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REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2012

1. Estudo clínico patrocinado pelo IPC revela quecrianças com psoríase são mais propensas a excesso de peso A obesidade induz níveis maiores de envolvimento cutâneo? Paller A, Mercy K, Kwasny M, et al. Association of Pediatric Psoriasis Severity With Excess and Central Adiposity: An International Cross-Sectional Study. Arch Dermatol. November 19, 2012:1-11 epub & JAMA Dermatol. 2013 Feb;149(2):166-76.

ResumoEsta edição inclui a publicação de um estudo multicêntrico internacional e transversal com 409 crianças com psoríase patrocinado pelo IPC. O estudo foi criado para avaliar a relação entre o excesso de adiposidade e a adiposidade central e a gravidade da psoríase, utilizando 205 crianças sem psoríase como controles pareados. A doença foi classifi cada como leve (escore Physician’s Global Assessment (PGA) ≤3 e área de superfície corporal ≤10%) ou grave (PGA máximo >3 e área de superfície corporal >10%). O excesso de adiposidade (índice de massa corporal ≥85º percentil) foi observado em 37,9% das crianças com psoríase (n = 155) vs. 20,5% dos controles (n = 42), mas não houve diferenças signifi cativas quanto à gravidade. A razão de chances (IC 95%) da obesidade global (índice de massa corporal ≥95º percentil) em crianças com psoríase vs. controles foi de 4,29 (1,96-9,39) e foi mais elevada para a psoríase grave (4,92; 2,20-10,99) que para formas leves da doença (3,60; 1,56-8,30),

Para mais informações, acesse nosso site em www.psoriasiscouncil.org

RECURSOS Nesta edição P1 Revisão dos cinco principais artigos clínicosP2 Carta do PresidenteP8 Foco na psoríase Resumo da Reunião Anual da AADP18 Notícias do IPC

O Conselho Internacional de Psoríase tem o prazer de levar a você novas opor-tunidades educativas para aprimorar seus conhecimentos sobre como tratar pacientes com psoríase.

PRÓXIMOS EVENTOS DO IPC

5 de outubro de 2013Encontro com Especialistas do IPC Istambul, Turquia22º Congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia

19 de outubro de 2013Encontro com Especialistas do IPC Kaunas, Lituânia11º Congresso da Associação Báltica de Dermatovenereologistas

8 a 13 de junho de 2015Vancouver, Canadá23º Congresso Mundial de Dermatologia

PROGRAMAS DE EMC DISPONÍVEIS

Webcast: Encontro com especialistas em Huntington Beach, Califórnia

Webcast: Encontro com especialistas em Praga, República Tcheca

Artigo: Resumo do 21º Congresso daEADV em Praga, República Tcheca e revisão de tratamentos novos e emergentes para psoríase

Artigo: Resumo do 70º Encontro Anual da Academia Americana de Dermatologia, San Diego, Califórnia

S a b e r m a i s | C u i d a r m e l h o r

Cont. Página 3

REVISÃO DE PSORÍASE

R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 3 V O L 9 N Ú M E R O 1

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Carta do Presidente

Prezados colegas,

Em nome do Conselho Internacional de Psoríase (IPC) e dos coeditores deste número, o Professor Peter Foley do St. Vincent Hospital (Melbourne) em Fitzroy, na Austrália, e a Drª. Gladys Aires Martins do Hospital Universitário de Brasília, tenho o prazer de apresentar a edição de junho de 2013 da Revisão de Psoríase do IPC.

Neste número, o IPC apresenta mais uma vez uma seleção semestral dos cinco principais artigos clínicos e de pesquisa publicados na segunda metade de 2012, selecionados entre manuscritos impressos ou eletrônicos (epub) publicados entre 1º de julho e 31 de dezembro de 2012. Os conselheiros do IPC escolheram artigos relevantes e votaram naqueles que consideraram mais importantes para a literatura. Salientando a nossa agenda de pesquisa tenho orgulho de anunciar que nossos conselheiros selecionaram um estudo clínico patrocinado pelo IPC, cujo tema foi a relação entre psoríase pediátrica e o índice de massa corporal. O estudo foi uma iniciativa de grande porte, realizada sob a liderança da Professora Amy Paller da Feinberg School of Medicine da Northwestern University. Para uma organização pequena como o IPC, foi audacioso conduzir um estudo clínico global que recrutou mais de 600 pacientes de países tão distantes entre si quanto Chile, Canadá e Malásia. Lembro-me bem da dedicação, do estresse e das discussões com os membros do IPC sobre desafi os logísticos e fi nanceiros que enfrentamos. A moral da história é “quem pode sonhar, pode fazer!” O manuscrito fi nal foi publicado no Archives of Dermatology e traz novos conhecimentos sobre a psoríase. O estudo propõe aos derma-tologistas uma abordagem holística ao tratamento de crianças com psoríase, incluindo consideração de questões relacionadas ao peso corporal, antes de iniciar tratamento. Embora tenha trazido respostas importantes, o estudo é apenas o começo de uma avaliação científi ca mais profunda dos objetivos do IPC, que vem buscando defi nir a relação entre a psoríase e várias comorbidades cardiovasculares e metabólicas. Com o estudo pediátrico, o IPC ganhou confi ança e vem contemplando voos ainda mais altos, em especial a iniciativa mais recente de concluir o mapa genético da psoríase. O projeto foi iniciado recentemente em laboratórios em Londres, Kiel (Alemanha) e Ann Arbor (Michigan) e analisará mais de 20.000 amostras genéticas. Baseado na ampla literatura já disponível sobre estudos de associações em todo o genoma (GWAS, genome-wide association study) e identifi cação de polimorfi smos de um único nucleotídio (SNP, single-nucleotide, polymorphism), estamos encontrando cada vez mais termos novos ao avançar pela genética. Dois artigos dentre os cinco que selecionamos ilustram bem essa tendência. O primeiro é o estudo de Lu et al., que buscou identifi car elementos genéticos (SNPs) presentes tanto na psoríase

como em doenças que predispõem a um risco maior de dislipidemia, hipertensão e doença coronária.

O segundo estudo foi realizado por Tsoi e colaboradores e identifi cou 15 novos lócus de suscetibilidade associados à psoríase, contribuindo para nossos conhecimentos sobre a arquitetura genética da doença. Os artigos restantes abordam intervenções terapêuticas e seus efeitos sobre outras doenças além da psoríase (p.ex. infarto do miocárdio) em períodos prolongados, além de importantes considerações infl amação sistêmica crônica. Esperamos que nossos resumos dessas importantes publicações sejam úteis e informativos para você.

Também tenho o prazer de comunicar o sucesso do workshop organizado pelo IPC no Congresso International Investigative Dermatology, realizado no dia 7 de maio em Edimburgo, Escócia. O programa, intitulado Estratifi cação da Psoríase: Métodos e Utilidade Clínica, foi dirigido pela Drª. Catherine Smith do St John’s Institute of Dermatology de Londres e pelo Professor Errol Prens, do Departamento de Imunologia da Erasmus University, de Roterdã. A página 18 apresenta um resumo do evento.

Este número inclui também uma revisão dos avanços clínico-cientí-fi cos apresentados no 71º Congresso de Dermatologia da American Academy of Dermatology, realizado em Miami Beach, Florida, por um futuro líder em pesquisas em psoríase, o Dr. Mahir Patel, que está terminando um fellowship de pesquisa clínica de dois anos com foco em psoríase sob a supervisão do Dr. Alan Menter do Baylor University Medical Center, de Dallas.

Em 2013, o IPC promoverá uma vigorosa agenda visando a infl uenciar signifi cativamente o tratamento da psoríase. No ano passado, o IPC patrocinou “Encontros com especialistas” em Huntington Beach, Califórnia; Praga, República Tcheca; Durban, África do Sul; e Buenos Aires, Argentina. O IPC também organizou um simpósio no 3º Congresso Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática em Estocolmo e um workshop sobre “Mecanismos da doença” na 42ª Reunião Anual da ESDR em Veneza, Itália. A seção “Próximos eventos” (capa) traz mais informações sobre os “Encontros com especialistas” que serão realizados esse ano.

Esperamos que esta publicação traga informações relevantes e que os conhecimentos, experiências e insights de nossos membros ajudem você a tratar seus pacientes com psoríase ou artrite psoriática.

Para obter mais cópias da Revisão de Psoríase do IPC ou saber mais sobre o IPC, acesse www.psoriasiscouncil.org.

Atenciosamente,

Professor Peter van de Kerkhof, MD, PhDPresidente, Conselho Internacional de Psoríase

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especialmente nos Estados Unidos (7,60; 2,47-23,34 e 4,72; 1,43-15,56, respectivamente). A circunferência da cintura estava acima do 90º percentil em 9,3% dos controles (n = 19), 14,0% dos pacientes com psoríase leve (n = 27) e 21,2% dos casos de psoríase grave (n = 43). As incidências foram mais elevadas nos Estados Unidos: 12,0% [n = 13], 20,8% [16] e 31,1% [32], respectivamente. A relação cintura/altura foi mais elevada em crianças com psoríase (0,48) que em controles (0,46), mas não foi infl uenciada pela gravidade da doença. Crianças que apresentavam psoríase leve ao entrar no estudo e depois desenvolveram psoríase grave não apresentaram diferenças signifi cativas no excesso de adiposidade central em relação a crianças cuja psoríase manteve-se em níveis graves.

