrupções na cadeia de frio, notificação e investigação tardia de casos, dificuldades na supervisão de campanhas de vacinação e outros problemas logísticos tornam o alcance do controle de epidemias o primeiro desafio. Os países de alta renda poderiam ir ao encalço de suas próprias aspirações para a eliminação do sarampo, porém eles devem também auxiliar os países em desenvolvimento para pelo menos controlar o sarampo. Conclusão O sarampo é um desafio para todos os países. São necessárias ações para manter a infraestrutura necessária para a disponibilização da vacina em países de baixa renda, como também o desenvolvimento de novas vacinas e discussão de questões técnicas sobre calendários de eliminação. Mais pesquisas são necessárias para discutir muitos pontos clínicos e de saúde pública relacionados ao sarampo (painel 2). O sarampo representa uma oportunidade específica para os países de alta renda em contribuir para a saúde e sobrevivência de crianças em nações menos desenvolvidas; essa contribuição não é sem incentivo, vez que os casos importados de sarampo não podem ser prevenidos enquanto existir um reservatório significativo em países de baixa renda. O controle do exantema viral mais complexo e importante requer um caminho coeso, internacional que seja notável em investimento substancial.
Declaração de conflito de interesse
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Não declarado.
Agradecimentos Agradecemos a Marta Gacic-Dobo pelo fornecimento de dados sobre incidência do sarampo usados na figura 1, e Frank Shann e Kim Mulholland pela revisão do rascunho inicial deste Seminar. Painel 1: Alguns exemplos de estratégias de êxito para a interrupção da transmissão do sarampo País ou região Primeira dose
recebida Segunda dose recebida
Atividades suplementares/campanhas de vacinação em massa
Cobertura Efeito
Finlândia132 Sim, idade 14-18 meses
Sim, idade 6 anos
Vigilância epidemiológica* >95% Eliminação do sarampo natural após 12 anos do esquema de duas doses: da incidência de 370 por 100.000 na década de 1970
Américas133 Sim, idade 12 meses
Não aprazada Campanha nacional em um momento visando crianças de 1-14 anos a cada 4 anos. Vigilância epidemiológica*
Variável, geralmente >95%
Interrupção da transmissão em 28 de 41 países (cobertura >95%). Redução pronunciada na incidência em 4 países, porém progresso na transmissão endêmica (cobertura <95%)
Cuba134 Sim, idade Ignorada
Não Campanha catch-up em 1986 e 1993
Cobertura >95% durante campanhas catch-up
Interrupção da transmissão em 1994-95
Austrália135 Sim, idade 12 meses (MMR)
Sim, idade 5 anos (MMR)
Campanha de vacinação em massa com MMR para todos com 5-12 anos e campanhas catch up suplementares para crianças pré-escolares Vigilância epidemiológica*
94% durante atividades suplementares
Interrupção da transmissão
Catalônia136 Sim, idade 12 meses (MMR)
Em 1988 segunda dose de MMR recebida aos 11 anos de idade, substituída por uma dose aos 4 anos.
Vigilância epidemiológica* 85% de cobertura para segunda dose após a dose aos 4 anos
Incidência>40 por 100.000 antes de 1988 com 2-4 epidemias anualmente. Interrupção do sarampo natural de junho de 1999 a julho de 2000. Um caso de sarampo natural de julho a dezembro de 2000.
Taiwan137 Sin, idade 9 meses
Sim, idade 15 meses (MMR)
Vacinação mop-up de todas as crianças de 6 anos não vacinadas. Vigilância epidemiológica*
>95% para uma dose após a campanha mop-up
Interrupção da transmissão endêmica com poucos casos esporádicos ou casos importados apenas entre 1991 e 2001.
Israel138 Sim, idade 12 meses
Sim, idade 6 ou 13 anos
Vigilância depidemiológica*
95% Redução de 95% na incidência (de >100 por 100.000) após a primeira dose (MMR) em 1967, mais a redução de 90% caiu para 3 por 100.000 após a segunda dose introduzida.
África do Sul139 Sim, idade 9 meses
Não Campanhas catch-up para crianças de 9 meses a 14 anos. Campanhas follow-up a cada 3-4 anos. Vigilância epidemiológica*
91% Casos relatados de sarampo diminuiu de 60.000 em 1996 para 117 em 2000, óbitos de 166 para zero
*A vigilância depidemiológica geralmente incluiu a notificação de caso, confirmação laboratorial, coleta de dados clínicos e imunização, fontes de transmissão e vacinação da população suscetível que teve contato com o caso.
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Painel 2: Pesquisa futura em sarampo Mais investigação Investigação do custo-benefício das diferentes estratégias para o controle do sarampo, incluindo campanhas de vacinação em massa e esquemas de duas doses
Base Lógica Essa informação é essencial para os países tomar decisões informadas sobre as estratégias para o controle do sarampo em seus próprios cenários
Investigação da duração de anticorpos maternos e a resposta sorológica à vacinação e problemas de segurança em lactentes jovens de mães infectadas pelo HIV-1
A vacinação precoce de lactentes poderia ser indicada se as concentrações de IgG derivadas da mãe declinam rapidaemnte e a soroconversáo após a vacinação ocorre precocemente, em lactentes de mães positivas para o HIV-1, que em lactentes de mães HIV-1 negativas
Investigação de falha primária ou secundária da vacina em crianças infectadas e não infectadas pelo HIV-1
A falha secundária da vacina pode contribuir substancialmente para indivíduos suscetíveis e progresso na transmissão dentro mesmo de comunidades altamente vacinadas. A adequacidade de uma dose de vacina contra o sarampo para adolescente necesita ser explorada. A falha primária ou secundária da vacina pode ser mais comum em pessoas HIV-infectadas
Experimento randomizado controlado de imunoglobulina no manejo de sarampo grave
A imunoglobulina pode reduzir a gravidade do sarampo ou as complicações bacterianas. Com uma taxa de mortalidade de até 20% em crianças admitidas em hospital em países em desenvolvimento, esta terapia seria justificada mesmo se fossem mostrados efeitos benéficos moderados.
Teste do poder preditivo de sinais clínicos não respiratórios para co-infecção bacteriana
Para averiguar se existe um grupo identificável de crianças sem pneumonia que esteja sob risco para infecção bacteriana, para melhor direcionar o uso de antibióticos
Investigação do vínculo entre o sarampo e ativação da tuberculose. Um estudo amplo de coorte com um grupo controle apropriado sem sarampo poderia ser usado. Poderia investigar se existe uma associação e explorar como as crianças com tuberculose latente podem ser melhor identificadas durante a fase de convalescença do sarampo.
Se o sarampo predipõe à ativação da tuberculose e um simples algoritmo clínico poderia confiavelmente identificar as crianças de alto risco que podem ser de valor para a profilaxia da isoniazida.
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Este documento traduzido trata-se de uma contribuição da Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações – CGPNI/CENEPI/FUNASA/MS, em parceria
com a Organização Pan Americana de Saúde – OPAS - Escritório Regional da Organização Mundial de Saúde para a Região das Américas - Brasil, a todos que se
dedicam às ações de imunizações.
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