COMENTÁRIO A incidência de psoríase em crianças mais que dobrou desde o início da década de 70, coincidindo com uma epidemia de obesidade na civilização ocidental. As pesquisas atuais indicam que crianças com psoríase têm, qualquer que seja a gravidade da doença, duas vezes mais chances de apresentar adiposidade excessiva e aumento da adiposidade central que crianças sem psoríase. Nos Estados Unidos, crianças com psoríase grave tinham sete vezes mais chances de serem obesas que crianças

sem a doença. Devido à associação entre infl amação psoriática sistêmica e aumento do risco metabólico, deve-se iniciar monitoramento precoce e modifi car o estilo de vida. Embora apontem para evidênciasde uma ligação entre esses fatores, as pesquisas não explicam nenhuma relação de causa e efeito. A pesquisadora principal foi a Drª. Amy Paller (Feinberg School of Medicine, da Northwestern University), que afi rmou que os achados não surpreendem, pois o índice de massa corporal das crianças com psoríasefoi bem mais elevado. Mas ao especular sobre qual doença exacerba a outra, uma hipótese é que a massa corporal elevada é a principal estimuladora de doenças metabólicas, das quais a psoríase é um componente. Os achados indicam que os der-matologistas devem adotar uma abordagem mais holística ao tratar crianças com psoríase e considerar problemas relacionados ao peso corporal antes de escolher o tratamento. O IPC pretende continuar suas pesquisas em determinar a relação entre a psoríase e anomalias metabólicas e cardiovasculares.

Cont. da capa


REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOSJULHO A DEZEMBRO DE 2012

Conselho Diretor do IPCPeter van de Kerkhof,

Presidente, Países BaixosAlan Menter,

Antecessor do Presidente, Estados Unidos

Alexa B. Kimball, Vice Presidente, Estados Unidos

Christopher E.M. Griffiths, Secretário e Presidente-Eleito, Reino Unido

Craig L. Leonardi, Tesoureiro, Estados Unidos

Hervé Bachelez, FrançaJonathan Barker,

Reino UnidoRobert Holland III,

Estados UnidosWolfram Sterry, AlemanhaChristy Langan, CEO

e Diretora Executiva, Estados Unidos

Conselheiros do IPCÁfricaGail Todd, África do SulÁsiaMurlidhar Rajagopalan,

IndiaArnon D. Cohen, IsraelHidemi Nakagawa, JapãoVermén Verallo-Rowell,

Filipinas Wai-Kwong Cheong,

CingapuraColin Theng, Cingapura

AustráliaPeter Foley, Austrália

EuropaGeorg Stingl, ÁustriaRobert Strohal, ÁustriaLars Iversen, DinamarcaKnud Kragballe, DinamarcaLone Skov, Dinamarca

Claus Zachariae, DinamarcaJ.P. Ortonne, FrançaCarle Paul, FrançaMatthias Augustin,

AlemanhaWolf-Henning Boehncke,

AlemanhaUlrich Mrowietz,

Alemanha Alexander Nast, AlemanhaJorge Prinz, AlemanhaKristian Reich, AlemanhaRobert Sabat, AlemanhaDiamant Thaçi, Alemanha Brian Kirby, IrlandaSergio Chimenti, ItáliaAlberto Giannetti, ItáliaGiampiero Girolomoni, ItáliaLuigi Naldi, ItáliaCarlo Pincelli, ItáliaMenno Alexander de Rie,

Países Baixos Elke MGJ de Jong,

Países Baixos

Errol Prens, Países BaixosMarieke B. Seyger,

Países BaixosEsteban Dauden, EspanhaCarlos Ferrandiz, EspanhaLuis Puig Sanz, EspanhaMona Ståhle, SuéciaMichel Gilliet, SuíçaJean-H. Saurat, SuíçaIan Bruce, Reino UnidoArthur David Burden,

Reino UnidoRobert Chalmers,

Reino Unido Andrew Finlay, Reino UnidoRuth Murphy,

Reino Unido Frank O. Nestle, Reino UnidoTony Ormerod, Reino UnidoNick Reynolds, Reino UnidoCatherine Smith,

Reino UnidoRichard Warren,

Reino Unido

América do NorteRobert Bissonnette, Canadá Marc Bourcier, CanadáWayne Gulliver, CanadáCharles W. Lynde, CanadáRichard Langley, Canadá Kim Papp, Canadá Yves Poulin, CanadáRonald Vender, CanadáAndrew Blauvelt,

Estados UnidosKevin Cooper,

Estados UnidosCharles Ellis, Estados UnidosJoel Gelfand, Estados UnidosKenneth Gordon,

Estados Unidos Alice Gottlieb,

Estados UnidosFrancisco “Pancho” Kerdel,

Estados UnidosGerald Krueger,

Estados Unidos

James Krueger, Estados Unidos

Mark Lebwohl, Estados Unidos

Amy S. Paller, Estados Unidos

David Pariser, Estados Unidos

Mark Pittelkow, Estados Unidos

Linda Stein Gold, Estados Unidos

Bruce Strober, Estados Unidos

Jashin Wu, Estados Unidos

América do SulEdgardo Chouela,

Argentina Fernando M. Stengel,

ArgentinaGladys Aires Martins, BrasilRicardo Romiti, Brasil



2. Algumas variações genéticas maisprevalentes na psoríase predispõem a comorbidades cardiovasculares e metabólicasLu Y, Chen H, Nikamo P, et al. Association of Cardiovascular and Metabolic Disease Genes with Psoriasis. J Invest Dermatol. 2013;(133):836–839. Publicado online em novembro de 2012.

ResumoEste estudo oferece uma possível explicação para a associação entre psoríase e diversas comorbidades cardiovasculares e metabólicas em pelo menos um subconjunto de pacientes geneticamente bem defi nidos. Vários bancos de dados e opiniões de especialistas foram empregados para identifi car polimorfi smos genéticos que foram associados estatisticamente com doença coronária (DC), índice de massa corporal (IMC) elevado, hiperlipidemia (colesterol e triglicerídios elevados) e diabetes melito tipo 2. Esses polimorfi smos foram “cruzados” com quatro outros ensaios de associação de genoma inteiro em várias coortes com psoríase com mais de 10.000 indivíduos dos EUA, Suécia e Reino Unido. Procedimentos estatísticos foram empregados para verifi car a relevância de cada associação genética com psoríase, proporcionando 80% de potência para detectar variantes genéticas com RC = 1,2 e intervalo de 95% de confi ança. Os resultados apontaram para sete polimorfi smos de um único nucleotídio (SNPs) associados tanto com a psoríase como com risco maior de dislipidemia (rs2247056, rs3177928, rs492602 e rs181362), aumento da pressão arterial (rs805303,rs653178 e rs3184504) ou risco mais elevado de DC (rs3184504). Observou-se que três desses SNPs (rs2247056, rs3177928 e rs805303) encontravam-se na região do gene do HLA no cromossomo 6, o HLA-C*06:02, que é reconhecidamente associado à psoríase. Entretanto, quatro SNPs não identifi cados de HLA foram identifi cados nos genes FUT2, UBE2L3 e SH2B3 ou nas proximidades. O FUT2 codifi ca uma alfa-(1,2) fucosiltransferase que determina a secreção de antígenos de grupos sanguíneos em células epiteliais

e em secreções corporais. O UBE2L3 codifi ca uma enzima conjugadora de ubiquitina envolvida na proliferação celular e na função imune. O SH2B3 codifi ca uma proteína adaptadora com papéis sinalizadores pleiotrópicos na regulação da diferenciação de linfócitos, indução de VCAM-1 e E-selectina em células endoteliais pelo fator de necrose tumoral .

COMENTÁRIO Esses resultados corroboram as crescentes evidências de uma associação entre psoríase e diversas comorbidades cardiovascula-res. Os dados também demonstram que alguns elementos genéticos estão presentes tanto na psoríase e nessas doenças, predispondo a um risco maior de dislipidemia, hipertensão e DC. A função dos genes identifi cados pode trazer novas informações sobre a relação genética e fenotípica entre a psoríase e essas comorbidades. O FUT2 foi associado recentemente a suscetibilidade à psoríase e à doença de Crohn, diabetes tipo 1 e infecção por norovírus, o que indica um importante papel imunológico. O UBE2L3 participa de proliferação de células imunes e está associado com suscetibilidade a outras patologias imunomediadas como doença celíaca, artrite reumatoide, doença de Crohn e lúpus eritematoso sistêmico. Da mesma forma, o SH2B3 também infl uencia a função do fator de necrose tumoral e a formação de trombos, o que pode explicar sua infl uência sobre a suscetibilidade tanto a doenças autoimunes como a doenças cardiovas-culares relacionadas ao endotélio. São necessários mais estudos para defi nir melhor a relação (causal ou potencializante) entre esses SNPs em pacientes com psoríase ou subgrupos destes pacientes e as respectivas comorbidades cardiovasculares.





3. Inibidores de TNF proporcionamredução estatisticamente significativa do risco de infarto do miocárdio em pacientes com psoríaseWu JJ, Poon KY, Channual JC, Shen AY. Association between tumor necrosis factor inhibitor therapy and myocardial infarction risk in patients with psoriasis. Arch Dermatol. Nov 1 2012;148(11):1244-1250.

ResumoWu et al. realizaram um estudo de coorte retrospectivo com seis anos de duração (2004 a 2010) para investigar o efeito do tratamento anti-TNF sobre a incidência deinfarto do miocárdio (IM). O estudo acompanhou uma coorte de pacientes diagnosticados com psoríase ou artrite psoriática e foi realizado na empresa de saúde Kaiser Permanente Southern California (KPSC). Isso é importante para a validade dos resultados, pois a KPSC e uma grande empresa de plano de saúde, que atendeu cerca de 3,2 milhões de clientes nos últimos dez anos. Os segurados recebem a maioria dos serviços de saúde em instalações da KPSC, incluindo medicamentos receitados obtidos nas farmácias da KPSC. Tomado em conjunto, este sistema integrado permite criar um banco de dados completo de informações sobre saúde em toda a rede de clínicas e hospitais da KPSC. A população do estudo era formada por 8.845 pacientes, dos quais 1.673 receberam inibidores de TNF por pelo menos dois meses (coorte de inibidor de TNF), 2.097 receberam outros agentes sistêmicos ou fototerapia (coorte oral/fototerapia) e 5.075 não foram tratados com fototerapia, TNF ou qualquer outro tratamento sistêmico (coorte tópica). O conjunto das coortes foi observado por um período com duração mediana de 4,3 anos (intervalo interquartil de 2,9 a 5,5 anos), totalizando 42.424 pacientes-ano de acompanhamento. A coorte sofreu um total de 221 episódios (2,5%) de MI, que correspondem a uma taxa global de 5,21 IMs por 1.000 pacientes-ano. As incidências de IM em pacientes nas coortes tratadas com inibidor de TNF, agente oral ou fototerapia e medicamentos tópicos foram 3,05, 3,85 e 6,73 por 1.000 pacientes-ano,

respectivamente (p <0,001). Depois de ajustar para fatores de risco para MI, a coorte tratada com inibidor de TNF apresentou risco de IM 50% menor que a coorte tópica (razão de chances ajustada 0,50; IC 95% 0,32-0,79). Os pacientes no grupo tratado com medicamento oral ou fototerapia apresentaram risco de IM 46% menor que o da coorte tratada com medicamentos tópicos (RC 0,54; IC 95% 0,38-0,77).

COMENTÁRIO Embora cada vez mais evidências na literatura venham associando a psoríase a várias comorbidades metabólicas e cardiovasculares, os efeitos dos esquemas terapêuticos sobre esta relação ainda não foram completamente investigados. Se a infl amação crônica sistêmica for a causa básica da psoríase e das comorbidades associadas, as estratégias terapêuticas que visam a reduzir a atividade infl amatória sistêmica devem produzir os melhores resultados clínicos. Para tanto, as reduções estatisticamente signifi cativas observadas no risco e na incidência de IM em pacientes tratados com inibidores de TNF foram calculadas e comparadas com as quedas observadas com agentes tópicos. O uso de inibidores de TNF para psoríase também foi associado a redução estatisticamente não-signifi cativa da incidência de MI em comparação com agentes orais ou fototerapia, que talvez também produzam efeitos anti-infl amatórios. Os agentes orais utilizados foram ciclosporina, acitretina e metotrexato, e a fototerapia incluiu ultravioleta B de banda larga (UV-B), UV-B de banda estreita e psoraleno-UV-A. Os resultados obtidos complementam observações anteriores do banco de dados CORRONA, de pacientes com artrite reumatoide, que também documentou diminuição do risco de eventos cardiovasculares (incluindo IM) em pacientes tratados com antagonistas de TNF. São necessárias mais pesquisas par defi nir melhor o potencial do tratamento anti-TNF em reduzir o risco de eventos adversos cardiovasculares graves em pacientes com doenças infl amatórias sistêmicas.



4. O mapa da arquitetura genética dapsoríase ganhou novos genesTsoi LC, Spain SL, Knight J, et al. Identifi cation of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat Genet. Nov 11, 2012;44(12):1341-1348.

ResumoMuitos artigos recentes identifi caram novos lócus genéticos associados à psoríase, que tendem a aparecer em regiões específi cas do cromossomo, especialmente em genes ligados à função de células TH17. Para corroborar e aprofundar essas observações, Tsoi et al. participaram do projeto de um dispositivo, um array especialmente adaptado para polimorfi smos de um único nucleotídio (SNP). O imunochip contém 196.524 variantes obtidas de análises genéticas anteriores de bancos de dados de 12 doenças infl amatórias imunomediadas diferentes, incluindo a psoríase, e permite replicar mais detalhadamente e mapear com mais resolução lócus signifi cativos ao longo de todo o genoma, aumentando a capacidade de avaliar melhor a contribuição de SNPs menos signifi cativos. O imunochip foi utilizado para analisar cinco bancos de dados genéticos da União Europeia e dos EUA, com um total de 10.588 pacientes com psoríase e 22.806 controles. O estudo conseguiu identifi car 15 novos lócus de suscetibilidade, elevando para 36 o número total de lócus associados à psoríase em indivíduos europeus. Também foram identifi cados cinco sinais independentes em lócus já conhecidos. Esses dados constituem uma importante contribuição para nossos conhecimentos da base genética da psoríase, e espera-se que sirvam de base para aprimorar estratégias terapêuticas e a evolução clínica dos pacientes.

COMENTÁRIO A grande quantidade de determinantes genéticos encontrados na psoríase e em doenças infl amatórias imunomediadas relacionadas demonstram a importância da pele na imunidade inata e adquirida. Os novos lócus identifi cados por Tsoi et al. apresentaram associação com genes que participam da regulação de células T (p.ex. RUNX3, TAGAP e STAT3), respostas antivirais mediadas por interferon (DDX58), ativação de macrófagos (ZC3H12C) e sinalização do fator nuclear por (NF)-kB (CARD14 e CARM1). Essas descobertas são compatíveis com avanços recentes no entendimento da patogênese da psoríase, que envolve tanto a imunidade adaptativa como a inata. Com esses novos achados, o número cumulativo de lócus signifi cativos para pacientes de ascendência europeia com psoríase aumentou para 36. Para se compreender melhor a psoríase e as comorbidades a ela associadas, é essencial entender como as variantes desses genes interagem entre si e infl uenciam a doença.




5. Avaliação da eficácia e segurançado ustekinumabe como uma possível solução para controlar a psoríase por períodos prolongadosKimball AB, Papp KA, Wasfi Y, et al. Long-term effi cacy of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis treated for up to 5 years in the PHOENIX 1 study. J Eur Acad Dermatol Venereol. Dec 20, 2012. Epub ahead of print.

ResumoPara determinar se tratamentos imunobiológicos são apropriados para tratamento de manutenção da psoríase, são necessários estudos mais prolongados. Nesta publicação, Kimball et al. acompanharam 517 pacientes tratados com ustekinumabe por cinco anos para verifi car se a resposta clínica e o perfi l de segurança são constantes e permitem o uso da droga para tratamento crônico da doença. Os pacientes foram randomizados inicialmente para tratamento com placebo ou ustekinumabe (45 ou 90 mg nas semanas 0, 4 e depois a cada 12 semanas). Os pacientes que receberam com placebo passaram para o grupo ustekinumabe na semana 12. Além disso, os casos de resposta parcial puderam passar a receber o ustekinumabe de 8 em 8 semanas. As respostas clínicas até a semana 244 foram avaliadas usando-se o Psoriasis Area and Severity Index (PASI) na população global do estudo. Os critérios de avaliação de segurança foram avaliados até a semana 264. Os resultados indicam que a resposta clínica inicial geralmente se manteve até a semana 244 e que o PASI 75 foi obtido em 63,4% e 72,0% dos pacientes quereceberam as doses de 45 e 90 mg, respectivamente. As taxas de imunogenicidade mantiveram-se baixas até o ano 5. Apenas 5,2% dos pacientes desenvolveram anticorposcontra o ustekinumabe. O estudo estendido foi calculado com 3.104 pacientes-ano de acompanhamento. As taxas globais de eventos adversos (EAs), EAs sérios, infecções graves, malignidade e eventos adversos cardiovasculares graves mantiveram-se geralmente consistentes durante o estudo e comparáveis entre Um achado interessante

foi que as incidências cumulativas de EAs em geral, EAs que exigiram interrupção do tratamento, EAS, infecções, malignidade e EACG (eventos adversos cardiovasculares graves) foram geralmente semelhantes às de pacientes tratados com ustekinumabe 45 ou 90 mg, sugerindo que não houve diferenças entre as doses. Houve 32 infecções graves em 30 pacientes, 14 relatos de câncer de pele não-melanoma e 15 relatos de outras malignidades. Também houve 10 casos de EACG, sendo 8 no grupo tratado com 45 mg e 2 no grupo que recebeu 90 mg, que ocorreram em pacientes com três ou mais fatores de risco cardiovascular estabelecidos. Em resumo, o ustekinumabe manteve efi cácia estável e mostrou-se seguro durante mais de cinco anos de tratamento contínuo de pacientes com psoríase, reproduzindo o padrão observado em estudos clínicos mais breves.

COMENTÁRIO Experimentos como esse contribuem para defi nir o verdadeiro potencial de tratamentos contra a infl amação crônica associada à psoríase. A extensão prolongada é diferente dos registros tradicionais, que descrevem os resultados em situações onde o medicamento é utilizado. Entretanto, o ambiente controlado permite obter dados mais detalhados durante os cinco anos do estudo. Portanto, resultados de análises como esses ajudam os dermatologistas a determinar a possibilidade de sucesso do tratamento em pacientes com psoríase que talvez sejam candidatos a tratamentos com agentes imunobiológicos como o ustekinumabe. Por exemplo, é interessante notarque muitos pacientes apresentaram eliminação da doença cutânea com respostas PASI 90 de 39,7% nos grupos que receberam 45 mg e 49% nos que receberam 90 mg. Paralelamente a essas respostas clínicas, a qualidade de vida relacionada à saúde medida pelo DLQI também se manteve de forma consistente durante os cinco anos do período de avaliação do estudo. Os resultados confi rmaram que o ustekinumabe é uma opção terapêutico efi caz, bemtolerado e apropriado para tratamento de longo prazo de pacientes com psoríase moderada a grave.




RELATÓRIO DA 71ª REUNIÃO ANUAL DA AAD

Psoríase em foco: Relatório da 71ª Reunião da American Academy of Dermatology em Miami Beach, FlóridaPor Mahir Patel

Sobre o autor

O Dr. Mahir Patel está concluindo um fellowship de pesquisa clínica de dois anos de duração, com foco em psoríase e sob a supervisão do Dr. Alan Menter no Baylor University Medical Center, Dallas, onde começará em julho a residência em dermatologia. Ele é formado em bioquímica pelo Austin College de Sherman, Texas, e em medicina pelo University of Texas Southwestern Medical Center em Dallas.

A psoríase e a artrite psoriática forma tópicos de destaque nas discussões na Reunião Anual da American Academy of Dermatology, realizada em março em Miami Beach, na Flórida. Palestrantes de renome dos EUA e de outros países apresentaram os resultados de vários estudos relacionados ao tratamento dessas doenças.

Artrite psoriáticaEntre os estudos discutidos estavam o PSUMMIT I e II, dois ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo que avaliaram os efeitos do bloqueio de IL-12/23 na artrite psoriática. O PSUMMIT I foi um estudo que durou 108 semanas em que 615 pacientes com artrite psoriática foram randomizados para tratamento com ustekinumabe 45 ou 90 mg ou placebo nas semanas 0 e 4 e depois a cada 12 semanas. O principal endpoint foi a porcentagem de pacientes que atingiram ACR20 na semana 24, que foi 49,5% no grupo de 90 mg, 42,4% no grupo de 45 mg e 22,5% no grupo placebo.

O PSSUMIT II foi um estudo de 60 semanas de duração que acompanhou pacientes com ou sem exposição prévia a bloqueadores de TNF. Os participantes foram randomizados para receber 45 ou 90 mg de ustekinumabe ou placebo. O ACR20 na semana 24 foi 43,8%, 43,7% e 20,2%, respectivamente, nos grupos que receberam ustekinumabe 90 mg, 45 mg ou placebo. Portanto, ambos os endpoints envolvendo ACR20 na semana 24 foram atendidos em ambos os estudos, com ou sem exposição prévia ao

TNF. O ustekinumabe apresentou perfi l de segurança semelhante ao observado em estudos clínicos anteriores. Os efeitos do ustekinumabe sobre o ACR20 em pacientes com artrite psoriática foram cerca de 25% menores que os de três agentes anti-TNF- (adalimumabe, etanercepte e infl iximabe) no mesmo momento em estudos anteriores com o mesmo projeto.

A efi cácia de agentes que agem sobre a via IL-17 vem sendo estudada em vários ensaios clínicos da psoríase em placa. Entretanto, pouco se sabe sobre os efeitos da ação sobre IL-17 na artrite psoriática. Um estudo de prova de conceito com seis semanas de duração, randomizado, multicêntrico e controlado com placebo examinou os efeitos do secukinumabe, um anticorpo anti-IL17A, sobre a artrite psoriática. A taxa de resposta de ACR20 após seis semanas foi atingida em 39% dos pacientes tratados com secukinumabe e 23% dos que receberam placebo, sendo que houve uma tendência de pacientes nunca expostos a TNF- apresentarem melhor resposta. Nenhum dos resultados foi considerado estatisticamente signifi cativo. Será preciso tratar uma coorte maior de pacientes por um período mais prolongado para defi nir melhor a relação entre o secukinumabe e a artrite psoriática, além de novos estudos utilizando novos agentes que agem sobre IL-17.

Os efeitos do inibidor de PDE4 experimental apremilast sobre a artrite psoriática também foram avaliados. A resposta ACR20 na semana 12 foi de 43% no grupo




20 mg/dia, 35% com 40 mg/dia e 10% com placebo, respectivamente. Os eventos adversos descritos com mais frequência foram diarreia, náusea e cefaleia.

O abatacepte é um anticorpo anti-CTLA-4 que inibe a ativação de células T inibindo competitivamente a ligação de CTLA-4 a CD80 ou CD86. A droga é aprovada atualmente para artrite reumatoide e artrite infl amatória juvenil, e estudos de fase I mostraram efi cácia moderada contra a psoríase em placa. Um estudo de infusão IV de 10 mg/kg durante 30 minutos em pacientes com artrite psoriática nos dias 1, 15, 29 e a cada 28 dias mostrou resposta ACR20 após 169 dias de 48% em comparação com 19% no grupo placebo.

Isso também foi destacado na seção seis das diretrizes de 2011 da American Academy of Dermatology (“Guidelines of Care for the Management of Psoriasis and Psoriatic Arthritis”), que recomendam orientar o tratamento de acordo com a presença ou ausência de artrite psoriática. Em pacientes com psoríase com doença articular refratária a anti-infl amatórios não-esteroides (AINEs), o tratamento de primeira linha pode consistir em metotrexato com um sem um inibidor de TNF. O ustekinumabe pode ser indicado em casos onde os inibidores de TNF são contraindicados ou em pacientes que não responderam.

Tratamento tópicoUma revisão de tratamentos tópicos para psoríase também foi apresentada. Observou-se que a grande maioria dos pacientes com psoríase recebe esse tipo de tratamento. Como a adesão do paciente é um fator limitante para o tratamento tópico, as preferências do paciente quanto ao veículo devem ser sempre consideradas ao selecionar um tratamento desse tipo, especialmente em pacientes com psoríase do escalpo, que muitas vezes não aderem ao tratamento porque não gostam de usar determinados veículos nessa região. Em geral, a adesão do paciente é essencial para o sucesso do tratamento tópico, e isso deve ser enfatizado durante todo o processo de educação e orientação do paciente.

Os agentes tópicos em desenvolvimento para soríase foram discutidos. Essa área vem sendo bastante negligenciada

devido ao maior interesse no desenvolvimento de novos agentes biológicos. Algumas novas classes de agentes tópicos em desenvolvimento são os bloqueadores de receptores de fator de crescimento neural, inibidores de Janus quinase, inibidores de MEK1/MEKK1, agonistas de receptores de corticoides, rosa bengala mais luz ambiente, inibidores de fosfodiesterase 4, inibidores de STST e antagonistas de panselectina. Os apresentadores destacaram bastante a inibição da via JAK/STAT por agentes tópicos. Algumas vantagens em relação aos corticoides tópicos utilizados atualmente são a ausência de supressão do eixo hipotálamo-hipófi se-suprarrenal e de atrofi a cutânea. Os inibidores de JAK tópicos em desenvolvimento atualmente incluem o tofacitinibe, ASP015K e INCB018424.

Em um estudo de fase IIa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por veículo, 71 pacientes foram randomizados para tratamento com tofacitinibe 2% ou placebo, com duas pomadas diferentes como veículo e aplicação duas vezes ao dia por quatro semanas (Ports, 2013). Os resultados mostraram que o tofacitinibe tópico foi bem tolerado e efi caz. O evento adverso fi sgada foi relatado, mas sua incidência foi semelhante em todos os grupos. O agente INCB018424 é um inibidor de JAK 1 e 2, que também foi avaliado em um estudo de prova de conceito (Punwani, 2012). Vinte e nove pacientes foram randomizados para tratamento com INCB018424 0,5% ou 1,0% uma vez por dia, 1,5% duas vezes por dia, veículo ou dois comparadores ativos, calcipotrieno 0,005% ou creme de dipropionato de betametasona 0,05% por 28 dias. Os resultados mostraram que o creme a 1,0% ou 1,5% melhora a espessura das lesões, eritema e descamação, além de reduzir a área da lesão em comparação com placebo. Houve poucos eventos adversos relatados.

FototerapiaÉ comumente aceito que a luz ultravioleta B de banda estreita (NB-UVB) é mais efi caz que a UVB de banda larga e menos efi caz porém mais segura que a PUVAterapia (luz ultravioleta A mais o agente sensibilizador psoraleno). Portanto, muitos dermatologistas a consideram um tratamento de primeira linha.



Uma revisão sistemática de 29 estudos randomizados foi realizada para comparar a efi cácia do PUVA com a da NB-UVB, incluindo três estudos que compararam diretamente os dois tratamentos (Archier, 2012). Os resultados sugerem que o PUVA é mais efi caz, mas os dermatologistas preferem NB-UVB como tratamento de primeira linha porque o PUVA é mais difícil de administrar e pode ser carcinogênico a longo prazo. Os riscos carcinogênicos do PUVA e do NB-UVB em pacientes com psoríase crônica emplaca foram avaliados por uma revisão sistemática da literatura que analisou 49 estudos publicados na Europa e nos EUA (Archier, 2012).

A revisão constatou um risco maior de câncer de pele após PUVA em ambas as regiões, sendo que o risco foi maior na população dos EUA. Entretanto, outros estudos prospectivos em pacientes com psoríase tratados com NB-UVB ainda são necessários para uma avaliação mais defi nitiva do risco de carcinogênese.

Uma revisão da associação de fototerapia com agentes sistêmicos ou biológicos também foi apresentada. Os resultados mostraram que o tratamento com etanercepte associado a fototerapia NB-UVB foi clínica, histológica e imunologicamente mais efi caz após seis semanas que a monoterapia com etanercepte.

Tratamento sistêmicoO metotrexato continua sendo o agente sistêmico mais utilizado no mundo inteiro para tratamento prolongado de psoríase em placa moderada a grave. Estudos duplo-cegos e controlados com placebo do metotrexato na psoríase crônica em placas mostraram uma resposta medida pelo Psoriasis Area Severity Index (PASI) 75 de 40%, que fi cou evidente entre 12 e 16 semanas. O estudo RESTORE1 comparou a efi cácia do infl iximabe com a do metotrexato usando o PASI 75 na semana 16 como endpoint primário (Barker, 2011). A porcentagem de pacientes tratados com infl iximabe atingiu PASI 75 foi signifi cativamente maior no grupo tratado com infl iximabe que entre aqueles tratados com metotrexato (78% versus 42%, respectivamente).

Um modelo farmacogenético clínico foi utilizado para

predizer a resposta à monoterapia com metotrexato em 75 pacientes com artrite reumatoide nos quais as DARMDs falharam (Fransen, 2012). Os escores de risco para ausência de resposta foram calculados após seis meses em pacientes que receberam monoterapia com metotrexato utilizando-se quatro fatores clínicos e quatro genes com polimorfi smos: MTHFD1, AMPD1, ITPA e ATIC. Após seis meses, 25 pacientes haviam respondido e 50 não responderam. O modelo farmacológico preditivo classifi cou 75% dos pacientes em resposta prevista e resposta não-prevista de acordo com os escores de risco calculados. O valor preditivo negativo calculado foi 81%, e o valor preditivo positivo foi 47%. Portanto, o estudo indicaque o modelo farmacogenético é capaz de predizer a ausência de resposta ao tratamento com metotrexato.

Uma coorte prospectiva de observação de 21 pacientes analisou a possibilidade de utilizar ciclosporina apenas nos fi ns de semana (5 mg/kg em dois dias de fi ns de semana) após eliminação da doença cutânea em vez das doses de manutenção tradicionais de (2-3 mg/kg dia) (Fernandes, 2013). Os resultados mostraram respostas medidas por PASI 75 semelhantes após 32 semanas: 80% em pacientes tratados em fi nais de semana e 75% nos tratados continuamente. Houve quatro eventos adversos no grupo tratado continuamente e um na coorte tratada no fi m de semana, mas nenhum deles foi estatisticamente signifi cativo. Os resultados sugerem que o tratamento em fi nais de semana pode ser uma opção para manutenção em pacientes com psoríase que responderam bem à ciclosporina.

A efi cácia da acitretina em baixas ou em altas doses foi comparada no tratamento da psoríase em dois estudos duplo-cegos, randomizados e controlados com placebo de oito semanas de duração, seguidos por uma extensão aberta de 16 semanas (Haushalter, 2012). Os pacientes foram randomizados para tratamento com placebo ou acitretina 10, 25, 50 ou 75 mg em uma fase duplo-cega e com permissão para ajustes de dose durante a extensão aberta. O tratamento em altas doses foi defi nido como 50 mg/dia e o de baixas doses como 25 mg/dia. Os endpoints primários foram a avaliação estática global pelo




pesquisador e a redução da área de superfície corporal (ASC) acometida. Após 24 semanas, a acitretina em baixas doses foi bem-sucedida em 47% dos casos, contra 29%-33% em outros grupos de tratamento. O tratamento com acitretina em baixas doses também proporcionou a melhora mais acentuada de ASC (73%, contra 28%-54% nos outros grupos). Este estudo reforça o conceito de se iniciar acitretina em baixas doses enquanto houver efi cácia clínica.

Agentes biológicosOutro tema discutido no congresso foi a utilização prolongada (cinco anos) de ustekinumabe para psoríase moderada a grave. Foram compilados dados de segurança de quatro estudos clínicos em que o ustekinumabe foi utilizado para tratar psoríase, em que 3.117 pacientes receberam uma ou mais doses do fármaco, 1.482 pacientes foram tratados por pelo menos quatro anos e 838 pacientes por pelo menos cinco anos (Papp, 2013). As taxas de eventos adversos (sérios ou não) foram analisadas, com especial atenção para infecções, câncer de pele não-melanoma, outras malignidades e eventos cardiovasculares graves. O perfi l de eventos adversos foi semelhante nos grupos tratados com 45 mg e 90 mg. As taxas de eventos adversos foram semelhantes às obtidas com outros agentes biológicos, e as taxas de mortalidade geral e outras malignidades foram semelhantes às esperadas na população geral dos EUA (Papp). Não houve aumento nem diminuição signifi cativa da incidência de EACG (eventos adversos cardíacos graves).

Psoríase eritrodérmica

A segurança e a efi cácia dos medicamentos biológicos contra psoríase eritrodérmica ainda não foi completamente avaliada. Um estudo multicêntrico retrospectivo do French Psoriasis Group acompanhou durante três ou seis meses 28 pacientes com psoríase eritrodérmica (mais de 90% da ASC envolvida e um total de 42 exacerbações) tratados com os agentes biológicos infl iximabe, adalimumabe, etanercepte, ustekinumabe e efalizumabe. Após 12 a 14 semanas de tratamento, houve melhora de 75% da ASC ou do PASI % em 48% dos

casos tratados com infl iximabe, 50% com adalimumabe e 40% com etanercepte. Doze eventos adversos sérios foram relatados, incluindo sete infecções bacterianas. Os tratamentos biológicos foram interrompidos em 19% dos casos por questões de segurança. Apenas um terço dos pacientes estava recebendo o mesmo agente biológico após um ano. Isso indica que os agentes biológicos podem ser efi cazes a curto prazo mas menos efetivos e associados a efeitos colaterais a longo prazo.

Psoríase ungueal

Embora seja muito negligenciada, a psoríase ungueal prejudica signifi cativamente a qualidade de vida dos pacientes. Vários estudos randomizados controlados e estudos de casos que empregaram o índice de gravidade da psoríase ungueal (NAPSI, nail psoriasis severity index) como parâmetro de avaliação sugerem que tratamentos como adalimumabe, briakinumabe, etanercepte, golimumabe, infl iximabe e ustekinumabe melhoram os escores NAPSI (Jemec, 2012). As melhoras observadas geralmente correspondem à melhora do acometimento cutâneo e da artrite psoriática.

Psoríase pustulosa generalizada aguda

Um estudo mononacional, multicêntrico e retrospectivo foi realizado em pacientes com psoríase pustulosa generalizada aguda tratada com agentes anti-TNF no departamento de dermatologia em um hospital na França. (Viguier, 2012). Onze pacientes participaram do estudo. Os agentes anti-TNF produziram respostas rápidas, em especial o infl iximabe. Cinco pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos.

Um estudo acompanhou 15 pacientes com psoríase pustulosa generalizada moderada a grave e avaliou as respostas após depleção seletiva de linfócitos de linhagem mieloide por meio de aférese adsortiva de granulócitos e macrófagos (GMA), realizada em sessões semanais durante cinco semanas (Ikeda, 2013). Após 5 sessões, 12 pacientes foram considerados respondedores com base nos escores de gravidade GPP iniciais. O estudo concluiu que o GMA foi seguro e efi caz e sugeriu que linhagens de





granulócito-macrófago desempenham importante papel na patogênese da psoríase pustulosa generalizada.

Psoríase pustulosa

O consenso da National Psoriasis Foundation (NPF) sobre tratamento da psoríase pustulosa também foi apresentado (Robinson, 2012). A literatura disponível atualmente sobre psoríase pustulosa ainda é defi ciente e são necessários estudos mais detalhados. O consenso da NPF recomenda escolher opções de tratamento de acordo com o grau de acometimento e a gravidade da doença. Segundo a publicação, a acitretina, a ciclosporina, o metotrexato e o infl iximabe são os principais tratamentos de primeira linha, e o adalimumabe, etanercepte e PUVA são tratamentos de segunda linha.

Psoríase e ganho de peso

Os relatos publicados indicam que o tratamento com agentes anti-TNF pode levar a ganho de peso, mas ainda não há evidências disso em pacientes tratados com ustekinumabe. Em um estudo prospectivo e multicêntrico, os efeitos do ustekinumabe (n=79) e do infl iximabe (n=83) sobre o IMC de pacientes com psoríase crônica em placas foram comparados diretamente (Gisondi, 2013). Depois de sete meses de tratamento, os pacientes que receberam infl iximabe apresentaram aumento estatisticamente signifi cativo do IMC (2,1% ± 4,5) em comparação com pacientes tratados com ustekinumabe (0,1% ± 3,3 kg). Portanto, o estudo demonstrou que o ustekinumabe não causa, ao contrário do infl iximabe, aumento do IMC. Essa diferença pode ser levada em consideração ao selecionar agentes biológicos (Gisondi).

Muitos pacientes se queixam de que os agentes anti-TNF perdem efi cácia ao longo do tampo. Uma possível explicação é a imunogenicidade do medicamento e o desenvolvimento de anticorpos. Uma meta-análise de 17 estudos, sendo 1 randomizado e controlado e 16 de observação, avaliou a relação entre anticorpos antifármaco e variações das taxas de resposta (Garces, 2012). Os ensaios acompanharam 865 pacientes com indicação de tratamento para artrite reumatoide, espondiloartrite,

psoríase e doença infl amatória intestinal. Os anticorpos contra o adalimumabe e o infl iximabe reduziram a resposta ao medicamento em 68%, e o uso concomitante de metotrexato mostrou-se capaz de atenuar este efeito. Não foi encontrado nenhum anticorpo contra o etanercepte. Portanto, a associação de imunossupressores pode reduzir a imunogenicidade e melhorar a resposta.

A insatisfação com o tratamento continua sendo um problema frequente em pacientes com doença grave a moderada, mas ainda é mal compreendida. Os motivos de interrupção do tratamento foram estudados em 1.095 pacientes com psoríase moderada a grave (Yeung, 2013). Alguns motivos relatados com frequência foram custos relacionados a copagamentos de seguro para fototerapia, efeitos colaterais do metotrexato e perda de efi cácia dos agentes anti-TNF.

Houve discrepâncias entre as taxas de resposta descritas em estudos clínicos e na prática clínica. Uma revisão retrospectiva de 36 pacientes consecutivos tratados com ustekinumabe em um centro de referência em Barcelona constatou que a resposta global foi melhor em pacientes que pesavam menos de 100 kg (Ruiz Salas, 2012) e que pacientes que nunca haviam sido expostos a agentes biológicos obtiveram respostas PASI 75 melhores após 24 semanas que os que já haviam sido expostos a tais medicamentos (85% versus 50%, respectivamente).

Os dados práticos obtidos com agentes anti-TNF-α foram reportados em um estudo retrospectivo de um grande banco de dados de pagamentos por planos de saúde nos EUA, que continua 2.534 pacientes que iniciaram tratamento com etanercepte e 1.919 com adalimumabe (Bonafede, 2013). Os dados concluíram que 46,4% e continuaram tomando etanercepte e 56,8% adalimumabe por pelo menos 12 meses, 49% e 56,3% interromperam o tratamento, 23,8% e 22,4% reiniciaram e 14,9% e 11,3%trocaram de tratamento em 12 meses. Portanto, as modifi cações foram mais frequentes em 12 meses após o início do tratamento com etanercepte ou adalimumabe.

Uma análise do estudo REVEAL, um ensaio de 52 semanas de duração em casos de psoríase moderada a grave,




revelou dados sobre retratamento após interrupção do adalimumabe. O tratamento contínuo com adalimumabe 40 mg em semanas alternadas foi comparado com o de pacientes retratados após um período de interrupção. As taxas de resposta PASI 75 foram 84%, 84% e 86% após 0, 12 e 24 semanas no grupo de tratamento contínuo e 40%, 71% e 79% no grupo de retratamento. As melhores respostas ao retratamento foram observadas em pacientes que mantiveram resposta igual ou superior a PASI 50 quando iniciaram a fase de retratamento. Ambos os grupos apresentaram taxas semelhantes de eventos adversos.

Dados de segurança

Em um estudo do British Society for Rheumatology Biologics Register, os autores compararam uma coorte de 11.881 pacientes tratados com agentes anti-TNF para artrite reumatoide com uma coorte de 3.673 pacientes com artrite reumatoide tratados com DARMDs não biológicas (Galloway, 2013). O estudo observou um aumento estatisticamente signifi cativo do risco de herpes zóster em pacientes que receberam anti-TNF, mas não constatou aumento estatisticamente signifi cativo do risco de infecções de pele ou tecidos moles.

Embora o aumento da incidência de infecções graves associado a drogas anti-TNF tenha sido bem demonstrado, ainda não se sabe se esse efeito varia de acordo com o agente empregado. O registro Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) foi utilizado para examinar a relação entre o momento da primeira infecção grave em um período de cinco anos (van Dartel, 2012). Os resultados mostraram que o risco de infecção grave foi semelhante em pacientes com artrite reumatoide tratados com adalimumabe ou infl iximabe e menor em pacientes com artrite reumatoide tratados com etanercepte.

A associação entre agentes anti-TNF-α e risco de câncer foi explorada com mais profundidade pelo estudo Safety Assessment of Biological Therapeutics (Avaliação da Segurança de Tratamentos Biológicos), que empregou dados de quatro fontes e um total de 40.000 pacientes com artrite reumatoide, doença infl amatória intestinal, psoríase e artrite psoriática. A avaliação comparou tratamentos

anti-TNF com outras opções de tratamento específi cas para a doença (Haynes, 2013). Os resultados mostraram que o risco de câncer em curto prazo não foi mais elevado entre os pacientes tratados com agentes anti-TNF que naqueles que receberam outros tratamentos.

ComorbidadesA progressão do tratamento da psoríase geralmente consiste em emolientes de venda livre, tratamentos tópicos mais potentes, fototerapia e, nos casos mais resistentes, tratamento sistêmico. Um novo paradigma vem propondo a utilização de agentes biológicos em associação com agentes sistêmicos ou fototerapia em pacientes que não responderam aos tratamentos tópicos. O agente selecionado para tratamento deve ser escolhido de acordo com as comorbidades e fatores de risco associados à psoríase em cada paciente. Os médicos devem criar uma “grade” mental ao analisar opções de tratamento e considerar os seguintes fatores ao selecionar o tratamento, gravidez, enzimas hepáticas, diabetes, hipertensão, câncer de pele, quantidade de consumo de álcool, dislipidemia, medicamentos e doença cardiovascular.

Mehta et al. encontraram mais evidências de que a psoríase é uma doença sistêmica em um estudo de 2011 que acompanhou seis pacientes com doença moderada a grave. O estudo empregou tomografi a por emissão de pósitrons com 18F-fl uorodeoxiglicose (FDG-PET/TC) para detectar infl amação. Os resultados mostraram vários focos de infl amação, tanto na pele como no fígado, articulações, tendões, aorta ascendente e descendente.

Houve também uma apresentação dos últimos dados sobre a associação entre agentes imunobiológicos e eventos adversos cardiovasculares graves (EACGs). Bigby apresentou um contra-argumento em um estudo intitulado “Associação entre agentes biológicos para psoríase crônica em placa e eventos cardiovasculares: uma meta-análise de estudos randomizados controlados” publicado em 24 de agosto de 2011 no Journal of the American Medical Association. O estudo de Ryan et al. sugeriu que a associação entre inibidores de IL-12/23 e eventos cardiovasculares graves criou preocupações,



mas foi estatisticamente insignifi cante e a potência do estudo foi insufi ciente, o que exigiria mais pesquisas. O contra-argumento de Bigby sugeriu que a taxa de EACGs na população com IL-12/23 estudada no artigo original por Ryan et al foi de 0,012, valor dez vezes maior que a taxa básica observada no grupo placebo em 22 estudos. Portanto, o número necessário para causar lesão é de 83 e, portanto, não é possível descartar a possibilidade de que haja uma diferença. Um estudo semelhante de Tzellos et. empregou outra abordagem estatística e analisou a incidência de EACGs durante a fase controlada por placebo de estudos randomizados de monoterapia com agentes anti-IL-12/23 para tratamento da psoríase, excetuando-se casos de artrite psoriática (Tzellos, 2013). Em comparação com placebo, a diferença na incidência de EACGs foi signifi cativa em pacientes que receberam agentes inibidores de IL-12/23. Portanto, a associação entre agentes IL-12/23 e EACGs ainda está sendo discutida e são necessários novos estudos em registros para se chegar a conclusões defi nitivas.

Cada vez mais evidências indicam que os inibidores de TNF-α reduzem a incidência de doença cardiovascular em pacientes com artrite reumatoide ou psoríase. O registro CORRONA acompanhou 10.156 pacientes com artrite reumatoide entre 2001 e 2006 e pesquisou infarto do miocárdio (IM), ataques isquêmicos transitórios (AIT), acidentes vasculares e óbitos relacionados a fatores cardiovasculares. O relatório concluiu que os bloqueadores de TNF reduzem, o metotrexato não afeta e a prednisona aumenta o risco cardiovascular (Greenberg, 2011). Da mesma forma, um estudo de 2012 realizado por Wu e colaboradores na empresa de plano de saúde Kaiser Permanente Southern California mostrou que tratamentos com inibidores de TNF reduzem signifi cativamente a incidência de IM em comparação com tratamentos tópicos em 48%. A página 5 desta edição apresenta uma revisão clínica deste estudo.

Gravidez e psoríaseComo mulheres grávidas geralmente são excluídas de estudos de psoríase, existem poucos dados disponíveis

sobre opções de tratamento nesse grupo de pacientes. Mulheres grávidas podem tanto desenvolver a doença pela primeira vez como sofrer exacerbações durante a gravidez, mas a doença é mais frequente no período pós-parto imediato.

Embora o metotrexato e a acitretina não prejudiquem o feto, existem poucos estudos de outros agentesbiológicos como o adalimumabe, etanercepte, infl iximabe e ustekinumabe para se determinar o efeito em pacientes grávidas com psoríase (Bae, 2012). Os registros atuais ainda não contêm informações sufi cientes. Segundo a National Psoriasis Foundation dos EUA, os emolientes tópicos e corticoides tópicos de potência baixa a moderada constituem o tratamento de primeira linha para mulheres grávidas e o ultravioleta B de banda estreita é um agente de segunda linha (Bae). Os inibidores de TNF e a ciclosporina também podem ser usados cuidadosamente se necessário. A ciclosporina deve ser interrompida antes do parto, pois é secretada no leite materno.

Em 2010, Bandoli et al. realizaram um estudo em 170 mulheres grávidas com psoríase, que foram comparadas com mulheres grávidas de controle. Das 170 pacientes com psoríase, 128 receberam agentes biológicos durante a gravidez. Os dados mostraram incidências maiores de obesidade e tabagismo em mulheres grávidas com psoríase e uso signifi cativamente menor de suplementos vitamínicos pré-natais que em pacientes grávidas sem psoríase. Em geral, a ênfase foi em cuidados preventivos, incluindo triagem pré-natal, orientação sobre alimentação, exercícios, consumo de álcool e tabagismo e suplementação de ácido fólico.

Um relato de caso de uma mulher de 22 anos com história prolongada de psoríase pustulosa refratária e artrite psoriática foi apresentada (Andrulonis, 2012). Ela foi tratada com ustekinumabe durante a gravidez, não apresentou complicações e deu à luz um bebê saudável.

Yang et al. exploraram a controvérsia sobre os efeitos da psoríase no peso ao nascer em um estudo de 2011 em 1.463 mulheres grávidas com psoríase em que 44,1% das pacientes apresentaram formas graves da doença e foram




comparadas com 11.704 controles. Observou-se um risco 1,4 vez maior de baixo peso ao nascer em pacientes com doença mais grave que em controles. Não foram relatados aumentos do risco de doença leve.

Psoríase em idososA população idosa vem crescendo rapidamente, e a psoríase é uma das doenças dermatológicas mais prevalentes nessa faixa etária. O tratamento precisa superar difi culdades como envelhecimento do sistema imunológico e comorbidades. Devido a esses fatores, muitos profi ssionais de saúde hesitam em iniciar tratamentos sistêmicos (Wong, 2012). A efi cácia de longo prazo e a segurança do tratamento contínuo com inibidores de TNF, etanercepte e adalimumabe foi avaliada em 89 pacientes acima de 65 anos (Esposito, 2012). Os resultados mostraram resposta persistente, boa adesão ao tratamento e perfi l de segurança favorável. A associação entre vacinação para herpes zóster e a incidência da doença em idosos acima de 65 anos tratados com anti-TNF para várias doenças imunomediadas foi avaliada durante e 42 dias após a vacinação. Dos 633 pacientes tratados com inibidores de TNF, os riscos de zoster ou varicela não mudaram nos primeiros 42 dias. Na verdade, o estudo mostrou redução da incidência de herpes zóster em 47% durante um período de acompanhamento com duração mediana de dois anos (Zhang, 2012).

Psoríase pediátricaO risco de obesidade em pacientes pediátricos com psoríase foi avaliado em uma análise transversal de 409 pacientes de 5 a 17 anos de idade nas Américas do Norte e do Sul, Europa e Ásia, sob orientação do IPC. O estudo de 2012 de Paller e colaboradores é descrito na seção revisão clínica na página 1 desta edição.

Um estudo de 20 pacientes com psoríase e idade entre 8 e 17 anos mostrou mais evidências de associação entre síndrome metabólica e psoríase em pacientes pediátricos. Os participantes do estudo foram comparados com crianças da mesma idade e do mesmo sexo com acne vulgar, verrugas ou nevos benignos. Trinta porcento

dos pacientes pediátricos com psoríase apresentaram evidências de síndrome metabólica, contra apenas 5% no grupo cont5role (Au, 2012).

O autor gostaria de agradecer ao Dr. Alan Menter, Drª. Alice Gottlieb, Dr. Robert Kalb, Dr. Steven Feldman, Dr. Neil Korman, Dr. Craig Leonardi, Dr. Bruce Strober, Dr. Lawrence Eichenfi eld, Dr. James Elder, Dr. Craig Elmets, Dr. Joel Gelfand, Dr. James Krueger, Drª. Abby Van Voorhees, Drª. Amy Paller e Dr. Kristian Reich por suas contribuições a este artigo.

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Conselheiros do IPCNovos conselheiros nomeadosA Diretoria do IPC nomeou no início deste ano três novos conselheiros. Os conselheiros do IPC exercem cargos consultivos e contribuem com seus conhecimentos para pesquisa, tratamento e educação em psoríase, apoiando programas, eventos e iniciativas do IPC. Eles contribuirão com opiniões qualifi cadas sobre temas atuais pertinentes ao tratamento e pesquisa em psoríase, participam de mesas-redondas, escrevem publicações para revistas de primeira linha e fazem apresentações em congressos no mundo inteiro. Os novos conselheiros são:

Profª. Lone Skov – Copenhagen, Dinamarca

Professora e Consultora do Departamento de Alergia e Dermatologia, Hospital Gentofte

Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Copenhagen, Dinamarca

Além de seus cargos atuais, a Drª. Lone Skov é uma das chefes da clínica ambulatorial do Departamento de Dermatologia e Venereologia do Hospital Gentofte. Ela liderou iniciativas para organizar a educação teórica em dermatologia na Dinamarca e foi diretora do Departamento de Dermatologia e Venereologia do hospital. Ela é formada pela faculdade de medicina da Universidade de Copenhagen, onde também defendeu sua tese de doutorado, e sua especialidade é a dermatovenereologia. Além disso, ela é professora de palestrante de dermatologia e venereologia, publicou 88 artigos em revistas científi cas, três capítulos de livros e trabalha como revisora para várias publicações médicas e científi cas.

Drª. Linda Stein Gold – Detroit, Estados Unidos

Diretora de Dermatologia e Pesquisa Clínica, Diretora da Divisão de Dermatologia

Henry Ford Health System, Detroit e West Bloomfi eld, Michigan, EUA

Antes de exercer seus cargos atuais, a Drª. Linda Stein Gold foi médica sênior e diretora adjunta de pesquisa em dermatologia do Henry Ford Health System. Ela se formou pela faculdade de medicina de Universidade da Pensilvânia, na Filadélfi a, concluiu internato no Departamento de Medicina Interna do Hospital da Universidade da Pensilvânia e residência em dermatologia no Hospital Henry Ford em Detroit. A Drª. Linda Stein Gold atuou como pesquisadora em vários estudos clínicos e dá frequentes palestras em todos os Estados Unidos sobre tópicos relacionados a dermatologia, como psoríase, alopecia, infecções virais, dermatite atópica e infecções fúngicas. Especializada em tratamentos tópicos, ela publicou vários artigos e frequentemente é convidada para dar palestras sobre esses temas.

Dr. Jashin J. Wu – Los Angeles, Estados Unidos

Diretora Adjunta do Programa, Diretora de Pesquisa em Dermatologia

Kaiser Permanente Los Angeles Medical Center

Jashin J. Wu se formou pela Northwestern University Medical School, concluiu o internato em Medicina Interna no Baylor College of Medicine e a residência em dermatologia na Universidade da Califórnia em Irvine. O Dr. Wu interessa-se por psoríase, pesquisa clínica e “dermatologia acadêmica”, já realizou mais de 35 ensaios clínicos e escreveu mais de 125 capítulos de livros e artigos listados no PubMed, tanto já publicados como aguardando publicação. Seu trabalho foi publicado em revistas de prestígio como o New England Journal of Medicine (NEJM), Journal of the American Medical Association (JAMA), JAMA Dermatology, Journal of the American Academy of Dermatology (JAAD) e British Journal of Dermatology.

NOTÍCIAS DO IPC



NOTÍCIAS DO IPC

Educação e aproximaçãoProgramas de encontro com especialistas

Punta del Este, UruguaiA 31º Reuniâo Anual de Dermatologistas Latino-Americanos (RADLA) foi realizado no fi m de semana em 26 de abril de 2013. O IPC e a SOLAPSO (Sociedad Latinoamericana de Psoriasis) apresentaram “Encontro com especialistas: Discussão didática de estudos de casos”. O membro do conselho do IPC Dr. Alan Menter (Texas) e os conselheiros Dr. Edgardo Chouela (Argentina) e Dr. Ricardo Romiti (Brasil) fi zeram apresentações conjuntas com a presidente da SOLAPSO Drª. Nélida Raimondo (Argentina) e com o Dr. Néstor Macedo (Uruguai). Cada um apresentou um caso difícil de psoríase para discussão conjunta. A plateia também foi convidada a participar.

Paris, FrançaEm 4 de junho de 2013, o IPC organizará um “Encontro com especialistas: Discussão didática de casos” na 4ª Conferência da Rede Internacional de Psoríase em Paris. O programa será liderado pelo Dr. Wolfram Sterry (Alemanha), membro do conselho do IPC. Os outros palestrantes serão os conselheiros Dr. Nick Reynolds (Grã Bretanha), Dr. Wayne Gulliver (Canadá) e o Dr. Colin Theng (Cingapura).

Hong Kong, ChinaO 9º Congresso Asiático de Dermatologia também será realizado em junho em Hong Kong. O IPC patrocinará o “Encontro com especialistas: Discussão didática de casos” como parte do programa. O programa será dirigido pelo Dr. Christopher Griffi ths (Grã Bretanha), que é membro do conselho do IPC. O conselheiro Dr. Alan Menter (Estados Unidos) será um dos apresentadores junto com a conselheira Drª. Vermén Verrallo-Rowell (Filipinas) e o Dr. Steven Loo (Hong Kong).

TratamentoO British Journal of Dermatology aceitou recentemente um manuscrito do IPC para publicação

“The mechanistic basis for psoriasis immunopathogenesis: translating genotype to phenotype”, de Hervé Bachelez, Manuelle Viguier, Paul W. Tebbey, Michelle Lowes, Mayte Suárez-Fariñas, Antonio Costanzo e Frank O. Nestle (2013) British Journal of Dermatology. Em preparação para publicação.

O Curso Virtual de Psoríase Baseada em Evidências começará na Colômbia

O evento atenderá à necessidade de um curso virtual de alta qualidade com análise aprofundada da fi siopatologia, imunologia e tratamento da psoríase. A Associação Colombiana de Dermatologia (ASOCOLDERMA) e o Grupo Colombiano de Artrite Psoriática (COLSPOR) estão promovendo o primeiro curso de psoríase baseado em evidências na Colômbia. O objetivo inicial do curso é oferecer certifi cação para dermatologistas colombianos, mas o programa também será disseminado entre médicos em toda a América Latina. O IPC apoiou o programa como um importante recurso educativo para a região.



NOTÍCIAS DO IPC

PesquisaSimpósio do IPC: “Estratificação da psoríase: Métodos e utilidade clínica”Em 7 de maio de 2013, o IPC patrocinou um simpósio satélite no congresso International Investigative Dermatology (IID) em Edimburgo, no Reino Unido. O objetivo foi identifi car mecanismos que permitam subdividir populações com psoríase a fi m de determinar a suscetibilidade à doença e a resposta ao tratamento. Mais de 130 participantes compareceram simpósio, que foi liderado pela Drª. Catherine Smith (St John’s Institute of Dermatology, Londres) e por Errol Prens (Erasmus University, Roterdã), que também fi zeram apresentações sobre “Por que estratifi car a psoríase?” e “Marcadores imunobiológicos da resposta ao tratamento”, respectivamente. Também subiram ao pódio J.T. Elder (Universidade de Michigan, Estados Unidos, “Abordagens Genéticas à Estratifi cação”), Gertjan Wolbink (Sanquin Blood Supply, Países Baixos, “Imunogenicidade de TNFi”, James Krueger (Rockefeller University, Estados Unidos, “Avanços em Transcriptômica Tecidual”) e Mike Barnes (William Harvey Research Institute, Reino Unido), que destacou métodos de integrar dados para suporte à estratifi cação. Uma publicação resumindo o simpósio está sendo elaborada.

O Dr. James T. Elder é pesquisador da Universidade de Michigan foi um dos apresentadores no simpósio de maio do IPC, realizado em Edimburgo.

Projeto de Genética do IPC: “Completando o Mapa Genético da Psoríase”O IPC vem mantendo um vigoroso programa de estudos clínicos visando a defi nir os tipos de variantes raras e envolvendo alterações proteicas em mais de 10.000 casos de psoríase e 10.000 controles. As informações ajudarão a esclarecer a arquitetura genética da psoríase, melhorando as terapias direcionadas e o desenvolvimento de marcadores para monitorar a progressão da doença e a resposta aos medicamentos. O IPC continua angariando fundos para o projeto, que está sendo realizado por pesquisadores de laboratórios de pesquisas genéticas dos professores J.T. Elder e Gonçalo Abecasis (Universidade de Michigan, EUA), Jonathan Barker e Richard Trembach (King’s College, Londres, Reino Unido) e Andre Franke (Universidade Christian-Albrechts, Kiel, Alemanha). Esta parceria deverá criar as bases para abordagens inovadoras e novas estratégias de tratamento, além de defi nir como cada paciente responderá ao tratamento, criando uma ponte entre o genótipo e o fenótipo da doença. Um resumo do projeto foi publicado no manuscrito “The quest for psoriasis susceptibility genes in the post-genomewide association studies era: charting the road ahead,” Capon & Barker 2012, Br J Dermatol, Jun;166(6):1173-1175.


REVISÃO DE PSORÍASE DO IPCCoeditoresDrª. Gladys Aires Martins, Brasília, Brasil Professor Peter Foley, Fitzroy, Austrália

AutoresPaul Tebbey, PhD, MBAMahir Patel, MD

MEMBROS CORPORATIVOS 2013President’s Council US AbbVie

Executive’s Council US AmgenCelgene CorporationEli Lilly and Company Galderma

Director’s Council US NovartisSandozPfi zer

Os membros corporativos oferecem verba sem impor condições para apoio à missão do IPC.

Conselho Internacional de Psoríase1034 S. Brentwood Blvd., Suite 600St. Louis, MO 63117 EUATel +1 972.861.0503Fax +1 214.242.3391www.psoriasiscouncil.org

Saber mais | Cuidar melhorO Conselho Internacional de Psoríase é uma organização global dirigida por dermatologistas e dedicada a inovação em todos os

aspectos da psoríase através da educação, pesquisa e tratamento.

Nossa visão é melhorar o conhecimento científi co e levar o melhor tratamento possível a todos os pacientes com psoríase.

AGRADECIMENTOS E PATROCINADORES

AGRADECIMENTOSO IPC gostaria de agradecer aos coeditores Drª. Gladys Aires Martins (Brasília) e o Professor Peter Foley (Fitzroy, Austrália) por suas contribuições para ediçãode junho de 2013 da Revisão de Psoríase do IPC.

DECLARAÇÕES DOS EDITORESDrª. Gladys Aires Martins, Brasília, Brasil

A Drª. Gladys Aires Martins possui vínculos com as empresas farmacêuticas Janssen-Cilag, Leo Pharma, Pfi zer e Abbott, atuando como membro de conselho, consultora e palestrante, além de participar de estudos clínicos.

Professor Adjunto Peter Foley, Fitzroy, Austrália

O Professor Peter Foley foi membro de vários conselhos em nível nacional, regional e global, atuando como pesquisador, palestrante ou consultor, além de receber verbas educativas para viagens da Amgen, AbbVie, BMS, Celgene, CSL, Eli Lilly, Galderma, GSK/Stiefel, Janssen, Leo, Merck, Novartis, Pfi zer e Roche.

saber mais | cuidar melhor revisÃo de psorÍase · esta edição inclui a publicação de um...

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